Библиотека

ОБЩАЯ ОНКОЛОГИЯ И ХИРУРГИЯ

АСТРОЦИТОМЫ НИЗКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ ПОЛУШАРИЙ БОЛЬШОГО МОЗГА

В.А.Алешин, В.Б.Карахан
НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Астроцитомы являются первичными новообразованиями, состоящими из поддерживающих клеток центральной нервной системы и, следовательно, относящимися к опухолям глиальной ткани. Астроцитомы низкой степени злокачественности (АНЗ) – это медленно растущие новообразования, с высокой степенью клеточной дифференцировки, диффузно инфильтрирующие прилежащее мозговое вещество. Данная патология имеет большое клиническое и социальное значение, так как эти опухоли встречаются наиболее часто среди внутричерепных новообразований, поражают людей молодого возраста и в то же время представляют собой наиболее доброкачественную форму среди внутримозговых опухолей, которые, как известно, крайне редко могут быть удалены радикально. Тактика, позволяющая сохранить высокое качество жизни таких пациентов с максимально благоприятным прогнозом на ближайшие годы, до сих пор обсуждаема [14, 28, 51, 69]. Значимость проблемы возрастает наряду с совершенствованием точности нейровизуальных методов диагностики, прежде всего компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной (МРТ) томографий головного мозга [71].

Принятый в англоязычной литературе термин "low-grade" отражает характерное свойство астроцитом – медленный рост даже при возможной малигнизации. Прогноз в наибольшей степени зависит от патоморфологической характеристики опухоли и возраста пациента [45, 61, 70]. Степень резекции опухоли неоднозначно коррелирует с хорошим прогнозом, однако радикальное удаление опухоли, если оно возможно и безопасно, всегда предпочтительнее [1, 47]. При сравнении длительности жизни у пациентов с различными сроками проведения лучевой терапии (после удаления или при прогрессии опухоли) достоверной разницы не отмечено, однако же индекс Карновского у пациентов после проведения лучевой терапии ниже [26, 27, 30]. Роль химиотерапии в лечении АНЗ до сих пор является спорной [16, 17].

Полушарные астроцитомы часто длительное время проявляются лишь пароксизмальной симптоматикой в виде приступов генерализованных или парциальных судорог, малых припадков, что определяется преимущественной локализацией опухолей в лобной и височной областях [33, 53]. Поэтому в "докомпьютерный" период правильный диагноз нередко мог быть поставлен только при развитии процесса до степени иноперабельности либо по секционным данным. Современные диагностические возможности позволяют судить о клинико-рентгенологических особенностях изучаемых опухолей, но не дают полной картины заболевания, позволяющей определить адекватную тактику ведения пациента [15, 23].

При подтверждении гистологического диагноза доброкачественной астроцитомы с помощью КТ-стереотаксической биопсии, особенно при локализации патологического процесса в функционально значимых областях мозга оптимальная тактика лечения до настоящего времени часто представляется неясной, а некоторыми авторами вообще ставится под сомнение целесообразность лечения данной патологии либо высказываются мнения о целесообразности поиска альтернативы оперативному лечению [47].

Статистические данные. Астроцитомы являются одними из наиболее распространенных опухолей головного мозга и имеют весьма широкий спектр морфологических и клинико-патологических особенностей. В частности, из 12 000 новообразований головного мозга, диагностируемых ежегодно в США, не менее 50% относятся к первичным глиальным опухолям, в том числе не менее чем в 30% случаев верифицируются астроцитомы. В США ежегодно диагностируется около 1900 новых пациентов с глиомами низкой степени злокачественности. В целом число заболевших в среднем можно представить как 1 на 100 000 в год. Пик встречаемости супратенториальных АНЗ приходится на возраст от 30 до 40 лет (25% случаев). На возраст от 20 до 45 лет приходится 60% пациентов, старше 45 лет – около 30%, взрослых до 20 лет – 10%. В половой предрасположенности отмечено несколько более частое поражение мужчин (60%) [53].

Классификация. Единой классификации глиом нет. По классификации, предложенной в 1949 г. Kernohan, АНЗ соответствуют глиомам I степени злокачественности. В 1990 г. B.Guthrie и E.Laws предложили именовать эти опухоли “глиомами низкой степени злокачественности”, что и легло в основу современной классификации глиом ВОЗ [21]. Концепция разделения астроцитом на различные группы в зависимости от характера прогноза основывается на работах Bailey и Cushing, выделивших часть астроцитом, имевших лучший прогноз, чем глиобластома. В мировой практике используется четыре системы разделения степени злокачественности астроцитом; все эти системы основаны на гистологических характеристиках – наличии и выраженности ядерного полиморфизма, митозов, пролиферации эндотелия, некрозов [3, 4, 13]. Диффузные астроцитомы относят к астроцитомам II степени злокачественности по классификации ВОЗ.

