РАК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
(значение проблемы, возможности лечения)
Гарин А.М., Базин И.С., 1999
15. Химиотерапия диссеминированного РПЖ в режиме монотерапии.
Большинство работ по изучению результативности химиотерапии у больных диссеминированным раком поджелудочной железы свидетельствует о незначительной ее эффективности. В настоящее время не существует единого стандарта лечения РПЖ (142). Однако, по данным Glimelius et.al. сравнивших результаты применения симптоматического лечения и химиотерапии у 90 пациентов, было отмечено, что получавшие лишь поддерживающее лечение в среднем выжили 2,5 месяца, в то время, как в группе с химиотерапией выживаемость составила 6 месяцев, при этом у последних и качество жизни было лучше (143).
Исторически можно разделить накопленный опыт химиотерапии РПЖ на 2 периода: а) семидесятые и восьмидесятые и б) девяностые годы.
Из раннего периода в наше время в арсенале препаратов против рака поджелудочной железы остались фторурацил, митомицин,стрептозомицин, меthylCCNU, доксорубицин, эпирубицин, ифосфамид. Из нового периода в арсенал вошли Томудекс, UFT, FUDR, Кампто, паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин и некоторые другие препараты.
Раздел химиотерапии будет изложен последовательно , сначала монотерапия диссеминированного рака, затем комбинированная терапия, затем адъювантная и неоадъювантная терапия. Ниже следует характеристика лекарственных препаратов (144,145) и описание их роли в терапии РПЖ:
а) Фторурацил (FU) - синтетический аналог естественно встречающегося пиримидина - урацила. В процессе распада фторурацила несколько его метаболитов оказывают повреждающее воздействие на синтез и функционирование ДНК и РНК опухолевых клеток. Основной мишенью является фермент тимидилат синтетаза, контролирующий синтез нормальных тимидиновых нуклеотидов. Этот энзим угнетается метаболитом фторурацила - 5-фтордезоксиуридин монофосфатом. Другой фармакологически активный метаболит 5-фтор-дезоксиуридин трифосфат инкорпорируется в ДНК опухолевых клеток вместо трифосфата тимидина, что ведет к ее разрывам. 3-й метаболит - 5 фторуридин трифосфат инкорпорируется в РНК и серьезно повреждает ее стабильность.
FU производится во многих странах. Наиболее известный производитель - компания Hoffman La Roche.
Препарат применяется в разных режимах: по 500 мг/м2 внутривенно струйно 5 дней подряд, каждые 4 недели; или 500-600 мг/м2 в/венно, струйно 1 раз в неделю, 6 недель; или 1000 мг/м2 инфузионно 5 дней (120 часов) каждые 4 недели; или 200-300 мг/м2 внутривенно, инфузионно в течение месяца, или по 2,6 г/м2 инфузионно в течение 24 часов, 1 раз в неделю, 4-5 недель.
При инфузиях раствор FU должен быть защищен от света. Больным рекомендуется не применять вместе с FU аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства.
В работах пионера исследования фторурацила Moertel при РПЖ подчеркивается, что объективного эффекта у нерезектабильных больных можно добиться в 26%. Эффект этот был частичным и непродолжительным. Применялся FU струйно в течение 5 дней ежемесячными циклами (146).
Carter и Comis обобщили 15 исследований по использованию струйного введения FU при РПЖ. Эффективность препарата колебалась от 0 до 67%. Столь широкий разброс цифр был обусловлен тем, что на заре химиотерапии не существовало четких критериев противоопухолевого ответа, за эффект принималось даже незначительное уменьшение опухоли в объеме (147). По современным оценкам реальная эффективность FU при диссеминированном РПЖ - 15%. (148).
Как оказалось в последующем эффективность FU находится в прямой зависимости от длительности воздействия препарата на опухолевую клетку. Большинство исследователей в 80-90-ые годы переходят на режим длительных инфузий в течение 96-120 часов или даже более, в течение 14-30 дней. Так Ahlgren сообщил, что применение суточных инфузий FU позволяет увеличить уровень противоопухолевого эффекта с 15% до 20%. (149).
