Библиотека

Опухолевые супрессоры и мутаторные гены

Копнин Б.П.

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

3.8. Опухолевый супрессор VHL регулирует реакцию на гипоксию и ингибирует ангиогенез

Наследование инактивированного аллеля гена VHL вызывает предрасположение к развитию синдрома фон Хиппеля-Линдау. Эта болезнь характеризуется возникновением опухолей различной локализации - гемангиобластом центральной нервной системы, ангиом сетчатки, феохромоцитом, карцином почки, рака поджелудочной железы и др. Инактивация гена VHL характерна и для ряда форм ненаследственных опухолей. Так, мутации и/или гиперметилирование обоих аллелей гена VHL наблюдаются примерно в 80% светлоклеточных раков почки.

Белковый продукт гена VHL, состоит из 213 аминокислотных остатков и образует комплекс с рядом белков (включает элонгины A, B, С, куллин, Rbx-1), обладающий активностями E3-убиквитин-лигазы. Специфической мишенью этого комплекса является транскрипционный фактор HIF-1, гены-мишени которого обеспечивают адаптацию к гипоксии и стимуляцию ангиогенеза. В присутствии кислорода VHL связывает гидроксилированные пролины a-субъединицы HIF-1, что вызывает убиквитинизацию и деградацию HIF-1. При гипоксии HIF-1 не гидроксилируется и не связывается с VHL. В результате содержание HIF-1 в клетке увеличивается, что ведет к повышению транскрипции его генов-мишеней, кодирующих VEGF, эритропоэтин, транспортеры глюкозы, гликолитические энзимы, TGF-a и др. В клетках с инактивированным VHL наблюдается перманентное повышение экспрессии этих генов, что вызывает понижение их чувствительности к гипоксии и секрецию ими ангиогенных факторов (VEGF и др.). Последнее и объясняет, по-видимому, образование гемангиом и сильную васкуляризацию других VHL-ассоциированных опухолей, в частности светлоклеточных раков почки.