Библиотека

ЛЕЧЕНИЕ

Pекомендации восьмой конференция по адъювантной терапии рака молочной железы (Ст.-Галлен, Швейцария, февраль 2003 года)

Тюляндин С.А.
Российский онкологический научный центр Н.Н. Блохина РАМН, Москва

В сентябре 2003 года стали доступны официальные рекомендации Восьмой международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы, которая состоялась в феврале 2003 года в г. Санкт Галлен (Швейцария) [1]. На этой конференции были рассмотрены важнейшие вопросы лечения операбельного рака молочной железы, которые послужили основой для выработки рекомендаций по проведению адъювантной терапии.

Прогноз и предсказание эффекта.

Важнейшими прогностическими факторами остаются наличие и число пораженных подмышечных лимфоузлов. Для больных с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы прогноз определяется размерами первичной опухоли (pT), степенью дифференцировки опухоли и возрастом больной.

Наличие рецепторов эстрогенов и/или прогестерона в опухоли является важнейшим фактором предсказания чувствительности опухоли к гормональной терапии, в то время как отсутствие их свидетельствует о более высокой чувствительности опухоли к химиотерапии [2-5]. Это, однако, не означает, что больным с наличием рецепторов эстрогенов и/или прогестерона не следует назначать химиотерапию.

Изучение экспрессии генов в клетках рака молочной железы показало, что опухоль, в которой полностью отсутствует продукция рецепторов стероидных гормонов отличается по своим биологическим свойствам от опухолей, продуцирующих рецепторы эcтрогенов и/или прогестерона даже в небольших количествах [6-9]. Это заставляет изменить практику определения гормоноположительных и гормоноотрицательных опухолей на основании количественных параметров и разделять опухоли молочной железы на экспрессирующие рецепторы гормонов стероидных рецепторов (независимо какой процент опухолевых клеток имеет рецепторы по данным иммуногистохимии или каково содержание рецепторов) и на опухоли, в которых такая экспрессия отсутствует. Считается, что опухоль потенциально гормоночувствительна, если даже 1% опухолевых клеток содержит рецепторы к стероидным гормонам по данным иммуногистохимического исследования. Больным с отсутствием рецепторов эстрогенов и/или прогестерона в опухоли показано проведение химиотерапии. Добавление им гормонотерапии по меньшей мере бессмысленно, а потенциально опасно в связи с возможным негативным влиянием на эффект химиопрепаратов и усиление токсичности [9-12].

С другой стороны больным с высоким содержанием рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухолевой клетки имеют высокий шанс контроля заболевания при назначении только гормональных препаратов и не нуждаются в проведении химиотерапии. Между этими двумя крайностями находятся больные, у которых назначение только гормональных препаратов или химиотерапии недостаточно для достижения наилучших результатов лечения в связи с распространенностью заболевания, или признаками резистентности к тамоксифену (экспрессия HRE2). В этом случае используется комбинация химиотерапии и гормонотерапии.

Рекомендации по проведению адъювантной терапии.

Как было сказано ранее, важнейшим прогностическим фактором остается наличие и число метастатически пораженных подмышечных лимфоузлов. Больные с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы могут быть разделены на группы низкого и умеренного риска на основании содержания рецепторов эстрогенов в опухоли, размеров первичной опухоли, степени дифференцировки и возраста больной (см. таблицу 1).

Таблица 1.
Прогностические группы у больных раком молочной железы с отсутствием метастазов в регионарные лимфоузлы.

Прогностические группы Гормоночувствительная опухоль Гормонорезистентная опухоль
Низкий риск Экспрессия РЭ и/или РП при наличии всех ниже перечисленных признаков: рТ ≤ 2 см и степень дифференцировки 1 и возраст ≥ 35 лет. нет
Умеренный риск Экспрессия РЭ и/или РП при наличии хотя бы одного из ниже перечисленных признаков: рТ > 2 см или степень дифференцировки 2-3 или возраст < 35 лет. Экспрессия РЭ и РП отсутствует

РЭ – рецепторы эстрогенов, РП – рецепторы прогестерона.

