РАК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
(значение проблемы, возможности лечения)
Гарин А.М., Базин И.С., 1999
16. Комбинированная химиотерапия нерезектабильного рака поджелудочной железы.
Большинство комбинаций препаратов в восьмидесятых годах строились на основе фторурацила, в эффективности которого, пусть небольшой, убедилось большинство онкологов, занимающихся лечением диссеминированного РПЖ.
а) Наиболее известна комбинация FAM, предложенная в начале для лечения рака желудка (212).
Комбинация состоит из фторурацила, применяемого по 600 мг/м 2 внутривенно 1 раз в неделю в течение 1,2,5,6 и 9 недель; доксорубицина 30 мг/м 2 1 раз в неделю в течение 1,5 и 9 недель; митомицина С 10 мг/м 2 1 раз в неделю в течение 1 и 9 недель.
В первых публикациях об этой комбинации допущена очевидная переоценка эффекта. Так, в работе Smith et.al. сообщалось о 37% частичных регрессий от FAM (10 больных). Всего в исследовании было 27 оцененных пациентов, медиана продолжительности эффекта 9 месяцев, медиана выживаемости леченных с улучшением - 12 месяцев, леченных без эффекта - 3,5 месяца , 1 год выжило 20% пациентов (213). Близкие результаты были получены в исследовании Bitran et.al. (214). Затем последовала серия отрицательных публикаций. Большинство исследователей не смогли подтвердить выразительную эффективность первых статей . 2 кооперированных американских исследования расставили окончательные итоги. В обоих исследованиях эффект от FAM был 14%, а медиана выживаемости - 11,6 недель (215, 216). При добавлении к комбинации FAM стрептозотоцина непосредственная активность не изменилась, хотя одногодичная выживаемость достигла 28% (217). Однако, в более позднем исследовании эти же авторы сообщили, что выживаемость при FAM и FAMS не отличалась. (218). Не улучшало резальтатов включение в состав комбинации FAM - cемустина (219).
б) На втором месте по популярности в восьмидесятых годах стояла комбинация SMF. Oт FAM новая комбинация отличалась заменой доксорубицина на стрептозотоцин. Применялись 2 разновидности SMF:
SMF1 (стрептозотоцин 1 г/м 2 в/в, один раз в неделю, в 1,2,5,6 и 9 недели; митомицин С 10 мг/м 2 в/в один раз в неделю в 1, 6 и 9 недели, фторурацил 600 мг/м 2 один раз в неделю в 1,2,5,6 и 9 недели).
SMF2 (cтрептозотоцин 350 мг/м 2 1 раз в неделю, в 1-5 и 9-ую недели; митомицин С 10 мг/м 2 один раз в неделю в 1 и 9-ую недели; фторурацил 600 мг/м 2 один раз в неделю 1-5 и 9-ую недели).
Как видно в варианте SMF1 значительно по сравнению с FAM повышена суммарная доза митомицина С, кроме того, в нем в нестандартных дозах применяется стрептозотоцин. В варианте SMF2 особенностью является непрерывное еженедельное введение стандартных доз стрептозотоцина и фторурацила (5 недель).
В первой публикации Wiggans et.al. SMF1 обусловила эффект у 43% пациентов. Всего было 23 больных. Средняя выживаемость ответивших на лечение составила 7,5 месяцев. Несколько больных пережили 1 год (220).
В работе Bukowski K. et.al.- сравнивалась эффективность SMF1 и комбинации митомицина и фторурацила (в тех же дозах, в которых они входят в комбинацию SMF1) . Оказалось, что эффект от SMF1 был в 34%, а от МF - в 8%. Однако, медиана выживаемости в обеих группах была 18 и 17 недель соответственно. Исследование было очень представительным - более 70 пациентов (221).
В уже цитированных кооперированных исследованиях (215,216) сравнивалась эффективность FAM и SМF.В первом FAM оказался эффективнее SMF (эффект соответственно 14 и 4%, во втором - эффект FAM -14%, SMF1 -14%, SMF2 - 15%, а медиана выживаемости 11,6; 17,7 и 13,3 недель соответственно.
