УДК: 161.1551194+616-03:616-006
Аналитический обзор
И.А. Покатаев, клинический ординатор
Тюляндин С.А.,, профессор
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское шоссе 24, Москва, 115478
Ключевые слова: анемия, злокачественные опухоли, эпоэтин, радиотерапия, рандомизированные исследования
Key-words: erythropoietin, patients with anaemia, tumor, radiotherapy, randomized, placebo-controlled trial
Адрес для переписки: Покатаев Илья Анатольевич, e-mail:
Введение
Анемия у больных злокачественными опухолями при проведении химиотерапии является частым явлением. Решение этой проблемы представляется актуальным, поскольку анемия не только снижает качество жизни больных, но также возможно оказывает негативное влияние на результаты лечения. Общеизвестно, что анемия является независимым фактором, свидетельствующим о меньшей продолжительности жизни больных по сравнению с больными, имеющими нормальный уровень гемоглобина [1, 2]. Кроме того, показано, что эффективность химиотерапии и лучевой терапии выше при хорошем кислородном насыщении тканей [3, 4].
Состояние проблемы
До начала 90-х годов 20 века единственным эффективным методом лечения таких больных была гемотрансфузия донорских эритроцитов. С появлением препаратов, стимулирующих эритропоэз (эпоэтин α и β, дарбэпоэтин α), потребность в гемотрансфузиях у таких больных снизилась [5]. Уже в течение порядка 15 лет эти препараты используются при лечении анемии у больных, получающих химиотерапию. Однако проведенные в последние годы клинические исследования, посвященные изучению целесообразности профилактики и лечения анемии у онкологических больных, дали совершенно неожиданные результаты, свидетельствующие об уменьшении продолжительности жизни больных, получающих эритропоэтин. Обзор вышеуказанных клинических исследований представлен ниже.
В 2003 г M. Henke и соавт. опубликовали результаты рандомизированного исследования, в котором приняли участие 351 больной плоскоклеточным раком головы и шеи, получавшие лучевую терапию [6]. Больные были рандомизированы в соотношении 1:1 в 2 группы - группу, получавшую эпоэтин β 300 Ед/кг 3 раза в неделю, и группу, получавшую плацебо. Часть больных получали лучевую терапию после радикальной операции, часть больных получали лучевую терапию после паллиативной операции и часть не были прооперированы вообще. Было выявлено достоверное снижение времени до прогрессирования при его сравнении у всех больных, получавших эпоэтин β, с аналогичным показателем в группе контроля. При отдельном рассмотрении подгруппы больных, радикально прооперированных и получавших лучевую терапию в адъювантном режиме различия во времени до прогрессирования среди больных, получавших эпоэтин и плацебо, не выявлено (р=0,9). В подгруппе больных, которым были выполнены паллиативные операции, а также в подгруппе больных, которым операции не выполнялись вообще, были выявлены достоверные различия во времени до прогрессирования в виде его уменьшения у больных, получавших эпоэтин (р=0,001 и 0,006 соответственно).
Исследователи предположили, что данный феномен ускорения роста опухоли при стимуляции эпоэтином βсвязан с активацией на опухоли рецепторов эритропоэтина. Поэтому на втором этапе ретроспективно они оценили экспрессию этих рецепторов у 154 больных с использованием иммуногистохимического метода [7]. Экспрессия эритропоэтиновых рецепторов выявлена в 104 случаях (68%) и не определялась иммуногистохимически в 50 случаях (32%). Получено статистически значимое снижение времени до прогрессирования больных с рецепторположительными опухолями, получавших эпоэтин β (р=0,003). С другой стороны среди больных с рецепторотрицательными опухолями время до прогрессирования в зависимости от использования эпоэтина достоверно не различалось (р=0,86).
В 2005 г опубликованы результаты крупного рандомизированного исследования по сравнению эффективности эпоэтина α с плацебо у больных метастатическим раком молочной железы (исследование BEST) [8]. В исследование было включено 939 больных метастатическим раком молочной железы, получающих химиотерапию 1 линии. Больные рандомизированы в соотношении 1:1 в 2 группы – группу, получавшую эпоэтин α 40000 Ед 1 раз в неделю на протяжении 12 месяцев, и группу, получавшую плацебо. Частота ранних смертей (до 4 месяцев с начала лечения) в группе больных, получавших эпоэтин α, оказалась достоверно выше, чем в группе контроля (8,7% и 3,4% соответственно). Среди причин смерти доминировала смертность от прогрессирования основного заболевания (6% в группе с эпоэтином и 2,8% в контрольной группе). Кроме того, зарегистрировано повышение частоты тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): 1,1% в группе с эпоэтином и 0,2% в группе контроля. Различия в выживаемости больных были получены и при сроке наблюдения 12 месяцев (общая выживаемость составила 70% в группе больных, получавших эпоэтин, и 76% в группе больных, получавших плацебо; р=0,01).