Гистобиология. В связи с инфильтративным характером роста АНЗ обычно не имеют четких границ. Обычно происходит не разрушение, а прорастание и сдвигание прилежащего мозгового вещества. Опухолевая ткань может занимать достаточно большой объем, поражая белое и серое вещество, но при этом быть практически неотличимой от обычного мозгового вещества, лишь с редкими участками измененной плотности, а также могут быть отмечены кистозные перерождения. Кистозные изменения обычно представлены как участки пониженной плотности с множеством разноразмерных кист. Иногда киста может быть единичной и больших размеров, заполненной однородной жидкостью; такая картина характерна для гемистоцитарного подтипа АНЗ. Кальцинаты встречаются при данном типе опухолей достаточно редко. Опухоль представлена хорошо дифференцированными новообразованными астроцитами на основании слабовыраженного, часто микрокистозного опухолевого матрикса. Отмечается умеренная плотноклеточность и редкая ядерная атипия. Митотическая активность чаще отсутствует, однако единичные митозы, по мнению многих авторов, не являются причиной для перевода опухоли в следующую степень злокачественности – хотя митотическая активность в АНЗ – важный признак, влияющий на прогноз [3, 57]. Выделяют 3 гистологических типа опухолей – фибриллярные, гемистоцитарные и протоплазматические [44]. Наиболее часто встречающимся вариантом являются фибриллярные астроцитомы, представленные преимущественно фибриллярными новообразованными астроцитами. Гемистоцитарная астроцитома преимущественно состоит из гемистоцитарных новообразованных астроцитов и гистологически характеризуется крупными эозинофильными стекловидными телами клеток с угловатыми краями. Такие опухоли больше других подвержены злокачественному перерождению, поэтому имеют наихудший прогноз [35]. Протоплазматическая астроцитома – редкий вид опухоли, представленный астроцитами с мелкими телами клеток, дегенеративными процессами и малым количеством глиальных нитей. Мукоидная дегенерация и формирование микрокист – частое явление при этом виде опухолей; также они имеют склонность к поражению корковых отделов большого мозга у взрослых. В самой крупной серии, представленной до сих пор, Prayson и Estes описали 16 пациентов с протоплазматической астроцитомой (средний возраст больных 21 год), опухоль была локализована преимущественно в височной и лобной областях [52]. На такой малой серии сложно выявить какие-либо закономерности в клинике и прогнозе протоплазматических астроцитом.

В настоящее время в связи с достаточно широким применением информативных и неагрессивных диагностических методик, таких как КТ, МРТ, позитронно-эмиссионная томография, астроцитомы больших полушарий головного мозга диагностируются в неизмеримо более ранние сроки, чем можно объяснить описываемое большинством современных авторов изменение клинической картины заболевания, раннего начала лечения и как следствие увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных, страдающих данной патологией [71].

