Библиотека

Pекомендации шестой конференции по адъювантной терапии рака молочной железы

(С.-Галлен, Швейцария, февраль 1998 года)
Тюляндин С.А. (1999 год)

Важнейшим этапом лечения раннего рака молочной железы является адъювантная терапия. Системная терапия с использованием цитостатиков или гормональных препаратов после выполненного хирургического удаления опухоли способна увеличивать как безрецидивную, так и общую выживаемость больных. Рандомизированные исследования, проведенные в Европе и США в конце 70 годов, убедительно показали, что химиотерапия улучшает прогноз больных пременопаузального возраста с наличием метастазов в региональные лимфоузлы(1,2). В середине 80 годов назначение тамоксифена продемонстрировало улучшение отдаленных результатов лечения по сравнению с контролем в группе больных пожилого возраста (3,4). Эти результаты стимулировали поиск оптимальных режимов проведения системной терапии и определение показаний к ее проведению в зависимости от факторов прогноза.

Каждые 3 года в швейцарском городе Санeт-Галлен собираются специалисты, занимающиеся лечением раннего рака молочной железы. Здесь подводятся итоги и проведенных рандомизированных исследований и планируется проведение будущих. Кроме того, на специальной сессии вырабатываются рекомендации по проведению адъювантной терапии у больных раком молочной железы, которые являются руководством к действию в течение трех последующих лет. В этой работе будут рассмотрены рекомендации последней конференции, которая прошла в феврале 1998 года.

Адъювантная терапия у больных раком молочной железы с метастазами в подмышечные лимфоузлы.

Выбор тактики проведения адъювантной терапии при наличии метастазов в подмышечных лимфоузлах определяется состоянием менструальной функции и наличием рецепторов эстрогенов и/или прогестерона в опухоли. У больных в пременопаузе основой адъювантной терапии является химиотерапия. При числе метастазов в подмышечные лимфоузлы менее 4 показано проведение 4 курсов антрациклин-содержащих комбинаций или 6 курсов классического CMF с пероральным приемом циклофосфана. При наличии 4 и более метастазов необходима более длительная адъювантная химиотерапия. Этим больным можно рекомендовать 4 курса доксорубицина с последующим назначением 8 курсов CMF (режим Бонадонны) или 4 курса AC (доксорубицин 60 мг/м 2 и циклофосфан 600 мг/м 2 ) каждые 3 недели. У больных с наличием положительных рецепторов к эстрогену и/или прогестероны показано назначение тамоксифена на срок не менее 5 лет. При положительных рецепторах изучается возможность замены химиотерапии выключением функции яичников (хирургически или с помощью гонадотропин-рилизинг гормонов) с последующим назначением тамоксифена на срок не менее 5 лет.

Таблица 1. Рекомендации по проведению адъювантного лечения у больных раком молочной железы с метастазами в подмышечные лимфоузлы.7

Менструальная функция Рецепторный статус
РЭ+ РЭ-
Пременопауза Химиотерапия +тамоксифен;
кастрация +тамоксифен;
гонадотропин- рилизинг-гормон
Химиотерапия
Постменопауза Тамоксифен + химиотерапия Химиотерапия
Пожилые Тамоксифен Тамоксифен + химиотерапия

*курсивом выделены рекомендации, целесообразность которых оценивается в настоящее время в рандомизированных клинических исследованиях.

У больных в постменопаузе с наличием положительных рецепторов основой адъювантной терапии является прием тамоксифена в течение 5 лет. Недавно завершенные исследования показали, что проведение этим больным 4 курсов химиотерапии антрациклин-содержами комбинациями AC или CAF(циклофосфан 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 и 5-фторурацил 500 мг/м 2 ) каждые 3 недели достоверно улучшает результаты лечения (5,6). Поэтому больным в общем удовлетворительном состоянии с наличием 4 и более метастазов в регионарные лимфоузлы показано проведение сначала химиотерапии с последующим приемом тамоксифена. Назначение только тамоксифена следует зарезервировать для больных с числом метастазов в подмышечные лимфоузлы менее 4 и высоким (более 50 фмоль/мг белка) содержанием рецепторов в опухоли. У больных в постменопаузе с отрицательными рецепторами показано проведение только адъювантной химиотерапии. Выбор режима адъювантной химиотерапии проводится в зависимости от числа пораженных подмышечных лимфоузлов и аналогичен ранее описанному для больных в пременопаузе.