В таблице 2 на основании предсказания эффективности приведены рекомендации по проведению адъювантной терапии, которые уже подтвердили свою эффективность в рандомизированных исследованиях, или, значение которых еще оценивается в проводящихся в настоящее время исследованиях.

Таблица 2.
Рекомендации по проведению адъювантной терапии у больных операбельным раком молочной железы.

Гормоно-
чувствительность и менструальный статус
Группа риска
N- N+
Низкий риск Умеренный риск
Гормоночувствительные опухоли.
Менструирующие Тамоксифен или ничего LHRH аналог (или выключение функции яичников другими методами) + тамоксифен [±химиотерапия]
или
химиотерапия → тамоксифен [±LHRH аналог (или выключение функции яичников)]
или
тамоксифен
или
LHRH аналог
(или выключение функции яичников)
Химиотерапия → тамоксифен [±LHRH аналог (или выключение функции яичников)]
или
LHRH аналог (или выключение функции яичников) + тамоксифен [±химиотерапия]
Постменопауза Тамоксифен
или
ничего
Тамоксифен
или
химиотерапия → тамоксифен
Химиотерапия → тамоксифен
или
тамоксифен
Гормонорезистентные опухоли
Менструирующие - Химиотерапия Химиотерапия
Постменопауза - Химиотерапия Химиотерапия

N- - отсутствие метастазов в подмышечные лимфоузлы
N+ - наличие метастазов в подмышечные лимфоузлы
[ ] - рекомендации, целесообразность которых оценивается в настоящее время в рандомизированных клинических исследованиях.
LHRH аналог – все исследования были проведены с использованием гозерелина (Золадкса).

Больные с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы.

Для больных с отсутствием метастазов в подмышечных лимфоузлах выбор адъювантного лечения зависит от группы риска. Для больных с низким риском с учетом гормоночувствительности опухоли препаратом выбора для проведения адъювантной терапии является тамоксифен, назначение которого достоверно уменьшает риск прогрессирования заболевания и риск развития контрлатерального рака молочной железы. Отказ от проведения адъювантной терапии тамоксифеном возможен в случае низкого риска прогрессирования (например, при размерах первичной опухоли менее 1 см и наличии всех других благоприятных факторах прогноза), тем более, что тамоксифен при длительном приеме способен в единичных случаях индуцировать развитие рака эндометрия.

Для больных с умеренным риском и отсутствием рецепторов эстрогенов и/или прогестерона в опухоли показано проведение адъювантной химиотерапии. Для больных с положительными рецепторами в качестве системной адъювантной терапии предполагается использовать эндокринную терапию (например тамоксифен или выключение функции яичников или комбинация этих гормональных манипуляций) отдельно или совместно с химиотерапией.

Больные с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы.

Хотя в настоящих рекомендациях отсутствует разделение больных с метастатическим поражением подмышечных лимфоузлов, их прогноз определяется, в первую очередь, числом этих метастазов. У больных с отсутствием рецепторов эстрогенов и/или прогестерона в опухоли независимо от состояния менструальной функции показано проведение адъювантной химиотерапии. У больных с положительными рецепторами признано целесообразным последовательное назначение химиотерапии и тамоксифена. У больных с сохраненной менструальной функцией и числом пораженных лимфоузлов 3 и менее допустимо назначение в качестве адъювантной терапии LHRH аналога (или выключение функции яичников другими методами) с одновременным приемом тамоксифена. У больных пожилого возраста с наличием одиночных метастазов в лимфоузлы и высоким содержанием рецепторов эстрогенов в опухоли можно ограничиться назначением тамоксифена.

Использование различных методов системной адъювантной терапии.

Выключение функции яичников.