Генетические исследования. Анализ генетических факторов развития внутримозговых опухолей может занять важное место в определении тактики их лечения [72]. Фундаментальной основой развития генетического анализа природы астроцитом за последние десятилетия стало открытие онкогенов и генов-супрессоров опухолей. Многостадийность опухолевого процесса, обоснованная Foulds в концепции опухолевой прогрессии, а затем и клонально-селекционная теория злокачественного роста в последние годы получили новое молекулярно-генетическое обоснование [31]. Предположение о том, что почти во всех злокачественных опухолях при их возникновении и последующей прогрессии возникают не единичные, а множественные генные изменения или по крайней мере изменения в двух генах, получило экспериментальное подтверждение на различных моделях [22]. В настоящее время многостадийность процессов неопластической трансформации связывают с определенными стадиеспецифическими молекулярно-генетическими нарушениями, что, вероятно, имеет место и при злокачественной прогрессии астроцитом головного мозга [36]. Прогрессия АНЗ включает комплекс взаимодействий многочисленных генетических изменений, включающих хромосомные аномалии, активацию протоонкогенов, инактивацию генов-супрессоров и аберрантную экспрессию некоторых факторов роста и их рецепторов [36]. АНЗ характеризуются нормальным кариотипом или потерей Х-хромосомы, а также потерей гетерозиготности в 17р-хромосоме в результате митотической рекомбинаций 17pl3–17pter-участка генома. Установлена взаимосвязь степени злокачественности глиом и потери гетерозиготности [68]. Сочетание мутаций р53 и LOH 17р дает основание расценивать действие р53 как рецессивного гена-супрессора опухоли с одновременной потерей копии в другой аллели 17р-хромосомы. Ранее существовало мнение, что мутации р53 связаны с более поздними стадиями канцерогенеза, однако оказалось, что мутации гена р53 тесно связаны с прогрессией астроцитом [74]. Кроме того, мутации р53 в половых хромосомах являются причиной возникновения различного вида опухолей, в том числе и глиом, при синдроме Li–Fraumeni. Все эти данные могут свидетельствовать о том, что мутации гена р53 являются довольно ранним событием в опухолевой прогрессии. Точковая мутация гена р53 в астроцитоме может служить маркером для этих опухолевых клеток, так как она обнаруживается даже в астроцитомах с потерями или без потерь гетерозиготности в 17р-хромосоме [55, 56]. Помимо делеций инактивация гена р53 в астроцитомах может осуществляться путем связывания белка гена р53 с белком MDM2, который обладает онкогенной потенцией. Суперэкспрессия MDM2 ограничивает активность нормального гена р53. Результаты этих исследований показывают, что активация гена MDM2 может оказывать влияние на биологические механизмы, повышающие инвазивные свойства опухолевых клеток, в том числе и на стимуляцию экспрессии ангиогенных факторов роста [40]. В АНЗ могут обнаруживаться аллельные мутации в 19-й хромосоме, при этом частичные делеции 19-й хромосомы встречаются значительно чаще, чем потери одной копии целиком. Аномалии 19-й хромосомы в области 19q 13,2–13,4 часто встречаются в опухолях астроцитарного происхождения, где в норме, возможно, находится супрессорный ген. Применение метода дифференциального анализа клонов к ДНК в тканях глиом позволяет идентифицировать гены, экспрессия которых в злокачественных опухолях мозга значительно изменена по сравнению с нормальным мозгом [68]. Таким образом, анализ генома человека современными методами молекулярной биологии и генетики достиг больших успехов, и поэтому в настоящее время актуальными являются исследования, направленные на поиск мутантных генов, ответственных за развитие определенных заболеваний головного мозга, а также на изучение эндогенных и экзогенных факторов, регулирующих экспрессию генов [66].

Нейровизуализация. В последние годы при выборе оптимального метода нейровизуальной диагностики АНЗ выбор происходит между КТ- и МРТ-исследованиями. В типичном случае КТ-сканирование показывает не накапливающее контраст объемное образование пониженной плотности с отсутствием или умерено выраженным масс-эффектом. Случаи накопления контрастного вещества являются крайне редкими и обычно характерны для АНЗ с яркой тенденцией к прогрессии [15]. МРТ – более точное исследование для диагностики АНЗ. При МРТ доброкачественные астроцитомы характеризуются изо- или гипоинтенсивным сигналом на Т1-взвешенных изображениях. На томограммах по Т2 опухоль обнаруживается по гиперинтенсивному с относительно гомогенным характером строения сигналу. Область повышенного сигнала обычно гомогенна и хорошо отграничена, отсутствуют геморрагии и некрозы. Иногда при МРТ-исследованиях с контрастным усилением отмечается накопление последнего. В среднем контрастное усиление при АНЗ отмечается в 8% при КТ- и в 15% при МРТ-исследованиях. Кажущаяся четкость границ опухоли при МРТ не должна отождествляться с возможной четкостью их по гистологическим данным. Всегда надо помнить, что доброкачественная астроцитома является инфильтративной опухолью и опухолевая ткань может распространяться на несколько сантиметров за пределы видимой зоны изменения сигнала на Т2-взвешенных МР-томограммах. Использование различных современных методик визуализации и контрастирования при МР-исследовании в Т2-режиме может дать больше данных о природе и расположении опухоли. Магнитно-резонансная спектроскопия позволяет без использования инвазивных методик предположить степень злокачественности астроцитарной опухоли [23].