Для больных пожилого возраста (старше 70 лет) при наличии рецепторов к эстрогену и/или прогестерону назначается только тамоксифен. Лишь у больных с высоким риском (отрицательные рецепторы, 4 и более метастазов в подмышечные лимфоузлы), в общем удовлетворительном состоянии возможно проведение химиотерапии.

Адъювантная терапия у больных с отсутствием метастазов в регионарных лимфоузлах.

Решение о проведении адъювантной терапии базируется на данных, полученных в результате изучения удаленной опухоли и регионарных лимфоузлов. Важнейшее значение имеют определение размеров первичной опухоли, степени ее дифференцировки, содержания в ней рецепторов к эстрогенам или прогестерону, а также наличие метастазов в регионарных лимфоузлах и их количество. Кроме того, необходимо знать возраст пациентки и состояние ее менструальной функции. Исторически проведение дополнительной терапии было рекомендовано всем больным с наличием метастазов в регионарные лимфоузлы. У больных без метастазов в подмышечные лимфоузлы показатели 5-летней выживаемости составляют 75-80% (8). Таким образом, правильно выполненное хирургическое лечение с добавлением лучевой терапии приводит к выздоровлению подавляющего большинства больных. Как определить те 20-25% пациенток с высоким риском прогрессирования, которые нуждаются в адъювантной терапии. В таблице 2 представлено разделение больных без метастазов в регионарные лимфоузлы на различные прогностические группы в зависимости от размеров опухоли, степени дифференцировки, содержания рецепторов эстрогенов или прогестерона (9). Подчеркивается, что рак молочной железы у лиц молодого возраста (моложе 35 лет) является плохим прогностическим признаком в связи с агрессивным течением заболевания. К сожалению, в России повсеместно отсутствуют условия определения рецепторов гормонов, и не всегда уделяется внимание степени дифференцировки опухоли. Это, без сомнения, затрудняет определение прогноза и планирование лечения.

Таблица 2. Прогностические группы у больных раком молочной железы с отсутствием метастазов в регионарные лимфоузлы9

Факторы Низкая степень риска (наличие всех перечисленных факторов) Средняя степень риска (наличие всех перечисленных факторов) Высокая степень риска (наличие одного из перечисленных факторов)
Размер опухоли < 1 см 1-2 см > 2 см
Содержание РЭ и/или РП Положительные Положительные Отрицательные
Степень дифференцировки 1 1-2 3-4
Возраст > 35   < 35

Рекомендации конференции представлены в таблице 3. Выбор адъювантного лечения зависит от степени риска. У больных с низкой степенью риска можно отказаться от проведения какого-либо дополнительного лекарственного лечения после хирургического вмешательства. В пользу этого решения свидетельствуют результаты исследования Intergroup 102, по данным которого 5-летняя общая выживаемость больных с низкой степенью риска без проведения адъювантной терапии составила 96% (10). Целесообразность назначения тамоксифена у больных с низкой степенью риска или выключение яичников у больных в пременопаузе находится в стадии изучения.

Для больных со средней степенью риска рекомендовано назначение тамоксифена на срок не менее 5 лет. У больных в пременопаузе показано проведение химиотерапии (в объеме 4 курсов антрациклин-содержащих комбинаций типа AC или FAC или 6 курсов CMF) с последующим назначением тамоксифена в течение 5 лет. О целесообразности проведения химиотерапии молодым пациенткам свидетельствуют данные исследования NSABP-20, в котором преимущество химиотерапии перед назначением тамоксифена было отмечено и у больных с размером опухоли от 1 до 2 см (11). Изучается возможность выключения функции яичников (овариоэктомия или назначение гонадотропин-рилизинг гормона) в качестве альтернативы химиотерапии у больных молодого возраста.