в) Другим примером неподтвержденных "побед" является публикация Mallinson et.al. в 1980 г. Применяя комбинацию (F-MVC) фторурацила, метотрексата, винкристина и циклофосфана у нерезектабильных больных РПЖ в течение 10 дней после лапоратомии, эти авторы добились медианы выживаемости в 44 недели, в то время как больные, не получавшие химиотерапии, жили в среднем 9 недель. Кроме индукционной терапии пациенты получали в течение 2 лет до прогрессирования каждые 6 недель фторурацил и митомицин С (222). В проверочных исследованиях этот режим не привел к продлению жизни больных. Медиана выживаемости составляла 4,5 месяца. Объективный эффект отмечен в 21% (223).
Г) Нитрозомочевины широко включались в комбинации восьмидесятых годов. Особняком стоит исследование Kovach et.al., в котором сравнивалась активность FU, кармустина (BCNU) и комбинации этих препаратов. Частичные ремиссии без существенного продления жизни были достигнуты в 16%, 0% и 33% соответственно (224).
Сравнение комбинации фторурацил+митомицин С и фторурацил +семустин оказалось не в пользу последней. От сочетания FU и ММC объективный эффект был у 10/45 пациентов - 22%, от комбинации FU и MeCCNU- у 2/43 - 5% (225).
Добавление к комбинации FU+Methyl CCNU стрептозотоцина не улучшило результатов (226).
Д) Комбинации на основе фторурацила с модуляцией лейковорином изучались в нескольких клиниках. Так, режим MFL применяемый каждые 4 недели (митомицин С 12 мг/м 2 день 1, фторурацил 400 мг/м 2 1-5 дни и лейковорин 200 мг/м 2 1-5 дни) привел к эффекту в 33% случаев. Причем, время до прогрессирования у леченных с эффектом было 14 месяцев, леченных без эффекта - 4 месяца (227).
Комбинация EVFL состояла из эпирубицина (60 мг/м 2 день 1), этопозида (80 мг/м 2 внутривенно 1-3 дни), фторурацила (340 мг/м 2 1-3 дни) и лейковорина (100 мг/м 2 внутривенно 1 -3 дни). Противоопухолевый эффект зарегистрирован у 15% больных. Медиана выживаемости всей группы была низкой - 4 месяца (228).
При сравнении эффективности сочетания фторурацила и лейковорина с комбинацией IFL (ифосфамид 5 г/м 2 внутривенно д.1, фторурацил 200 мг/м 2 1-5 дни и лейковорин 200 мг/м 2 внутривенно 1-5 дни) оказалось, что эффект при двойной комбинации был 3%, а при IFL - 13%. Кроме того, еще у 13% в этой группе была стабилизация. Медиана выживаемости составила 16 недель (229).
Комбинация с включением митомицина С, цисплатина и инфузионного введения фторурацила (MCF) изучалась английскими исследователями при РПЖ. Эффект зарегистрирован в 19% случаев. Цисплатин применялся в дозах 60 мг/м 2 еженедельно 3 дозы, а митомицин С 7 мг/м 2 в эти же дни, фторурацил 300 мг/м 2 длительные инфузии. Продолжительность эффекта - 9 месяцев. IV степени токсичности не наблюдалось (230).
Е) Отдельно выделены комбинации на основе цисплатина.
В 1986 г. была предложена для лечения комбинация FAP, состоящая из фторурацила, доксорубицина и цисплатина. Из 29 больных в 21% достигнута частичная ремиссия. Однако, сроки жизни больных были короткими - 4 месяца. (231). Позднее режим FAP был оценен как малоэффективный. Ремиссии отмечались у 15% больных, их продолжительность составила 15 недель. (223).
Комбинация FP включала фторурацил ( 1 г/м 2 внутривенно 1-5 дни) и цисплатин ( 100 мг/м 2 2-ой день). Циклы повторялись каждые 4 недели. Эффект зарегистрирован у 26% больных, они прожили в среднем 11 месяцев, леченные без эффекта- 5,4 месяца. (232).
Цисплатин, применяемый еженедельно , комбинировали с фторурацилом, инфузионно вводимом в течение месяца, в дозе 300 мг/м 2. Хотя объективный эффект зарегистрировали в 16%, 25% больных (из 56) прожили 1 год (233).
В 1999 году сообщены материалы о комбинации цисплатина ( 75 мг/м 2) с высокой инфузионной дозой фторурацила ( 4,5 г/м 2 в течение 72 часов). Эффект зарегистрирован в 20%, средняя выживаемость - 11 месяцев. (234).