Астроцитомы больших полушарий головного мозга при КТ- и МРТ-исследованиях могут быть разделены на две большие группы по визуальным признакам. Первые представляют собой локальное изменение вещества мозга, для которого типичны низкие плотностные характеристики по данным КТ-исследований с небольшим контрастным усилением либо без него. При МРТ-исследованиях измененный участок вещества головного мозга выглядит хорошо отграниченным и имеет низкую интенсивность сигнала в Т1-режиме и более высокий сигнал в режиме Т2. Масс-эффект в этих случаях обычно минимален. Второй тип астроцитом, напротив, имеет более диффузный тип поражения вещества больших полушарий головного мозга. При данном варианте течения патологии идентификация процесса при КТ бывает достаточно затруднительной, особенно без контрастного усиления, и выражается в легком изменении плотности вещества больших полушарий головного мозга. Картина, получаемая при МРТ, характеризуется низким сигналом в режиме Т1 и более высоким в режиме Т2. Как при КТ-, так и при МРТ-исследованиях данный тип новообразований характеризуется практически полным отсутствием масс-эффекта ввиду инфильтративного характера роста. Вышеуказанные признаки свойственны астроцитомам, имеющим супратенториальную локализацию. Изменения кистозного характера при супратенториально расположенных астроцитомах более характерны в случаях пилоцитических форм этих новообразований. Практически все авторы указывают на отсутствие выраженного масс-эффекта при данной патологии [10, 23, 44].

По мере накопления клинико-патоморфологических данных ряд авторов, основываясь на сравнении результатов КТ- и МРТ-исследований и сравнивая их с результатами гистологического исследования операционных находок, пришли к выводу, что даже самые современные методы неинвазивных исследований не могут с уверенностью дать ответ о характере новообразования [64]. В частности, описывались случаи, когда при, казалось бы, типичной для астроцитом КТ- и МРТ-картине при патоморфологическом исследовании удаленных новообразований обнаруживалась гистологическая картина мультиформной глиобластомы [15]. В 1987 г. P.Kelly при изучении результатов серийной стереотаксической биопсии (СТБ) доказал, что участки тканей, трактовавшиеся при КТ и МРТ как отек белого вещества головного мозга, зачастую представляют собой зону инфильтрации опухолевыми клетками [29].

Роль позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в диагностики АНЗ до сих пор полностью не раскрыта. АНЗ гипометаболичны, поэтому при ПЭТ-сканировании они "холодные". Однако при прогрессии опухоли те участки, в которых произошла малигнизация, станут гиперметаболичными – "горячими" при ПЭТ [20]. Эти данные помогут при выборе точки цели при биопсии и, возможно, смогут определить агрессивность терапии [77].

Полученные данные убедительно доказывают необходимость включения в алгоритм ведения больных с астроцитомами больших полушарий головного мозга методики СТБ, позволяющей оптимизировать лечебный процесс и оказывающей большую помощь в выборе дальнейшей тактики хирурга [3, 7, 34].

КТ-СТБ. В литературе описываются различные методики биопсии опухолей головного мозга, варьирующие от ручного забора материала через трефинационное отверстие, произведенное корончатой фрезой, до КТ-СТБ [7]. Описанные при СТБ такие осложнения, как кровотечение, развитие инфекционных процессов, нарастание имевшихся у больных неврологических расстройств, отмечены не более чем в 3% случаев [41]. Наиболее результативной в информационном плане является СТБ с использованием КТ или МРТ, позволяющая осуществлять забор пораженных тканей с минимальной травматизацией здоровых, легко переносимая больными и позволяющая определять дальнейшую лечебную тактику при изучаемой патологии [34]. Техника КТ-СТБ относится к "минимально-инвазивной хирургии" и позволяет свести риск операции к минимуму. Проведение КТ-СТБ возможно практически в амбулаторном режиме – активизация больного происходит уже на следующие сутки после операции [7].

КТ-стереотаксическую технику в свое время использовали для непосредственного и достаточно безопасного для пациента подведения повреждающего агента к опухоли. Возможно использование КТ-стереотаксической методики для симптоматического облегчения состояния больного путем аспирации опухолевой кисты [7].

СТБ является наиболее точным и малоинвазивным методом диагностики АНЗ. Возможно использование свободной и фиксированной стереотаксической техники с использованием данных КТ или МРТ. Так как МРТ может быть более чувствительной для визуализации АНЗ, использование последней более предпочтительно. По данным некоторых авторов, использование контраста необходимо лишь в случае накопления последнего при дооперационных исследованиях, однако более предпочтительно рутинное использование контрастного усиления при проведении СТБ с целью визуализации сосудов, особенно патологических. Забор материала из разных уровней позволяет более точно узнать природу опухоли и окружающей ткани, используется одна траектория [34].

