Копнин Б.П.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
3.10. Ген WT1 и опухоль Вилмса
Герминальные гетерозиготные мутации гена WT1 (Wilms' Tumor 1) вызывают дефекты развития мочеполовой системы, в части случаев сопровождающиеся возникновением в детском возрасте нефробластом (опухолей Вилмса). Нарушения функции гена WT1 ответственны за 10-15% всех опухолей Вилмса (остальные случаи связаны с изменениями других генов - WT2, WT3 и др., продукты которых не идентифицированы). Ген WT1 ведет себя как классический опухолевый супрессор, инактивирующийся по двухударному механизму. Инактивация одного из аллелей гена WT1 у мышей также приводит к дефектам развития мочеполовой системы, но частота возникновения опухолей при этом не повышается.
Ген WT1 имеет очень сложную регуляцию. Его мРНК подвергается альтернативному сплайсингу, редактированию и имеет несколько альтернативных сайтов инициации трансляции. В результате образуется 24 изоформы белков WT1, многие из которых функционирует как транскрипционные факторы, способные вызывать как активацию, так и репрессию транскрипции генов. Пока достоверно идентифицирована лишь одна специфическая мишень транскрипционной функции WT1: некоторые его продукты транс-активируют ген амфирегулина, представителя семейства EGF (факторов роста эпидермиса), регулирующего размножение и дифференцировку клеток. Связываясь с рецептором EGF (EGF-R или протоонкоген ErbB1) амфирегулин вызывает в одних типах клеток стимуляцию размножения, а в других, в частности в эмбриональных эпителиальных клетках почки - ингибирование пролиферации и индукцию специфической дифференцировки. Кроме того, некоторые изоформы белка WT1 связываются с р53, что может приводить к изменению активности р53-респонсивных генов. Механизмы канцерогенеза при нарушениях функции WT1 изучены плохо.