Таблица 3. Рекомендации шестой Санкт-Галленовской конференции по проведению адъювантной терапии у больных раком молочной железы с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы7.

Менструальная функция/ Рецепторный статус Степень риска
низкая средняя высокая
Пременопауза
РЭ+
Кастрация;
тамоксифен*
Тамоксифен+
химиотерапия;
кастрация;
гонадотропин- рилизинг гормон
Химиотерапия+ тамоксифен
или овариоэктомия
гонадотропин- рилизинг гормон
Пременопауза
РЭ-
- - Химиотерапия
Постменопауза
РЭ+
Наблюдение или тамоксифен Тамоксифен Тамоксифен+ химиотерапия
Постменопауза
РЭ-
- - Химиотерапия
Пожилые (старше 70 лет) Наблюдение или Тамоксифен Тамоксифен Тамоксифен + химиотерапия

*курсивом выделены рекомендации, целесообразность которых оценивается в настоящее время в рандомизированных клинических исследованиях.

У больных с высокой степенью риска и отсутствием рецепторов эстрогенов и/или прогестерона в опухоли рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии (4 курса AC или FAC, 6 курсов CMF) независимо от состояния менструальной функции. У больных в пременопаузе с положительными рецепторами считается обязательным проведение химиотерапии с последующим назначением тамоксифена в течение 5 лет. Альтернативой этому является овариоэктомия с последующим назначением тамоксифена, хотя сведения об эффективности такого подхода применительно к этой группе больных отсутствуют. Значение выключения функции яичников будет уточнено в ходе проводимых сейчас исследований по оценке эффективности гонадотропин-рилизинг гормонов в качестве адъювантной терапии у больных с высокой степенью риска. У больных в постменопаузе с наличием положительных рецепторов основой адъювантной терапии является прием тамоксифена в течение не менее 5 лет. Вместе с тем, данные исследований NSABP-20 и Intergroup 102 свидетельствуют о целесообразности назначения химиотерапии всем больным с высоким риском, в том числе и при наличии менопаузы. Поэтому в рекомендациях Конференции отмечена возможность назначения химиотерапии и в последующем тамоксифена у больных в постменопаузе.

У старшей возрастной категории (старше 70 лет) основой адъювантной терапии должен являться тамоксифен. У больных с высоким риском и отсутствием рецепторов эстрогенов и/или прогестерона в опухоли может обсуждаться вопрос назначения химиотерапии с учетом общего состояния пациентки, наличия сопутствующих заболеваний и желания самой больной.

Заключение.

Оптимальная стратегия проведения адъювантной терапии больным раком молочной железы постоянно совершенствуется. Многие нерешенные вопросы являются стимулом для планируемых многоцентровых рандомизированных исследований. Итогом недавно проведенных исследований стали более широкие показания к проведению адъювантной химиотерапии. Еще недавно химиотерапия проводилась только больным в пременопаузе с метастазами в подмышечные лимфоузлы. В настоящее время только больным с низкой степенью риска при отсутствии метастазов в подмышечные лимфоузлы и больным старшей возрастной группы (старше 70 лет) с положительными рецепторами не показано проведение химиотерапии. Для всех остальных групп больных независимо от менструального и рецепторного статуса и состояния подмышечных лимфоузлов доказана целесообразность проведения химиотерапии. С увеличением числа больных в рандомизированных исследованиях стало очевидно небольшое (не более 5% прибавки безрецидивной и общей выживаемости) преимущество антрациклин-содержащих комбинаций над CMF (10,12). Учитывая меньшую продолжительность терапии (4 однодневных курса каждые 3 недели), простоту введения и удобство для пациентов и медперсонала, становится понятным, почему комбинации с включением антрациклинов постепенно вытесняют CMF. При этом стало очевидным, что классический CMF c пероральным приемом циклофосфана обеспечивает лучшие результаты лечения, чем многочисленные его модификации с внутривенным введением (13). Подчеркивается важность проведения адъювантной химиотерапии с определенной интенсивностью. Уменьшение доз препаратов и/или интервалом между курсами ведет к неизбежной потере эффективности терапии. Появились первые свидетельства целесообразности использования в качестве адъювантной химиотерапии новых противоопухолевых препаратов, зарекомендовавших себя при лечении больных с метастатическим процессом, например таксанов.