Роль СТБ и последующей лучевой терапии у молодых больных с минимальной симптоматикой с большими глиомами больших полушарий головного мозга впервые описана Salcman в 1985 г., затем в 1990 г. поддержана Morantz [44] и А.В.Голановым в 1992 г. [3]. Lunsford и соавт. [41] пропагандировали СТБ и последующую радиотерапию как метод выбора при АНЗ; в представленной серии (35 пациентов) средняя продолжительность жизни составила 9,8 года, что совпадает с хорошими результатами авторов, предпочитавших циторедуктивную тактику. Следует отметить, что летальность и количество осложнений в серии Lunsford и соавт. существенно ниже, чем в "альтернативных" группах, возможно, это связано с небольшим числом пациентов.

Как уже было отмечено, астроцитомы имеют разнородную структуру, ввиду чего СТБ теоретически может быть недостоверна вследствие невыявления малигнизированных участков. С учетом того что участки анаплазии могут не визуализироваться при томографии, точка цели может быть выбрана неверно и участок малигнизации не будет выявлен [76]. Также при СТБ олигоастроцитома может быть верифицирована как астроцитома, а олигоастроцитома может требовать отличной тактики – проведения химиотерапии [3].

В настоящее время СТБ зачастую является начальным этапом в курировании больного с глиомой больших полушарий головного мозга, после которого возможно и продолжение динамического наблюдения, и удаление опухоли, и проведение радиотерапии и/или химиотерапии. Однако при изменении клинико-рентгенологической картины иногда возможно проведении и повторной КТ-СТБ для уточнения характера новообразования.

Хирургическое лечение. Первое успешное удаление опухоли больших полушарий головного мозга было выполнено в 1884 г. Bennett и Godlee. Локализация процесса была верифицирована на основании данных неврологического обследования. По данным гистологического исследования удаленной опухоли, последняя была астроцитомой. Через 2 нед после операции больной скончался от осложнений инфекционного характера. С развитием нейрохирургии в начале XX века суть операции сводилась к резекционной краниотомии с максимально обширным удалением костного лоскута, рассечением твердой мозговой оболочки и формированием подапоневротического или мышечного кармана, в который могла пролабировать опухоль [9].

В последующем, по мере накопления клинического опыта и совершенствования оперативной техники стандартом стало проведение больным с опухолями мозга радикальной внутренней декомпрессии, т.е. максимального удаления опухолей в пределах здоровых тканей с максимальным щажением последних.

Широкое применение указанного метода оперативного лечения больных с опухолями моза привело к тому, что если с 1901 по 1912 г. послеоперационная летальность среди больных с глиомами головного мозга, прооперированных Г.Кушингом, составляла 30,9%, то к окончанию его деятельности в 30-е годы ХХ века она снизилась до 11%, что вполне сопоставимо с лучшими современными результатами [1, 9, 18].

Концепция внутренней декомпрессии получила развитие в работах W.Dandy, чья деятельность характеризовалась выраженным хирургическим радикализмом. По его мнению, все опухоли, являющиеся по своему расположению удалимыми, подлежат радикальной операции в пределах здоровой ткани вплоть до лобэктомии, которая широко пропагандировалась автором как метод выбора при глиомах больших полушарий головного мозга. Тем не менее он замечал, что "если обнаруживается глиома и это подтверждается микроскопическим исследованием, для хирурга возможен только один практический вопрос – оправдает ли характер и расположение опухоли попытку полного ее удаления в зоне нормальной мозговой ткани". По данным ряда авторов, радикальные (до лобэктомии) оперативные вмешательства при глиомах больших полушарий мозга увеличивают продолжительность жизни больных [46, 69]. В 1959 г. Tonnis и Walter, анализируя 2260 случаев глиом, из которых более половины подверглись оперативному лечению, пришли к выводу, что наименьшая смертность (25%) отмечена при лобэктомии, а самая высокая (46%) – при субтотальном удалении опухоли [3].