Выключение функции яичников различными методами у больных операбельным раком молочной железы с сохраненной менструальной функцией (моложе 50 лет) убедительно продемонстрировало улучшение отдаленных результатов по сравнению с контролем [13]. Выключение функции яичников сопровождается целым рядом серьезных непосредственных и отдаленных побочных эффектов, в связи с этим в последнее время происходит повсеместный отказ от выполнения овариоэктомии и переход к временной химической кастрации с помощью аналогов LHRH, например, гозерелина. У менструирующих больных с наличием гормоночувствительной опухоли химическая кастрация с помощью гозерелина в течение 2 лет (независимо от назначения тамоксифена) является альтернативой проведению 6 курсов CMF [14, 15]. Показано, что совместное назначение гозерелина и тамоксифена потенцирует эффект каждого из них [13]. У больных моложе 35 лет с наличием рецепторов стероидных гормонов проведение только адъювантной химиотерапии является недостаточным и такие больные выигрывают от выключения функции яичников [16]. Всем больным с наличием рецепторов эстрогенов и/или прогестерона и сохраняющимися менструациями после проведения адъювантную химиотерапия целесообразно назначение LHRH аналога, в частности гозерилина, в течение 2 лет совместно с тамоксифеном [17].

Гормонотерапия

Тамоксифен является основным препаратом для проведения адъювантной гормонотерапии у больных раком молочной железы с наличием стероидных рецепторов в опухоли [18]. Прием тамоксифен в дозе 20 мг в течение 5 лет приводит к достоверному улучшению отдаленных результатов лечения независимо от состояния менструальной функции. Не доказано, что увеличение длительности приема свыше 5 лет улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости. Предварительные результаты исследования ATAC свидетельствуют о преимуществе анастразола (Аримидекс) над такмоксифеном при проведении адъювантной терапии у больных раком молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов и/или прогестерона [19]. Лечение анастразолом приводит к уменьшению побочных эффектов по сравнению с тамоксифеном, за исключением, частоты костных переломов. Принимая во внимание предварительный характер результатов ATAC, эксперты посчитали необходимым подчеркнуть, что сегодня использование ингибиторов ароматазы вместо тамоксифена при проведении адъювантной гормонотерапии может быть рекомендовано только при наличии противопоказаний к приему последнего [20]. Результаты исследования Integroup trial 0100 убедительно показали преимущество последовательного назначения сначала адъювантной химиотерапии, а потом тамоксифена, по сравнению с одновременным проведением химиогормонотерапии [21]. Сегодня нет сведений о влиянии совместного назначения адъювантной химиотерапии и ингибиторов ароматазы на эффективности и токсичность лечения.

Химиотерапия.

Стандартными режимами для проведения адъювантной химиотерапии являются СAF (циклофосфан, доксорубицин, 5-фторурацил) и CEF (циклофосфан, эпидоксорубицин, 5-фторурацил). Оптимальная продолжительность проведения адъювантной химиотерапии составляет 6 курсов, при которой достигаются лучшие отдаленные результаты по сравнению с 3 курсами [22]. В двух рандомизированных исследованиях изучалась роль паклитаксела адъювантно после нескольких курсов лечения антрациклин-содержащими комбинациями [23, 24]. Добавление паклитаксела не привело к улучшению отдаленных результатов лечения, за исключением группы больных с отрицательными рецепторами. Поскольку при добавлении паклитаксела увеличивается продолжительность адъювантной химиотерапии неизвестно, сам паклитаксел или увеличение продолжительности терапии ответственны за улучшение результатов в этой группе больных. Предварительные данные исследования BCIRG показывают, что 6 курсов адъювантной химиотерапии TAC (доцетаксел, доксорубицин, циклофосфан) улучшают отдаленные результаты адъювантной терапии по сравнению с 6 курсами комбинацией FAC [25]. Проводящиеся в настоящее время исследования, в которых участвуют более 20000 женщин, посвящены изучению роли таксанов и позволят объективно оценить значении этих препаратов при проведении адъювантной химиотерапии больных раком молочной железы. Проведение предоперационной химиотерапии увеличивает частоту выполнения органосохранных операций у женщин с большими размерами первичной опухоли в момент постановки диагноза, однако ее проведение не приводит к улучшению отдаленным результатам по сравнению с адъювантной терапией.