В конце 2006 г на интернет-сайте датской онкологической группы по изучению опухолей головы и шеи были опубликованы результаты промежуточного анализа исследования DAHANCA-10, изучавшего эффективность дарбэпоэтина у больных плоскоклеточным раком головы и шеи, получающих лучевую терапию [http://conman.au.dk/dahanca/]. В это рандомизированное исследование вошли 522 больных с морфологически подтвержденным плоскоклеточным раком головы и шеи, получающих лучевую терапию. Как оказалось, лечение дарэпоэтином сопровождалось повышенным риском локорегионарного прогрессирования (на 10% выше в группе, получавшей дарбэпоэтин, по сравнению с контролем, р=0,01). Продолжительность жизни больных в группе, получавшей дарбэпоэтин, была несколько ниже, чем в группе контроля, однако различия были не достоверны (р=0,08). С учетом данных этого незапланированного промежуточного анализа исследование было закрыто [9].
В январе 2007 г компанией «Amgen» были опубликованы результаты исследования, которое было посвящено изучению эффективности дарбэпоэтина у больных солидными злокачественными новообразованиями, не получающих химиотерапию или лучевую терапию. Всего приняло участие 985 больных, которые были рандомизированы в 2 группы: одна группа получала дарбэпоэтин α 6,75 мкг/кг 1 раз в 4 недели в течение 16 недель, другая группа получала плацебо. При медиане наблюдения 18 недель установлено достоверное повышение смертности больных, получавших дарбэпоэтин, по сравнению с больными контрольной группы: 48,5% и 46% соответственно (р=0,006). Основной причиной смертей явилось прогрессирование опухолевого процесса [10].
Наконец, в марте 2007 г были опубликованы результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования по сравнению эффективности эпоэтина α у больных немелкоклеточным раком легкого IIIb-IV стадий, получающих системную химиотерапию. Больные получали эпоэтин α 40000 Ед 1 раз в неделю или плацебо в течение 12 недель. Медиана продолжительности жизни больных, получавших эпоэтин, оказалась ниже, чем аналогичный показатель у больных, получавших плацебо (68 дней и 131 день соответственно, р=0,04) [11].
Выводы
Наиболее вероятной причиной ускорения прогрессирования опухолевого процесса на фоне применения стимуляторов эритропоэза представляется активация эритропоэтиновых рецепторов на опухолевых клетках. Так, известно достаточно много экспериментальных работ, свидетельствующих о наличии этих рецепторов на опухолевых клетках и эндотелии сосудов [12-23]. Следует также отметить механизм секреции самого эритропоэтина опухолевыми клетками с возможностью аутокринной стимуляции рецепторов [17, 18, 20-22].
Существует идея рутинного определения эритропоэтиновых рецепторов в опухолях больных. Соответственно, при экспрессии эритропоэтиновых рецепторов назначение стимулирующих их препаратов может нанести вред больным, а при их отсутствии они могут назначаться по показаниям. Однако все те же экспериментальные работы дают достаточно противоречивую информацию о значимости эритропоэтиновых рецепторов. В ряде работ показана повышенная пролиферативная активность опухолевых клеток с экспрессией рецепторов эритропоэтина в ответ на их стимуляцию экзогенным эритропоэтином [18, 24-27], однако в других исследованиях стимулирующий эффект экзогенного эритропоэтина на рецепторположительные опухолевые клетки не выявлен [17, 28, 29]. Важно также отметить, что антитела, чаще всего применяемые для определения эритропоэтиновых рецепторов, не обладают достаточной специфичностью, что делает непригодным иммуногистохимический метод для определения этих белков [30, 31]. Кроме того, известные исследования in vivo не показали повышения прогрессирования опухоли или снижения продолжительности жизни животных при их лечении стимуляторами эритропоэза [32-34].
Таким образом, можно сделать вывод о том, что в настоящее время недостаточно клинических данных для правильного выделения тех больных, которым назначение стимуляторов эритропоэза может принести вред.
Список литературы