В режиме еженедельных инфузий от FU при раке поджелудочной железы эффект достигнут в 21% (150).
При более длительном введении FU по 300 мг/м2 до прогрессирования или токсичности эффективность режима составила 22,7% (151).
При соблюдении хронобиологических принципов - большая часть FU вводилась в ночное время и минимальная рано утром, - удалось добиться выживаемости диссеминированных больных от 8 до 12 месяцев. Препарат инфузировался 14 дней с интервалом в 2 недели в суточной дозе 0,15 мг/кг (152).
При внутрибрюшинном введении отмечено некоторое повышение выживаемости больных РПЖ при отсутствии явного объективного эффекта (153).
Известно, что эффект FU модулируется лейковорином (5-формил тетрагидрофолат). Этот препарат является антидотом метотрексата и других антифолатов ( триметрексат, эдатрексат). Но он увеличивает токсичность и эффективность FU благодаря тому, что в процессе его метаболизма образуется метаболит - 5,10 метилен-тетрагидрофолат, который усиливает торможение тимидилат синтетазы осуществляемое фтордезоксиуридин монофосфатом (метаболитом FU). В связи со сказанным, при применении комбинации FU и лейковорина, дозу первого уменьшают на 25-30%. Усиление эффекта фторурацила лейковорином при РПЖ не так выразительно, как при раке толстой кишки. Медиана выживаемости составила в исследовании De Caprio et.al. всего 6,2 месяца. При этом частичный эффект зарегистрирован в 7% случаев. Однако, 17% пациентов прожили более 1 года (154).
Более отчетливого результата добились Pozzo . Эффективность этой комбинации составила 21,8%, а медиана времени до прогрессирования - 6 месяцев (155).
Потенцирующий эффект Pala [N-(фосфонацетил)-L -аспарагиновая кислота] связан с угнетением фермента аспартат транскарбамилазы. Тормозится синтез цитозин и уридин трифосфатов, что ведет к повышению терапевтического индекса фторурацила при раке желудка и толстой кишки. При раке поджелудочной железы результаты, в основном, отрицательные по влиянию на выживаемость (лишь 5% живы через год). Однако, непосредственный объективный эффект выразителен у 20-35% пациентов ( 156, 157, 158).
Поскольку FU является одним из основных препаратов для лечения рака толстой кишки, многое было взято из этого опыта и для лечения РПЖ. В частности, оказалось, что интерферон модулирует FU благодаря изменению фармакокинетики последнего и торможения тимидин киназы. Однако, воспроизвести усиление эффективности FU при РПЖ, как это отмечается при раке толстой кишки, не удалось. Pazdur et.al. зарегистрировали частичную ремиссию лишь в 41% случаев. Медиана выживаемости всей группы составила 22 недели. Интерферон усилил частоту и степень мукозитов и нейтропений (159).
В другом исследовании, в котором осуществлялась двойная модуляция FU лейковорином и альфа интерфероном удалось зарегистрировать стабилизацию РПЖ у 40,5% больных и регрессию опухоли у 12,5%. Тем не менее, медиана выживаемости составила 5,5 месяцев, что не превышает выживаемость при использовании одного фторурацила. (160).
Последовательное применение метотрексата и затем фторурацила является синергичным режимом, изученным при многих опухолях и малооцененном при РПЖ. В работе 1999 г. японские специалисты сообщают, что этот режим привел к годичной выживаемости 27,9% больных с диссеминированным РПЖ, непосредственный эффект зарегистрирован в 12,9% случаев. (161)
б) Следующим по значимости препаратом после FU для лечения рака поджелудочной железы, но девяностых годов, считался митомицин С. (ММС) . Препарат продается компаниями Kyowa Hakko и Bristol-Myers Squibb.
