Библиотека

РАК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
(значение проблемы, возможности лечения)

Гарин А.М., Базин И.С., 1999

18. Неоадъювантная и адъювантная терапия рака поджелудочной железы.

Приведенные в предыдущих разделах данные свидетельствуют, что результаты хирургического лечения рака поджелудочной железы остаются неудовлетворительными, у 50% больных возникает рецидив опухоли и у 90-95% пациентов перенесших гастропанкреатодуоденальную резекцию развиваются отдаленные метастазы в течение первого года после операции, что и обуславливает скоротечность болезни (266,267). Лучевой метод также не позволил существенно увеличить выживаемость. Это создает предпосылки для активного изучения адъювантного и неоадъювантного подхода к лечению РПЖ.

Авторы, проводившие ретроспективный анализ роли адъювантной химиотерапии РПЖ достоверно доказали снижение частоты местных рецидивов после лучевого лечения с последующим струйным введением FU (268,269).

Первая серьезная работа в этом направлении была выполнена под эгидой кооперированной группы по изучению опухолей желудочно-кишечного тракта в 1985 году (270). Это было рандомизированное исследование по применению дистанционной гамма терапии в дозе 40 gy совместно с фторурацилом после радикальной операции (резекция поджелудочной железы или панкреатоэктомии). После завершения лучевого лечения (40 gy) больным еженедельно вводили 5-фторурацил в течение двух лет. В контрольной группе больным выполняли только операцию. Анализ, завершенный в 1987 году, показал, что медиана выживаемости в контрольной группе составляла лишь 11 месяцев по сравнению с 20 месяцами в группе больных, которым проводилась адъювантная терапия. Пятилетняя выживаемость наблюдалась в 5% и 19% соответственно. Подробности представлены в таблице 1.

Результаты, полученные Klinkenbijl et.al. (271), были не столь хороши. В своем докладе они сообщили предварительные данные по адъювантному лечению 218 больных раком поджелудочной железы после гастропанкреатодуоденальной резекции. Пациенты были рандомизированы на две группы. Одним (110 больных) после операции проводилась лучевая терапия в дозе 40 gy( два курса по 20gy) и FU в средних терапевтических дозах, другие (108 больных) находились в контрольной группе. Медиана выживаемости составила 23,5 месяца в группе пациентов, получавших адъювантное лечение, и 19,1 месяца в контрольной группе. Двухлетняя выживаемость отмечена в 50% и 42% соответственно.

Таблица 1.
Адъювантная химио-лучевая терапия рака поджелудочной железы (GITSG 1987)

Число больных Операция Операция + терапия
22 21
Распространенность болезни:
поджелудочная железа 8 7
инвазия в соседние органы 8 8
метастазы в лимфоузлы 6 6
Рецидив в % 95 67
Выживаемость в %
1 год 64 77
2 года 18 43
5 лет 5 19
10 лет 0 19

Очень выразительные результаты от адъювантной лучевой терапии вместе с фторурацилом получены в Филадельфии. 59% больных прожили 2 года и 47% - 3 года. Исследование было не рандомизированным. Доза облучения составила 45-48gy. FU вводился инфузионно во время 1 и 5 недель облучения (269).

Сводные данные по результатам адъювантного химиолучевого лечения представлены в таблице 2.

Таблица 2.
Химиолучевое адъювантное лечение рака поджелудочной железы

Первый автор Число больных Доза лучевой терапии Химио- терапия Медиана выжив. (месяцы)
Kalser (272) 21
22 контроль
40gy FU 20
11
Whittington (269) 28 45-63 gy MMC+FU 16
Foo (268) 29 35-60 gy FU 23
Yeo (273)
22 контроль
56 >45 gy FU 20
12
Klinkenbijl (271) 110
108 контроль
40gy FU 23,5
19,1

Попытка адъювантного лечения с помощью химиотерапии без сопутствующего облучения ложа удаленной опухоли не дала хороших результатов. В рандомизированном исследовании использовали комбинацию адриамицина, фторурацила и митомицина С. Не было получено существенных различий выживаемости в группе больных получивших адъювантное лечение и в контроле. Так двухлетняя выживаемость составила 43% и 32%, а пятилетняя 4% и 8 % соответственно (273). Аналогичные результаты сообщены и в 1999 г. (11,5% выжили 5 лет после применения митомицина С и фторурацила в течение года и 18% в контрольной группе ) (274).

Spitz et.al. сравнили выживаемость больных, получавших химио-радиотерапию (30-54gy + FU 300 мг/м 2 1-5 дни)до и после радикального хирургического лечения. Было показано, что медиана выживаемости в обеих группах составляла около 19 месяцев. Однако, частота местного рецидива была 10% у больных, получавших лечение до операции и 21% получавших лечение в послеоперационном периоде (275).

При нерезектабильных опухолях оценивалось адъювантное введение химиопрепаратов одновременно с облучением. В исследовании было 3 группы больных: 1-ая получали только облучение 60gy, 2-ая группа -облучение 60gy и FU, 3-я группа- облучение 40gy+FU. На 1-ом этапе исследования оказалось(82 больных), что средняя выживаемость в чисто лучевой группе была 22,9 недель, в группе 2-ой - 40,3 недели, в группе 3-ей - 42,2 недели. На втором этапе этого исследования 1-ая группа была исключена. Выживаемость 82 больных после дозы в 40gy+FU составила 36,5 недель, после дозы 60gy+FU- 49,4 недели (86 больных) (276).

При гиперфракционировании дозы облучения (50.4gy) с одновременным использованием фторурацила , митомицина и стрептозотоцина медиана выживаемости равнялась 35 неделям. 39% больных пережили 1 год. В исследовании было 18 пациентов с нерезектабильной опухолью (277).