В рандомизированном исследовании, в котором участвовало 18 французских центров, комбинация FP (фторурацил 1 г/м 2 инфузия 24 часа , 1-5 дни + цисплатин 100 мг/м 2 день 2) сравнивалась с режимом монотерапии фторурацилом ( 500 мг/м 2 в/в струйно 1-5 дни). 1 год выжило 17% больных, получавших комбинацию и 9%- монотерапию. Частичные ремиссии и стабилизация наблюдались от комбинации у 29/94 больных (30%), от монотерапии 13 /97 больных (14%) .(235)
Интенсивно разрабатывалась комбинация цисплатина, фторурацила и эпирубицина. Известно несколько исследований. Munzone et.al. комбинацию FEP составили следующим образом: FU- 200 мг/м 2 инфузия 120 часов, эпирубицин - 50 мг/м 2 день 1, цисплатин - 60 мг/м 2 д.1 . Препараты вводились каждые 3 недели. Из 17 оцененных больных у 4 была частичная ремиссия - 27%, еще у 7 пациентов - стабилизация (41%). 1 год выжило 30% больных, медиана выживания - 8,5 мес. (236). Аналогичные результаты сообщены Underhill et.al. (237).
В режим FLEP добавлялся модификатор эффективности фторурацила - лейковорин. Кроме того, цисплатин вводился внутриартериально. Эффект оценен у 47 больных с нерезектабильным из-за местного распространения РПЖ. Из 47 пациентов объективный эффект отмечали в 30%. У 50% больных снизились маркеры. В 63% зарегистрировано клиническое улучшение. Больные с 3 стадией жили в среднем 13,5 месяцев. (238).
Дальнейшее наращивание комбинации FLEP осуществлено Lin et.al. Кроме фторурацила, лейковорина, этопозида и цисплатина в режим были введены эпирубицин и мегестрол ацетат. Эффект при РПЖ отмечен в 20% , стабилизация болезни в 70%. Режим применялся как первая линия. Медиана выживаемости составила всего 6,2 мес. (239).
Назовем еще комбинацию цисплатина апробированную в Слоан-Кеттеринг Центре в Нью-йорке. Комбинация САС состояла из цисплатина, цитозара и кофеина. Достигнут эффект в 39% случаев, у 7 из 18 больных с измеряемым РПЖ. Медиана выживаемости составила 26 недель (240).
Ж) Комбинации на основе препаратов девяностых годов.
Выходящий на 1-ую линию терапии РПЖ гемзар (1000 мг/м 2 1,8,15 дни) сочетался с инфузией фторурацила (200 мг/м 2 1-5 дни). 16 больных с местнораспространенным и диссеминированным раком включены в исследование, 13 оценено. У 3 ремиссии (в том числе у 2 полные) - 23%, еще у 6 - стабилизация - 46%. Клиническое улучшение в 66%. Продолжительность жизни больных не сообщалась (241).
Осуществлена первая фаза комбинации гемзар + фторурацил + лейковорин. Рекомендованный режим Gem 1000 мг/м 2 в/в 1,8,15 дни; FU 500 мг/м 2 1-5 дни; FA 20 мг/м 2 1-5 дни. У половины больных достигнута стабилизация роста опухоли. Средняя выживаемость - 8,5 месяцев (242).
В другом исследовании фторурацил был применен в дозе 400 мг/м 2 в 1-ый день струйно и капельно 2-3 г/м 2 в течение 48 часов ( 1 и 2 дни); гемзар 1000 мг/м 2 в 3-ий день и лейковорин 400 мг/м 2 до фторурацила. Общий эффект зарегистрирован в 19% случаев, симптоматический эффект - в 59% случаев. 1 год выжило 38% больных. (243).
Доза FU 750 мг/м 2 (24 часа) вместе с лейковорином (200 мг/м 2) и гемзаром 1000 мг/м 2 в 1,8,15 и 22 дни была применена у 17 нелеченных ранее больных с диссеминированным РПЖ. Лечение продолжалось до прогрессирования, в среднем 7,5 месяцев. 13/17 пациентов живы более 10,5 месяцев. Режим хорошо переносился (244).
В итальянском исследовании в комбинации фторурацила и гемзара первый препарат вводился внутриартериально инфузионно больным с печеночными метастазами РПЖ в дозе 15 мг/кг в день в течение 15 дней, гемзар назначался внутривенно в 1 и 8 дни в дозе 1000 мг/м 2. Полный и частичный эффекты достигнуты в 33% случаев и стабилизация еще у 35% больных (245).