Хотя ММС является антибиотиком по происхождению, по механизму его относят к алкилирующим агентам, требующим активации in vivo. Среди побочных эффектов ММС - лейкопении и особенно тромбоцитопении. Редко препарат вызывает развитие интерстициальной пневмонии, при применении вместе с антрациклинами усиливает кардиотоксичность последних. Среди прочих осложнений: кожные сыпи, изменения ногтей, алопеция. Эметогенность не очень выражена. Препарат вводится строго внутривенно, при экстравазации развиваются некрозы. Назначается по 10-20 мг/м2 каждые 6-8 недель, или по 5-6 мг на м2 каждые 4 недели.
В 1975 г. Carter и Comis обобщили материалы 4 исследований, в которых была отмечена эффективность ММС при раке поджелудочной железы у 27% больных. Возможно, что эффект митомицина С был переоценен из-за нестандартности критериев оценки (147). В дальнейшем ММС в режиме монотерапии при местнораспространенном РПЖ использовался для внутриартериального селективного введения. При дозе 25 мг/м2 вводимой с интервалом в 5-6 недель клиническое улучшение зафиксировано у 17/22 больных. У половины пациентов наблюдалось снижение уровня Са-19-9 более чем на треть от начального. Объективный эффект отмечен в 45,5%. Авторы наблюдали 2 полные ремиссии (162). в) Стрептозотоцин (Szt) был выделен как антибиотик, затем оказалось, что по химическому строению он относится к нитрозомочевинам с D-глюкопиранозной связью. Из-за последней он попадает в клетки островкового аппарата и этим объясняется противоопухолевая активность при инсуломах и других новообразованиях эндокринной части панкреас. По механизму действия Szt - типичный алкилатор ДНК.
Препарат вводится строго внутривенно по 500 мг/м2 в течение 5 дней каждые 6 недель.
Из осложнений - почечная токсичность, рвота, умеренная миелосу-прессия, гипогликемия, лихорадка, депрессия, летаргия (2 последних осложнения редки).
При аденокарциномах поджелудочной железы эффект Szt в пределах 8-10%. Обычно эффекты кратковременные. (147). В последующем Szt широко включался в комбинации (о чем позднее).
г) Семустин или метилнитрозомочевина (Methyl CCNU) также относится к классу нитрозомочевин. Является алкилирующим агентом. При РПЖ семустин эффективен в 13% случаев, в основном, частичные ремиссии (163).
д) Доксорубицин (ADM) - антибиотик из группы антрациклинов, состоящих из многокольцевого хромофора и аминосахара. Главным в механизме действия ADM является интеркаляция хромофора между спиралями ДНК. Кроме того, подавляется фермент топоизомераза II, ответственный за топологию ДНК, и генерируются свободные радикалы, которые цитотоксичны для опухолевых и нормальных тканей.
ADM вводится в/венно или внутриартериально (можно и в полости). При экстравазации образуются некрозы тканей. Назначаются дозы по 25-30 мг/м2 2 дня каждые 3-4 недели, или 20 мг/м2 еженедельно, или 60-75 мг/м2 1 раз в 3 недели. Осложнения: частые- тошнота и рвота, мукозиты, лейкопения; более редкие- флебосклероз, тромбоцитопения, повышение мочевой кислоты, аллергические реакции. Наиболее серьезным осложнением считается кардиотоксичность (риск ее повышается при превышении кумулятивной дозы в 450 мг/м2).
В большом кооперированном американском исследовании сравнивалась эффективность при РПЖ доксорубицина с метотрексатом и дактиномицином. Первый препарат оказался активнее, чем 2 других. Однако, эффективность ADM была умеренной - всего 13% (164).
В последние годы в онкологической клинике широко изучается эффективность липосамального доксорубицина. В предклинических исследованиях на голых мышах этот препарат оказался достоверно эффективным на ксенографтах РПЖ. В клинических условиях в 30% случаев отмечалась стабилизация болезни (165).
