Библиотека

Опухолевые супрессоры и мутаторные гены

Копнин Б.П.

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Введение

Ключевую роль в возникновении важнейших свойств неопластической клетки играют нарушения функции протоонкогенов, опухолевых супрессоров и так называемых мутаторных генов. Термином опухолевые супрессоры (другие названия - антионкогены, рецессивные опухолевые гены) принято обозначать гены, инактивация функции которых ведет к возникновению и/или прогрессии новообразований. И, наоборот, восстановление экспрессии некоторых из таких генов в опухолевых клетках может подавить их дальнейшее размножение. Мутаторными называют гены, нарушения функции которых тем или иным способом увеличивает темп возникновения мутаций и/или других генетических изменений. Следует заметить, что многие из опухолевых супрессоров являются одновременно и мутаторными генами. Инактивация таких генов столь сильно увеличивает вероятность появления различных онкогенных мутаций, что образование опухоли становится лишь делом времени. Действительно, врожденные мутации даже в одном из аллелей некоторых из опухолевых супрессоров/мутаторных генов делает очень вероятным возникновение в молодом возрасте определенных форм новообразований: сарком, лейкозов, опухолей мозга или раков молочной железы (синдром Ли-Фраумени) - при мутациях р53; раков молочной железы и яичников - при мутациях геновBRCA1 и BRCA2; и т.д. (см. Табл. 1).

Табл.1. Основные характеристики некоторых идентифицированных опухолевых супрессоров и мутаторных генов

Ген

Хромо-
сомная локали-
зация

Новообразования*

Функция белка

p53 17p13 Синдром Ли-Фраумени (разделII.3.3.1) и большинство форм спорадических опухолей Регуляция клеточного цикла, апоптоза, репарации ДНК; поддержание целостности генома
INK4a** 9p21 Наследственная меланома имногие спорадические опухоли Ингибирование Cdk4 (p16INK4a), активация р53 (p14ARF)
Rb 13q14 Наследственная ретинобластома и остеосаркома; многие формы спорадических опухолей Контролирует вход в S-фазуи дифференцировку клеток
TbR-II 3p22 Наследственный и спорадический рак толстой кишки Рецептор второго типа для TGF-β
SMAD2,
SMAD 3
18q21
15q21-22
Рак толстой кишки, легкого, поджелудочной железы Передают сигнал от активирован-ных рецепторов TGF-β к Smad4
SMAD4/
DPC4
18q21 Ювенильный гамартоматозный полипоз желудка и кишечника; различные формы спорадических опухолей Транскрипционный фактор, опосредует действие TGF-β
СDH1
(Е-кадгерин)
16q24 Наследственный рак желудка и многие формы спорадические опухоли Участвует в межклеточных взаимодействиях, регулирует активность β-катенина
APC 5q21 Наследственный аденоматозный полипоз и спорадические опухоли толстой кишки Регулирует стабильность и транскрипционную активность β-катенина
AXIN 16p13.3 Гепатоцеллюлярный рак, опухоли толстой кишки -
VHL 3р25-26 Синдром фон Хиппеля-Линдау (раздел II.3.8); светлоклеточная карцинома почки Подавляет экспрессию гена VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) и других генов, активируемых при гипоксии
WT1 11p13 наследственная нефробластома (опухоль Вилмса) Регуляция урогенитальной дифференцировки
PTEN/
MMAC1
10q23.3 Болезнь Коудена, (раздел II.5.5), многие спорадические опухоли Стимуляция апоптоза, ингибирование входа в S-фазу клеточного цикла
NF1
(нейро-
фибромин)
17q11.2 Нейрофиброматоз 1-го типа Переводит гены ras из активной в неактивную форму
NF2
(мерлин)
22q11.1 Нейрофиброматоз 2-го типа; менингиома, мезотелиома и др. опухоли Осуществляет связь мембраны с цитоскелетом, обеспечивает контактное торможение деления
ATM 11q23.1 Атаксия-телеэктазия (разд.II.3.11) спорадические лимфолейкозы При повреждениях ДНК активи-рует р53, NBS1, BRCA1/2 и др.
NBS1 8q21 Ниймегенский синдром (разд.II.3.11), спорадические лимфолейкозы При повреждениях ДНК активирует CHK2, BRCA1 и др.
CHK2 22q Вариант синдрома Ли-Фраумени При повреждениях ДНК активирует р53 и BRCA1
BRCA1 17q21 Наследственные опухоли молочной железы и яичников Модулирует активность многих факторов транскрипции, участвует в репарации ДНК
BRCA2 13q12 Наследственные опухоли молочной железы и яичников Модулирует транскрипцию генов, участвует в репарации ДНК
MSH2,
MSH6,
MLH1,
PMS2
2p-162
p15-163
p21.37
p22
Неполипозный рак толстой кишки и яичников; многие спорадические опухоли Репарация неспаренных участков ДНК (mismatch repair)

*Подчеркнуты наследственные формы заболеваний, возникающие при мутациях в половых клетках.

** Ген INK4a кодирует два белка: p16INK4a и p14ARF (Alternative Reading Frame) - продукт альтернативной рамки считывания. Делеции и многие точечные мутации в гене INK4a вызывают одновременную инактивацию супрессорных активностей обоих этих белков.

Доказательством причинной роли таких мутаций в канцерогенезе являются результаты экспериментов по созданию линий трансгенных мышей, во всех клетках которых инактивированы ("нокаутированы") один или оба аллеля какого-либо из опухолевых супрессоров или мутаторных генов. Если такие изменения не вызывают внутриутробную гибель, то у рождающихся животных возникает сильная предрасположенность к развитию определенных новообразований. Так, мыши с инактивированным р53 характеризуются почти 100%-ной вероятностью развития в молодом возрасте новообразований, спектр которых сходен с наблюдаемым при синдроме Ли-Фраумени.

Геном человека содержит по меньшей мере несколько десятков опухолевых супрессоров и мутаторных генов. Более 30 из них уже идентифицированы, для многих известны выполняемые в клетке функции (см. Табл. 1). Кроме того, выявлено еще несколько десятков участков хромосом, потери которых обнаруживаются во многих случаях какой-то определенной формы опухолей или в различных новообразованиях, что указывает на возможную локализацию в них потенциальных опухолевых супрессоров. Ниже будут рассмотрены основные сведения о функциях известных опухолевых супрессоров/мутаторных генах и возможных механизмах возникновения новообразований при их нарушениях.