Библиотека

Опухолевые супрессоры и мутаторные гены

Копнин Б.П.

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

3.7. Компоненты сигнальных путей TGFb-Smad

Как опухолевые супрессоры классифицированы и некоторые компоненты сигнальных путей, регулируемых TGF-β. Этот цитокин, в зависимости от типа клеток-мишеней и их микроокружения, может вызывать остановку размножения, стимуляцию дифференцировки, а в некоторых случаях и апоптоз. Свои антипролиферативные и дифференцировочные эффекты (они наблюдаются в нормальных эпителиальных, эндотелиальных и гемопоэтических клетках) TGF-β реализует по следующему механизму. Его связывание с RII-субъединицей рецептора, обладающей серин-треонин киназной активностью, вызывает рекрутирование и фосфорилирование второй субъединицы рецептора - RI, также являющейся серин-треониновой киназой. Основной мишенью киназы Tb-RI являются, в зависимости от типа клеток, белки Smad2 или Smad3 - так называемые рецепторные Smad. Их фосфорилированные формы образуют комплекс с белком Smad4, который транспортируется в ядро и, образуя еще более сложные комплексы с другими транскрипционными кофакторами, функционирует в качестве активаторов транскрипции одних генов и репрессоров других генов. В частности, он репрессирует ген MYC и транс-активирует гены ингибиторов циклинзависимых киназ (CKIs) p15Ink4b, p27Kip1 и p21Waf1/Cip1, что ведет к ингибированию функции Cdk4, Cdk2 и остановке клеточного цикла в G1. При этом, репрессия MYC играет ключевую роль в проведении антипролиферативного сигнала TGF-β, так как именно она "разрешает" стимуляцию транскрипции генов CKI комплексом Smad2(3)/Smad4/Sp1 (предполагается, что Myc закрывает места посадки этого комплекса в генах p15Ink4b, p27Kip1 и p21Waf1/Cip1). При гиперэкспрессии онкогена МYC, которая характерна для многих новообразований человека, TGF-β не способен вызвать понижение его экспрессии, достаточное для "разрешения" стимуляции транскрипции генов CKI, и в результате TGF-β не оказывает антипролиферативного действия.

Инактивирующие мутации компонентов этого сигнального пути, а именно рецептора TGF-β (TbR-II), Smad2 и Smad4 характерны для опухолей толстого кишечника, рака поджелудочной железы, желчного пузыря, легкого, а также некоторых других новообразований. Герминальные мутации в одном из аллелей генов TbR-II или Smad4 ассоциированы с развитием семейных форм рака толстого кишечника и желудка. Интересно, что у трансгенных мышей с повреждением одного из аллелей гена TbR-II, Smad2 или Smad4 частота развития опухолей не повышается, однако гетерозиготная инактивация одновременно и гена Smad4 и гена APC резко увеличивает вероятность развития инвазирующих опухолей кишечника. Сходная картина наблюдается у мышей с нокаутом одного из аллелей гена Smad3. В этом случае наблюдается развитие в молодом возрасте множественных метастазирующих колоректальных карцином.