Другой антрациклин - эпирубицин (EPI) является стереоизомером доксорубицина, отличается от него ориентацией гидроксильной группы в 4 положении в аминосахаре.
Применяется в дозах 75-90 мг/м2 каждые 21 день. Препарат вводится строго внутривенно. Суммарная доза не должна превышать 700 мг/м2. Среди частых осложнений миелосупрессия, мукозиты, тошнота и рвота. Среди редких побочных эффектов повышение мочевой кислоты, тромбоцитопении, флебосклероз, диарея, темные пятна на коже, изменения ногтей, аллергические реакции. Кардиотоксичность отмечается реже чем от ADM.
EPI оказался при раке поджелудочной железы эффективнее ADM. Противоопухолевый эффект регистрировался в диапазоне 13-37% Годичная выживаемость - в 12%. (166, 167, 168, 169).
ж) Следующий препарат, проявляющий активность при РПЖ ,- ифосфамид (IFO). IFO относится к хлорэтиламинам, является синтетическим аналогом циклофосфана. Активируется в печени микросомальными ферментами. Его активный метаболит - 4-гидроксиифосфамид алкилирует ДНК вызывая ее разрывы, а также РНК и тормозит синтез белков.
Наиболее распространенные режимы (вводится внутривенно):а) по 1000 мг/м2 5 дней подряд каждые 3 недели; б) 1,2-2,4 г/м2 3 дня подряд каждые 3 недели; в) 5000 мг/м2 1 раз в 3 недели .
Обязательно при применении этого препарата нужно использовать месну - уропротектор для профилактики геморрагических циститов, обусловленных акролеином - метаболитом IFO.
Cреди осложнений IFO: миелосупрессии, тошнота, рвота, диарея и иногда запоры, алопеция, гепатотоксичность, редко летаргия, галлюцинации; могут возникнуть симптомы цистита - дизурия, частое мочеиспускание.
Ифосфамид интенсивно изучался при РПЖ в восьмидесятых годах. Результаты противоречивые.
Loehrer и Williams описали от IFO при раке поджелудочной железы в 22% случаев. У одного больного наблюдался даже полный эффект. Средняя выживаемость пациентов была 6 месяцев. 18% больных выжили 1 год (170).
Ajani et.al. получили эффект лишь у 3 из 31 больных РПЖ - 9,6%. Правда, в одном случае эффект был полным (171).
Совсем отрицательные результаты были в кооперированном исследовании Гастроинтестинальной Группы. Проведено оно на 30 пациентах.(172)
Новые надежды появились при изменении методики введения IFO. Препарат инфузировался в дозе 1,75 г/м2 в течение 120 часов. Частичные ремиссии отмечались у 16% больных, еще у 20,6% наблюдалось сокращение метастазов менее 50%. (173). Но проверочные исследования Wils et.al. не подтвердили эффективность этой методики. Правда, этими авторами использовалась меньшая доза - 1,6 г/м2 в сутки (174).
З) Томудекс (Ралтитрексед) хиназолиновый антифолат ( компания Zeneka). Он является прямым и специфическим ингибитором тимидилат синтетазы. После попадания в опухолевую клетку томудекс (Том) подвергается полиглутаминированию под действием фолиполиглутамат синтетазы. Полиглутаматы задерживаются внутри клетки и длительно ингибируют упомянутую выше мишень.
Том вводится по 3 мг/м2 внутривенно 1 раз в 3 недели. Среди осложнений от введения томудекса- лейкопения (18%), диарея (10%), мукозиты (3%), астения (18%), рвота (13%), повышение трансаминаз (7%) (175).
Томудекс проявляет активность в режиме монотерапии при РПЖ в диапазоне 12-14%. У 29% пациентов отмечается стабилизация роста опухоли. Место этого нового антиметаболита в системе лечения РПЖ еще не уточнено (176, 177, 178).
