Копнин Б.П.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
3.9. NF1/нейрофибромин и NF2/мерлин - гены нейрофиброматоза
Опухолевый супрессор NF1 кодирует белок нейрофибромин, состоящий из 2818 аминокислот. В клетках, происходящих из нервного гребня, он регулирует активность онкобелков семейства Ras, осуществляя перевод их функционально-активных ГТФ-связанных форм в неактивные ГДФ-связанные. Врожденные инактивирующие мутации в одном из аллелей гена NF1 (как правило, эти мутации прекращают синтез белка) вызывают развитие нейрофиброматоза I типа (болезни Реклингаузена) - наследственного заболевания, поражающего примерно 1 из 3500 индивидуумов. Оно характеризуется возникновением опухолей периферической нервной системы, дефектами развития и нередко возникновением множественных новообразований различных типов в нескольких органах, в клетках которых действительно отмечается повышение активности онкобелков Ras. Мутации гена NF1 соответствуют двухударной модели Кнудсона: в опухолевых клетках наблюдается поражение и второго аллеля, что ведет к полному отсутствию в клетке белкового продукта. У трансгенных мышей гетерозиготный нокаут этого гена (NF1+/-) вызывают не нейрофиброматоз, а феохромоцитомы и миелоидные лейкозы - заболевания, наблюдающиеся у 1% пациентов с нейрофиброматозом I типа.
Врожденные мутации другого опухолевого супрессора, NF2, вызывают нейрофиброматоз II типа - наследственное заболевание, поражающее 1 из 40000 индивидуумов. Несмотря на название, при нем развиваются не нейрофибромы, а шванномы, менингиомомы и эпендимомы. Наиболее характерным является возникновение двухсторонних шванном акустического нерва. NF2 ведет себя как классический опухолевый супрессор - его гомозиготные мутации, прекращающие синтез полноценного белка, наблюдаются не только при наследственных, но и при спорадических шванномах и менингиомах. У трансгенных мышей с нокаутом одного из аллелей гена NF2 резко увеличивают вероятность развития во второй половине жизни различных опухолей. Их спектр сильно отличается от наблюдаемого у пациентов с нейрофиброматозом II типа - образуются не шванномы и менингиомы, а метастазирующие остеосаркомы, фибросаркомы, аденокарциномы легкого и другие новообразования. В то же время у мышей с гетерозиготными мутациями гена NF2, аналогичным тем, которые наблюдаются у пациентов с нейрофиброматозом II типа, развиваются шванномы.
Продукт гена NF2 белок мерлин (другое название - шванномин) имеет высокую степень гомологии с эзрином, радиксином и моэзином - представителями семейства белков ERM, соединяющими интегральные мембранные белки с актиновым цитоскелетом. Мерлин играет, по-видимому, важную роль в реализации контактного торможения размножения клеток. При образовании контактов клеток друг с другом и с компонентами внеклеточного матрикса происходит повышение экспрессии мерлина, его дефосфорилирование и переход в другую конформационную форму. В таком состоянии он перестает связывать эзрин и моэзин, но остается связанным с внутриклеточным доменом рецептора гиалуроновой кислоты (CD44), что ведет к блокированию проведения митогенного сигнала как от рецепторов ростовых факторов (вероятно, они ингибируются освободившимися белками ERM), так и от СD44. Кроме СD44 и белков ERM, мерлин может также связывать b1-интегрин, bII-спектрин, HGS (субстрат тирозинкиназы, активируемой HGF/SF) и др., но функциональное значение этих взаимодействий пока не выяснено.