Удовлетворительные результаты были достигнуты испанскими исследователями от сочетания фторурацила - 3 г/м 2 еженедельная капельная инфузия в течение 48 часов, 4 недели и гемзара от 800 до 1200 мг/м 2 в 1,8,15 дни. Клиническое улучшение отмечено в 57% случаев, общий эффект в 19% (в том числе у 1 из 21 больных зафиксирована полная ремиссия), медиана выживаемости - 22 недели. (246)
Комбинация PEF-G имеет в своем составе цисплатин и эпирубицин (оба препарата вводятся в 1-ый день цикла). Фторурацил по 200 мг/м 2 применялся инфузионно 14 дней и гемзар по 600 мг/м 2 в 1 и 8 дни. Курсы повторялись каждые 4 недели ( всего 4). У 18/26 больных РПЖ отмечен объективный эффект (69%), еще у 6 была стабилизация. Т.О., непосредственный эффект комбинации очень выразителен. Однако, медиана выживаемости достаточно короткая - 7 месяцев (247).
Германская группа доложила на ASCO 1996 материалы по применению цисплатина по 50 мг/м 2 в 1 и 5 дни и гемзара по 1000 мг/м 2 в 1,8 и 15 дни (в среднем 4 цикла). Частичная ремиссия зарегистрирована у 17%, стабилизация - у 52%. Эффект отмечен после 4-6 циклов. (248). Эти же авторы на большем числе больных (37) добились клинического улучшения в 56,7% случаев. Медиана выживаемости при этом составляла 8,6 месяца. (249).
В 1999 году, в связи с дальнейшим накоплением материала этой же группой , объективный эффект отмечен у 11,5% , а стабилизация в 57,1%. 1 год выжило 28%. Ремиссии у больных длились от 8,5 до 26 месяцев, стабилизация у одной трети больных более 1 года, медиана выживаемости -8,3 мес. (250).
Исследования комбинации гемзара и цисплатина интенсивно развиваются в 1999 году. Так, Philip и сотрудники объективный эффект на больных генерализованным РПЖ зарегистрировали в 36,4% случаев. У 60% больных отмечено снижение маркера 19-9 более чем на 50% (251).
Осуществлено рандомизированное исследование эффективности гемзара в режиме монотерапии с комбинацией гемзар + цисплатин. Объективный эффект зарегистрирован соответственно в 10% и 30%, симптоматическое улучшение в 45% и 38% ( ухудшение самочувствия за счет цисплатина )(252).
Комбинация гемзара (1000 мг/м 2 1,8,15 дни) и доцетаксела (100 мг/м 2 день 8) под защитой гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (150 мг/м 2 п/к 9-16 дни) была оценена у 27 больных диссеминированным РПЖ. Стабилизация и частичная ремиссия достигнуты у 40,7% пациентов. 1 год выжило 22% пациентов, медиана выживаемости - 7 месяцев (253).
В другом американском исследовании гемзар (800 мг/м 2 1,8,15 дни) и доцетаксел (75 мг/м 2) были применены у 12 больных с нерезектабильным РПЖ. Эффект отмечен в 33% случаев (у всех пациентов помимо первичной опухоли были метастазы в печени (продолжительность эффекта 6 месяцев). Данные сообщены как предварительные (254).
Назовем еще комбинацию ,отработанную в нашей клинике, - митомицин С по 5 мг д.1, гемзар по 1000 мг/м 2 внутривенно 1,8 и 15 дни. Из 16 больных объективный эффект зарегистрирован у 28,5% пациентов, стабилизация в 50%, клиническое улучшение у 46,6%.
Предпринимаются попытки комбинировать таксаны с другими препаратами. Так Muller et.al. применили комбинацию с включением сурамина, тамоксифена, таксола, цисплатина и фторурацила. Помимо препаратов зарекомендовавших себя при лечении РПЖ в комбинацию включены сурамин и тамоксифен с надеждой ингибировать ангиогенез. Эффект удалось получить у 36% больных, однако выживаемость пациентов была такой же, как от комбинации фторурацила и лейковорина (255).
Комбинация нового производного метотрексата - триметрексата с фторурацилом и лейковорином позволила добиться значительного снижения маркера 19-9 у 6/11 больных с распространенным РПЖ, ремиссия отмечена у 3, у одного больного она продолжалась более 11 месяцев. Средняя выживаемость всей группы - 26 недель (256).
Пятикомпонентная комбинация циклофосфамида, лейковорина, фторурацила, тамоксифена и гемцитабина была применена у 17 больных РПЖ. У 6 больных отмечен непосредственный противоопухолевый эффект (257).