и) UFT - препарат , состоящий из 2-х комопонентов - фторафура и урацила. Молярное соотношение этих компонентов 1:4. Фторафур рассматривается как депо форма фторурацила. Метаболиты последнего фтордезоксиуридин монофосфат (тормозящий тимидилат синтетазу) нарушает синтез ДНК, а фторуридин трифосфат нарушает функции РНК. Поскольку фторурацил быстро инактивируется в печени ферментом (DPD) дигидропиримидин дегидрогеназой его концентрация в опухолевых клетках незначительная. При применении UFT урацил, которого в 4 раза больше чем фторафура, также связывает DPD, при этом концентрация фторурацила в опухоли возрастает в 6-8 раз (179,180).
Эффект от UFT при раке поджелудочной железы фиксируется в 22,7% случаев (у 5 из 22 больных), медиана выживаемости всей группы - 9 месяцев. (181).
К) FUDR (флоксоуридин) синтетический аналог дезоксиуридина, является метаболитом FU. Активное вещество, образующееся при распаде FUDR, - 5-фтордезоксиуридин монофосфат подавляет фермент тимидилат синтетезу.
Препарат вводится внутривенно или внутриартериально. При внутривенном употреблении доза FUDR - 0,1-0,15 мг/кг в день - 14 дней; циклы повторяют каждые 4 недели. Внутриартериально доза FUDR -0,2-0,3 мг/кг в день, 14 дней; циклы повторяют каждые 4 недели. Из осложнений FUDR- тошнота, рвота (слабая), мукозиты редко, диарея (29%), гастриты, головная боль, зуд, дерматиты, повышение трансаминаз.
Специалистов в области лечения РПЖ привлекла работа Ardalan et.al. добившихся от инфузии FUDR эффекта у 7/17 больных нерезектабильным РПЖ. Препарат вводился в течение 24 часов еженедельно (182).
Л) Иринотекан или Кампто (Cpt-11) - относится к ингибиторам топоизомеразы I. Является аналогом камптотецина. Вводится внутривенно в дозах 350 мг/м2 1 раз в 3 недели (5-6 доз) . Среди осложнений - диарея, нейтропения, иногда с лихорадкой, рвота, аллергические реакции, стоматиты.
При раке поджелудочной железы эффективен у 12% больных. (183, 184).
М) Паклитаксел (Тах) - это сложный дитерпен с таксановым кольцом и углеводной цепочкой (необходимой для противоопухолевой активности). Паклитаксел имеет растительное происхождение, выделен из коры калифорнийского тиса.
Тах - (первый активный препарат из группы таксанов) стимулирует хаотичное и неправильное образование из тубулина микротрубочек и затем мешает их распаду. Эти нарушения скелета опухолевых клеток ведут их к гибели. Тах вводится в дозах 175-200 мг/м2 внутривенно инфузионно, в течение 3 часов (иногда 24) 1 раз в 3 недели с предварительной премедикацией для избежания реакций гиперчувствительности (дексаметазон, дифенгидрамин и циметидин).
Из побочных эффектов -миелосупрессия, анемия и тромбоцитопения, падение давления (12%), нейротоксичность (60%), анорексия, алопеция , рвота и мукозиты не часты.
В 20% от Тах отмечена стабилизация опухолевого процесса при РПЖ, объективный эффект в 13% (185, 186).
н) Другой представитель класса таксанов интенсивно изучаемый при РПЖ - Доцетаксел или Таксотер (Тхt).
Этот препарат полусинтетический дериват 10-диацетилбаккатин Ш выделен из игл Тиса. Механизм действия Тах и Тхt близок и заключается в разрушении клеточного скелета из-за стимуляции образования микротрубочек и подавления их деполимеризации. В эксперименте Txt эффективнее Тах. Полной перекрестной резистентности между препаратами нет.
Применяется Txt внутривенно в дозах 100 мг/м2 1 раз в 3 недели (5-6 циклов). Для снижения гиперчувствительности также требуется премедикация дифенгидрамином и стероидами.