Лучевая терапия

Лучевая терапия оставшейся ткани молочной железы показана при выполнении органосохранной операции. Дополнение дистанционной лучевой терапии внутритканевой (boost) приводит к улучшению результатов лечения [26]. Остается неясным оптимальное время проведения облучения после резекции молочной железы по отношению к химиотерапии и приему тамоксифена. Тем более, что появились свидетельства об увеличение частоты фиброза легких при совместной использовании тамоксифена и лучевой терапии [27, 28]. Целесообразность назначения лучевой терапии после выполнения мастэктомии должна базироваться на учете риска рецидива и возможных неблагоприятных последствий проведенной лучевой терапии. Недавно проведенный анализ Датского исследования и исследования EORTC дали повод сомневаться в правильности ранее принятого постулата, что от лучевой терапия на послеоперационный рубец и региональные зоны метастазирования после мастэктомии выигрывают больные с наибольшим риском прогрессирования ( 4 и более пораженные лимфоузлов). В этих исследованиях наибольший выигрыш в увеличении выживаемости от проведения лучевой терапии наблюдали в группе больных с наличием метастазов в 1-3 подмышечных лимфоузлах, в то время как наиболее выраженное уменьшение частоты рецидивов наблюдалось в группе с более распространенным процессом. Таким образом, определение показаний к проведению лучевой терапии после выполнения мастэктомии остается приоритетной научной задачей.

Заключение.

Стратегия проведения адъювантной терапии у больных раком молочной железы постоянно совершенствуется. Многие нерешенные вопросы являются стимулом для планируемых многоцентровых рандомизированных исследований. Их итогом стала рекомендация проведения адъювантной системной терапии у всех больных операбельным раком молочной железы независимо от менструального и рецепторного статуса, а также состояния подмышечных лимфоузлов. Подчеркивается возрастающая роль выключения функции яичников у больных с сохраненной менструальной функцией. Важнейшим инструментов получения новых сведений об эффективности того или иного лечебного подхода, тестирования идей и теорий является проведение рандомизированных исследований с широким международным участием. Проведение подобных исследований позволяет надеяться на то, что в ближайшие годы онкологи получат в свои руки новые эффективные лекарственные препараты для лечения рака молочной железы, применение которых с адъювантной целью предотвратит прогрессирование болезни и смерть у большего числа больных.

Литература.

1. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al: Meeting highlights: Updated International Consensus Panel on the Primary Therapy of Early Breast Cancer. J Clin Oncol 21: 3357–3365, 2003

2. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet 351:1451–1467, 1998

3. Colleoni M, Gelber S, Coates AS, et al: Influence of endocrine-related factors on response to perioperative chemotherapy for patients with node-negative breast cancer. J Clin Oncol 19:4141–4149, 2001

4. Colleoni M, Minchella I, Mazzarol G, et al: Response to primary chemotherapy in breast cancer patients with tumors not expressing estrogen and progesterone receptors. Ann Oncol 11:1057–1059, 2000

5. Lippman ME, Allegra JC: Quantitative estrogen receptor analyses: The response to endocrine and cytotoxic chemotherapy in human breast cancer and the disease-free interval. Cancer 46:2859–2868, 1980 (12 suppl)

6. van’t Veer LJ, De Jong D: The microarray way to tailored cancer treatment. Nat Med 8:13–14, 2002

7. Bartelink H, Begg AC, Martin JC, et al: Translational research offers individually tailored treatments for cancer patients. Cancer J Sci Am 6:2–10, 2000

8. van De Vijver MJ, He YD, van’t Veer LJ, et al: A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 347:1999–2009, 2002

9. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al: Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 90:1371–1388, 1998

10. IBIS Investigators: First results of the International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-1). Lancet 360:817–824, 2002

11. Fisher B: Treatment of primary breast cancer with L-PAM/5-FU and tamoxifen: An interim report. Breast Cancer Res Treat 3:S7–S17, 1983 (suppl)

12. Osborne CK, Kitten L, Arteaga CL: Antagonism of chemotherapy-induced cytotoxicity for human breast cancer cells by antiestrogens. J Clin Oncol 7:710–717, 1989

13. Davidson NE: Ovarian ablation as adjuvant therapy for breast cancer. J Natl Cancer Inst Monogr 30:67–71, 2001

14. Jakesz R, Hausmaninger H, Kubista E, et al: Randomized adjuvant trial of tamoxifen and goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: Evidence for the superiority of treatment with endocrine blockade in premenopausal patients with hormone-responsive breast cancer—Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 5. J Clin Oncol 20:4621–4627, 2002

15. Jonat W, Kaufmann M, Sauerbrei W, et al: Goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant therapy in premenopausal patients with node-positive breast cancer: The Zoladex Early Breast Cancer Research Association Study. J Clin Oncol 20:4628–4635, 2002

16. Goldhirsch A, Gelber RD, Yothers G, et al: Adjuvant therapy for very young women with breast cancer: Need for tailored treatments. J Natl Cancer Inst Monogr 30:44–51, 2001

17. Castiglione-Gertsch M, O’Neill A, Gelber RD, et al: Is the addition of adjuvant chemotherapy always necessary in node negative (N-) pre/perimenopausal breast cancer patients (pts) who receive goserelin? First results of IBCSG trial VIII. Proc Am Soc Clin Oncol 21:38a, 2002 (abstr 149)

18. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet 351: 1451-1467, 1998

19. The ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) Trialists’ Group: Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: First results of the ATAC randomised trial. Lancet 359:2131–2139, 2002

20. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, et al: American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: Status report 2002. J Clin Oncol 20:3317–3327, 2002

21. Albain KS, Green SJ, Ravdin PM, et al: Adjuvant chemohormonal therapy for primary breast cancer should be sequential instead of concurrent: Initial results from Intergroup trial 0100 (SWOG-8814). Proc Am Soc Clin Oncol 21:37a, 2002 (abstr 143)

22. Fumoleau P, Kerbrat P, Romestaing P, et al: Randomized trial comparing six versus three cycles of epirubicin-based adjuvant chemotherapy in premenopausal, node-positive breast cancer patients: 10-year follow-up results of the French Adjuvant Study Group 01 trial. J Clin Oncol 21:298–305, 2003

23. Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, et al: Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 21:976–983, 2003

24. Mamounas EP: Evaluating the use of paclitaxel following doxorubicin/cyclophosphamide in patients with breast cancer and positive axillary nodes. NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer, November 1–3, 2000, Bethesda, MD

25. Nabholtz J-M, Pienkowski T, Mackey J, et al: Phase III trial comparing TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) with FAC (5-fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide) in the adjuvant treatment of node positive breast cancer (BC) patients: Interim analysis of the BCIRG 001 study. Proc Am Soc Clin Oncol 21:36a, 2002 (abstr 141)

26. Bartelink H, Horiot JC, Poortmans P, et al: Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation. N Engl J Med 345:1378–1387, 2001

27. Koc M, Polat P, Suma S: Effects of tamoxifen on pulmonary fibrosis after cobalt-60 radiotherapy in breast cancer patients. Radiother Oncol 64:171–175, 2002

28. Bentzen SM, Skoczylas JZ, Overgaard M, et al: Radiotherapy-related lung fibrosis enhanced by tamoxifen. J Natl Cancer Inst 88:918–922, 1996

29. Bartelink H. Radiotherapy to the conserved breast, chest wall, and regional nodes: is there a standard? Breast 12: s9, 2003 (suppl.1, abstr. S29)