Гормональная терапия тамоксифеном широко используется как самостоятельно, так и в комбинации с адъювантной химиотерапией. Оптимальной с точки зрения противоопухолевой эффективности и токсичности является ежедневная доза препарата 20-30 мг при продолжительности приема не менее 5 лет. Целесообразность более длительного приема препарата изучается в проводящихся в настоящее время исследованиях. Остается открытым вопрос о роли выключения функции яичников у больных в пременопаузе с положительными рецепторами.

Можно надеяться, что в ближайшие годы онкологи получат в свои руки новые эффективные лекарственные препараты для лечения рака молочной железы, применение которых адъювантно предотвратят прогрессирование болезни и смерть у большего числа больных.

Литература.

1. Bonadonna G, Brussamolino E, Valagussa P, et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N.Engl.J.Med. 1976; 294:405-10.

2. Fisher B, Carborne P, Economou SG, et al. L-phenylalamine mustard (L-PAM) in the management of primary breast cancer: a report of early findings. N.Engl.J.Med. 1975; 292:117-22.

3. Scottish Cancer Trials Office. Adjuvant tamoxifene in the management of operable breast cancer. Lancet 1987; 2:171-5.

4. Nolvadex Adjuvant Trial Organisation. Controlled trial of tamoxifen as a single adjuvant agent in the management of early breast cancer. Br.J.Cancer 1988; 57:608-11.

5. Fisher B, Redmond C, Legault-Poisson S, et al. Postoperative chemotherapy and tamoxifen compared with tamoxifen alone in the treatment of positive-node breast cancer patients aged 50 years and older with tumor responsive to tamoxifen: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-16. J.Clin.Oncol. 1990; 8:1005-18.

6. Albain KS, Green S, Osborne K, et al. Tamoxifen versus cyclophosphamide, Adriamycin and 5-FU plus either concurrent or sequential tamoxifen in postmenopausal, receptor-positive, node-positive cancer: a Southwest Oncology Group phase III intergroup trial (SWOG-8814, INT-0100). Proc.ASCO 1997; 16:128a

7. Purves DC. Update of International Consensus Panel Guidelines. Special report from Adjuvant Therapy for Primary Breast Cancer Conference, St.Gallen, Switzerland, 25-29 February 1998. Eur.J.Cancer 1998; 34:599-601.

8. Carter CL, Allen C, Henson DE. Relation of tumor size, lymph node status and survival in 24,740 breast cancer cases. Cancer 1989; 63:181-7.

9. Goldhirsch A, Wood WC, Senn HJ, et al. Meeting highlights: International consensus panel on the treatment of primary breast cancer. J.Natl.Cancer.Inst. 1995; 87:1441-6.

10. Hutchins L, Green S, Ravdin P, et al. CMF versus CAF with and without tamoxifen in high-risk node-negative breast cancer patients patients and a natural history follow-up study in low-risk node-negative patients: first results of Intergroup trial INT 0102. Proc. ASCO 1998; 17:1a.(Abstract)

11. Fisher B, Dignam J, DeCillis A, et al. The worth of chemotherapy and tamoxifen over tamoxifen alone in node negative patients with estrogen-receptor positive invasive cancer: first results from NSABP B-20. Proc.ASCO 1997; 16:1a

12. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the random trials. Lancet 1998; 352:930-42.

13. Goldhirsch A, Coates AS, Colleoni M, et al. Adjuvant chemoendocrine therapy in postmenopausal breast cancer: cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil dose and schedule may make a difference. J.Clin.Oncol. 1998; 16:1358-62.