Из побочных эффектов - нейтропения (70%), дерматологическая токсичность (60%), задержка жидкости (30-68%), диарея (31%), стоматиты (20%), нейротоксичность (12%), прочие осложнения редки.
При РПЖ Txt начал изучаться последние 2 года. В Японском исследовании была отмечена стабилизация роста опухоли в 30% случаев (187).
Rougier и соавторы обнаружили, что Txt эффективен у 21% из 42 больных с панкреатической аденокарциномой (188). В уже цитированной работе Verweij сравнивался эффект Тах и Txt при РПЖ. Эффективность 2-го препарата была более выражена (186). Из работ 1998 года отметим исследование, в котором утверждается, что контроль симптомов достигается от Txt у 27% пациентов. Время до прогрессирования - 24 недели. 63% больных выжили 9 месяцев. (189).
В германском исследовании доцетаксела в качестве первой линии лечения нерезектабильного РПЖ контролирование опухолевого роста ( в основном стабилизация и частичная ремиссия) зафиксировано у 74%. Медиана времени до прогрессирования - 5 месяцев. Доцетаксел применялся по 100 мг/м2 1 раз в 3 недели (190).
О) Наибольшие достижения в химиотерапии РПЖ связаны с препаратом компании Lilly гемцитабином или гемзаром (Gem). Gem является фторзамещенным аналогом дезоксицитидина, по структуре близок к цитозару. Однако, в отличии от последнего он более липофильный и вследствие этого быстрее проходит через мембраны опухолевых клеток, у него больший аффинитет к мишени - дезоксицидин киназе, его активный метаболит гемцитабин трифосфат дольше чем цитозар находится в опухолевой клетке (191). В процессе метаболизма Gem образуется 5 метаболитов, 4 из которых самопотенцируют противоопухолевый эффект: а) метаболит гемцитабин монофосфат играет роль узловой станции, либо направляет поезд в сторону дальнейшего фосфорилирования , либо превращается в гемцитабину ридин монофосфат; б) последний может быть источником для цитидин ди и трифосфатов, гемцитабиндифосфата, и в) дифтордезоксиуридин - инертное вещество, при дальнейшем превращении которого выносятся химические остатки гемзара; г)метаболит гемцитабин дифосфат тормозит накопление физиологических диоксинуклеотидов посредством подавления соответствующего фермента. Это уменьшение диоксицитидина в клетке снимает сдерживающее влияние на процесс дальнейшего фосфорилирования; д) гемцитабин трифосфат инкорпорируется в концевые участки ДНК нарушая ее репликацию и восстановление, вызывая клеточную гибель. При этом подавляется активность ДНК полимераз (192,193,194, 195)
Гемзар применяется внутривенно по 1000 мг/м2 1,8,15 дни, каждые 4 недели. Среди осложнений от Gem- лейкопения (19%), тромбоцитопения (22%), астения (12%), периферические отеки (10%).
Первая информация о положительном действии Gem при РПЖ появилась в 1990 г. Casper и соавторы сообщили, что у 3/9 ранее нелеченных больных отмечена регрессия, уменьшение размеров опухоли и она сопровождалась улучшением клинического состояния более 4 месяцев. Авторы назвали свое сообщение - доказательством активности Gem при РПЖ. (196).
В следующем году Casper и соавторы публикуют материалы по 2-ой фазе изучения Gem у 43 пациентов. 14 из них были с местнораспространенной болезнью .У 26 были метастазы в печень и у 3 - в легкие. У 5 из 39 оцененных больных был зарегистрирован частичный эффект (13%, его средняя продолжительность была более 6 мес.) Кроме того, у 3 пациентов (7,7%) была зафиксирована опухолевая регрессия менее 50% (197).
В более развернутой статье на этом же материале уточняются сроки ремиссии у 5 больных. Она продолжалась в среднем 13 мес. У всех 5 больных отмечалось улучшение общего состояния. (198).
