Библиотека

Основные свойства неопластической клетки и базовые механизмы их возникновения

Копнин Б.П.

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Заключение

Итак, канцерогенез - это многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушениям регуляции клеточного цикла, апоптоза, дифференцировки, движения и морфогенетических реакций клетки, а также контроля целостности генома. Все это, в свою очередь, обеспечивает приобретение клеткой и ее потомками ряда свойств, таких как самодостаточность в пролиферативных сигналах, повышение миграционной способности, нечувствительность к рост-ингибирующим воздействиям, отсутствие репликативного старения, увеличение жизнеспособности при неблагоприятных условиях окружающей среды или внутриклеточных повреждениях, генетическая нестабильность и др., которые детерминируют неопластическую трансформацию и дальнейшую опухолевую прогрессию. Ключевую роль в возникновении указанных свойств неопластической клетки играют нарушения функции протоонкогенов (см. раздел II.2) и опухолевых супрессоров. Исследования последних лет позволили идентифицировать сигнальные пути, контролируемые большинством из этих генов. Выяснилось, что многие из них регулируют активность одних и тех же путей на разных этажах передачи сигналов. Оказалось также, что некоторые из таких сигнальных путей одновременно вовлечены в регуляцию нескольких важнейших физиологических процессов. Например, активация протоонкогенов семейства RAS и регулирумых им путей передачи сигналов не только стимулирует клеточную пролиферации, но и вызывает изменения формы и подвижности клеток, а в некоторых клеточных контекстах - также и подавление апоптоза. С другой стороны, продукты некоторых из опухолевых супрессоров и протоонкогенов являются местами пересечения различных сигнальных путей. Так, р53, активируясь в ответ на самые разные повреждающие и стрессовые воздействия, взаимодействует с различными мишенями и контролирует апоптоз, продвижение по клеточному циклу, стабильность генома, локомоторные реакции и дифференцировку клеток. Отсюда становится понятной частая встречаемость изменений генов р53 и RAS в самых разных новообразованиях - их мутации позволяют одномоментно придать клетке сразу несколько свойств, определяющих опухолевую прогрессию.

В то же время для ряда новообразований, и в первую очередь для лейкозов, характерны генетические изменения, встречающиеся только при данном заболевании. К ним относятся прежде всего хромосомные транслокации, перемещающие протоонкогены и/или опухолевые супрессоры в другое место генома. Специфичность таких изменений может быть обусловлена рядом причин: а) увеличенной вероятностью некоторых генетических перестроек в определенных типах клеток (например, соединение протоонкогена MYC с генами иммуноглобулинов является закономерной ошибкой перестройки генов иммуноглобулинов в ходе дифференцировки В-лимфоцитов - подробнее см. раздел II.2); б) тканеспецифичным характером экспрессии или действия определенных онкогенов/опухолевых супрессоров; в) необходимостью приобретения разными типами клеток специфических наборов биологических свойств, обеспечивающих их малигнизацию. Вероятно, исследование тканеспецифических механизмов канцерогенеза станет в ближайшее время одной из наиболее бурно развивающихся областей онкологии.