Таким образом, адъювантная терапия была значительной ступенькой в лечении рака поджелудочной железы. Хотя полноценное ее использование ограничено тем, что менее 20% больных операбильны на момент первичной диагностики. Поэтому максимальный результат от адъювантного лечения может быть получен лишь у 4% больных из общего числа заболевших.

Интерес к неоадъювантной терапии рака поджелудочной железы основывается на том, что лишь небольшой процент больных обращается в клинику в ранней стадии болезни. Значительно чаще на момент первичной диагностики опухоль распространяется на окружающие поджелудочную железу ткани, вовлекая парапанкреатическую клетчатку и соседние органы. Другим теоретическим обоснованием применения предоперационного лечения является возможность предотвращения имплантационного метастазирования во время хирургического вмешательства.

Глобальной задачей неоадъювантного подхода служит попытка увеличить резектабильность опухоли до 40% (20% за счет потенциально резектабильных больных и 20% за счет нерезектабильных пациентов на момент первичной диагностики путем рестадирования).

Большинство исследований включает в себя использование химио-лучевого лечения до операции. Наиболее ранние данные относятся к работе Pilepich и Miller в 1980 году. Так, 6 из 17 больных местнораспространенным раком поджелудочной железы, которым провели предоперационную лучевую терапию, удалось в последующем выполнить радикальное хирургическое лечение. Двое были живы более 5 лет (278). Wanebo и соавторы в 1991 г. доложили о небольшом числе пациентов, которые получали предоперационную химиолучевую терапию. FU и цисплатин вводили в течение трех дней на первой и четвертой неделях. Трем из пяти больных выполнена радикальная резекция, у одного из оперированных больных была зафиксирована полная патоморфологическая регрессия (279).

Филадельфийское исследование включало 53 больных с местно-распространенным раком поджелудочной железы. Предоперационная лучевая терапия 50,4 gy (1,8 gy за фракцию) вместе с FU 1000 мг/м 2 96 часовая инфузия 2-5 и 29-32 дни и ММС 10 мг/м 2 на 2-й день. Операции производили на 4-6 неделе. Радикальное хирургическое лечение выполнено у 56% больных. Медиана выживаемости оперированных больных - 16,6 месяца, для остальных около года. Двухлетняя выживаемость после операции в 30%. Режим был предложен для мультицентрового изучения (280). Схожие результаты получены Staley et.al. при использовании предоперационной химиолучевой терапии, медиана выживаемости составила 19 месяцев. (281).

Режим MD Anderson центра предполагает пятидневную инфузию 5-FU и интраоперационную радиотерапию 10-15gy. Все больные были ранее пробно оперированы в других клиниках. Из 23 больных 10 проведено радикальное хирургическое лечение. Медиана выживаемости у оперированных больных 16 месяцев, у не оперированных - 5-6 месяцев (282).

Более агрессивный режим лучевой терапии предложен клиникой Мейо. Он предполагает предоперационную лучевую терапию с последующим интраоперационным облучением. Двухлетняя выживаемость составляла 27%, а пятилетняя - 7%. (283).

Bruchner et.al. доложили об эффективном использовании предоперационного облучения в дозе 54 gy с последующей химиотерапией фторурацилом, цисплатином и стрептозотоцином в течении 3 месяцев. 37 из 68 включенных больных после завершения неоадъювантного этапа были рестадированы. 20 радикально оперированы и у 6 из них отмечена морфологическая регрессия. Медиана выживаемости у оперированных больных составила 30 месяцев при 2 стадии и 16 месяцев при 3 стадии болезни (284).

В контрасте с приведенными выше данными звучат результаты, полученные в Бостоне . 16 больных местнораспространенным раком поджелудочной железы получали неоадъювантно химиолучевую терапию (лучевая терапия 45 gy и FU 225 мг/м 2 7 дней). Эти больные сравнивались с пациентами, которым была выполнена лишь операция. Медиана выживаемости в группе с неоадъювантной терапией составила 12,2 месяца и практически не отличалась от контроля (285). В более поздней публикации из того же центра сообщается о сравнении трех групп. В третьей группе использован другой режим адъювантной терапии - 5-FU 1000 мм 2 и цисплатин 20 мг/м 2 1-4 дни и 28-32 дни. Добавление цисплатина позволило увеличить резектабильность опухоли с 13% у больных , леченных FU , до 33% в группе получавших FU и цисплатин. Однако, на выживаемости это не сказалось. Она составила 10 месяцев для первой группы, 14 месяцев для группы FU+цисплатин и 16 месяцев для только оперированных больных (286).

Схожий результат получен Jessup et.al. при лечении 22 больных местнораспространенным раком поджелудочной железы. Рестадирование отмечено у 5 больных получавших неоадъювантно лучевое лечение (45-50,4 gy) вместе с FU или фторурацилом и цисплатином. Медиана выживаемости - 11 месяцев. (287).

Berns et.al. анализировали результаты лечения 90 больных, которым проводили лучевую терапию 44,8 gy вместе с фторурацилом и лейковорином каждые 4 недели. Медиана времени до прогрессирования составила 7,8 месяца, медиана выживаемости 12,8 месяца, а более года жили 52,7% больных. (288).

Использование в качестве неоадъювантного лечения только химиотерапии не приводит к достоверному увеличению выживаемости. Lorenz et.al. проводил внутриартериальную инфузию 40 мг митомицина С. При оценке не было отмечено ни одного положительного ответа и медиана выживаемости составила 4,2 месяца, что не отличается от этого показателя при диссеминированной болезни (289).

Анализ работ по использованию неоадъювантного подхода к лечению местнораспространенного рака поджелудочной железы свидетельствует о необходимости его широкого применения для лечения РПЖ, так как это позволяет увеличить процент резектабильности опухоли и удлинить сроки жизни больных.