В трехцентровом исследовании последовательно, в разные года, сообщается: из 18 оцененных больных у 2 частичный эффект (11%) и у 6 стабилизация. Время до прогрессирования варьирует от 4 до 24 недель. (199).
Fink и соавторы отмечают выраженный симптоматический эффект у 20/28 больных. При этом частичная ремиссия опухоли была лишь в 7%. У 8/28 снизились маркеры СЕА и Ca 19-9. Еще у 5 эффект был меньше 50% (200).
Все случаи клинического улучшения подвергнуты международной медицинской экспертизе и подтверждены (201).
Rothenberg и соавторы отмечают выраженный симптоматический эффект у 17/63 больных, прогрессировавших при лечении фторурацилом. Это улучшение характеризовалось ослаблением болевого синдрома, улучшением общего состояния по Карновскому, на 50% снижением доз анальгетиков (202). Разработана система оценки эффекта при РПЖ. Критериями улучшения является ослабление болевого синдрома на 50%, снижение потребления анальгетиков на 50%, изменение статуса Карновского на 20% и положительная динамика веса (203).
Рандомизированное изучение 5-FU и Gem на 126 симптомных больных было осуществлено в США и Канаде, и результаты его опубликованы в 1995 году. Симптоматический эффект отмечен у 23,8% больных, получавших Gem и у 4,8% - 5-FU. Объективный эффект при назначении Gem у 5,4%, от 5-FU - не наблюдался (204).
Использовав контроль симптомов для оценки Gem, как главный критерий эффективности при РПЖ в недавно опубликованных американских кооперированных материалах утверждается, что этот препарат обусловил клиническое улучшение у 17/63 больных, запрогрессировавших на FU (27%). Это улучшение продолжалось от 4 до 69 недель. Больше 6 месяцев выжило 31%, более 9 месяцев - 15% и более года 4%. Объективный эффект зафиксирован у 10,5% (205).
В дальнейшем появилось большое число работ в Европе и Америке подтверждающих эффективность гемзара в диапазоне от 8 до 24% и клиническое улучшение у трети больных. Сводные результаты по монотерапии гемцитабином опубликованы Storniolo et.al.. В этой работе обобщены результаты лечения 3023 больных раком поджелудочной железы. 80% больных имели 4 стадию болезни на момент начала лечения, у 84% статус Карновского был менее 70. В результате проведенного одного цикла химиотерапии клиническое улучшение отмечалось в 12,9%, двух 15,9% и трех - у 17,2% больных. Достоверный объективный ответ составил 12,1%, из них в 1,4% случаев регистрируются полные (подтвержденные) регрессии опухоли. Медиана выживаемости при эффекте - более 8 месяцев. (206).
Интенсификация еженедельных доз гемзара до 2200 мг/м2 в сравнении со стандартной дозой в 1500 мг/м2 оказалась не эффективной. 1 год выжили 23% больных, получавших меньшую дозу и никто из больных, получавших высокую дозу (число больных в данном исследовании - 93). (207)
В Австрии для лечения 15 неоперабильных больных РПЖ применено внутриартериальное введение гемзара (в чревную артерию 30 минутная инфузия 1200 мг/м2 1 раз в 4 недели). В 2/15 случаев достигнут полный эффект (13,3%) в 4- стабилизация (26,7%). Токсичность режима была небольшой. Исследование продолжается (208).
Аналогичная методика применена в Италии. Препарат вводился суперселективно в ветви чревной артерии в дозе 1500 мг/м2 1 раз в 4 недели. Из 7 больных у 6 зафиксирован объективный эффект с улучшением качества жизни и без токсичности. (209).
Идут исследования эффективности при РПЖ новых препаратов с пока еще не ясным результатом: маримастата -ингибитора матриксметаллопротеиназ (210), сеокальцитола - аналога витамина Д, обладающего антипролиферативными и стимулирующими дифференцировку свойствами (211).