Несмотря на эти данные, за тактику удаления полушарных опухолей в пределах неповрежденных тканей высказывались еще в 1936 г. J.Davis, K.McKenzie, П.И.Эмдин. Н.Н.Бурденко даже при заведомо неудалимых опухолях считал целесообразным хотя бы частичное удаление их в несколько приемов, что, по его мнению, давало более благоприятное течение заболевания по сравнению лишь с одной декомпрессивной трепанацией. Такого же мнения придерживались А.И.Поленов и И.С.Бабчин (1954 г.). По их мнению, на временную ремиссию можно было рассчитывать даже при частичном удалении опухоли. В последующем большинство авторов пришли к выводу, что максимально возможное радикальное хирургическое вмешательство при глиомах плаща дает лучшие результаты, чем паллиативное хирургическое пособие [6]. А.И.Арутюнов и ряд других хирургов выказывались в пользу "физиологически дозволенного радикализма" и расширения показаний к оперативному лечению глиом. А.И.Арутюнов при анализе 289 клинических случаев показал, что летальность при радикальных вмешательствах составляет 32,8%, а при проведении декомпрессивной трепанации – 22,5%; общая же летальность в группе больных составила 28% [1]. В 1968 г. Л.А.Корейшой и И.Н.Виноградовой был представлен результат анализа 1952 клинических случаев – больных с доброкачественными глиомами больших полушарий головного мозга, оперированных в Институте нейрохирургии [6]. Было отмечено, что при субтотальном удалении опухоли ниже послеоперационная летальность и лучше прогноз (летальность 11%; 2-летняя выживаемость – 50%; 5-летняя выживаемость – 25%); летальность после частичного удаления опухоли достигала 33%; летальность же после проведения декомпрессивных трепанаций при неудалимых опухолях составила 50%. Средняя летальность в представленной группе больных составила 34,3%.

В 80-е годы прошлого века благоприятные клинические результаты хирургических вмешательств получены при субтотальном удалении опухоли с применением внутренней декомпресии (удаление белого мозгового вещества в перифокальной зоне опухоли и прилежащих участках мозга либо создание порэнцефалии путем создания соустья бокового желудочка с субарахноидальными пространствами) [5]. Необходимо отметить, что при удалении глиомы должна учитываться функциональная значимость прилежащих участков мозга [4].

Большинство ретроспективных исследований отмечают положительный эффект максимально возможного радикального удаления опухоли (табл. 1). К примеру, Janny и соавт. отметили 5- и 10-летнюю продолжительность жизни в 87,5 и 68,2% соответственно в случае радикального удаления АНЗ, против 57 и 31,2% – в случае частичного удаления или неудаления опухоли [25]. Berger и соавт. отметили, что больший риск продолженного роста опухоли и прогрессии имеют пациенты либо с большим дооперационным объемом опухоли, либо с большими неудаленными остатками опухоли [11]. Возможно, в связи с неоднородностью представленных групп пациентов указанные данные нельзя принимать за аксиому. Несмотря на это, надо принимать во внимание важный принцип онкологии – новообразованные клетки должны быть удалены максимально, но учитывая риск возникновения послеоперационных осложнений.

Работы последних лет отмечают независимость в продолжительности жизни от уровня хирургической агрессии – продолжительность жизни у пациентов из смешанных групп достигает 8,1 года, однако при разделении групп на пациентов, перенесших тщательное удаление опухоли и только биопсию, более благоприятный прогноз у лиц после удаления – 10-летняя выживаемость достигает 70 и 42% соответственно [9].

Преимущество выбора тактики циторедуктивной хирургии у больных с коротким анамнезом, неврологическим дефицитом, наличием масс-эффекта и повышенного внутричерепного давления. Удаление объема опухоли рекомендовано особенно в тех случаях, когда возможна максимально радикальная операция с минимальным риском, опухоль доступна [69]. Такой подход может уберечь пациента от длительного приема кортикостероидов, уменьшить риск развития смещения срединных структур.

Циторедуктивная хирургия позволяет предоставить максимальное количество опухолевых клеток для гистологического анализа. Больший объем удаленной опухоли дает возможность избежать ошибки в постановке правильного гистологического диагноза и выборе тактики ведения пациента. При наличии большего количества удаленной ткани увеличиваются возможности генетического анализа. Теоретически при максимальниза. Теоретически при максимально возможном удалении опухолевых клеток снижается риск скорой прогрессии опухоли и повышаются возможности адъювантной терапии, но точность таких предположений до сих пор сомнительна.

При расположении опухоли в функционально значимых зонах Л.А.Корейша и И.Н.Виноградова в 1969 г. предлагали расширять объем хирургического вмешательства с использованием внепроекционных подходов к удаляемой опухоли через зоны мозга с меньшей функциональной значимостью (премоторная зона, верхняя теменная долька и т.д.) [6]. В настоящее время благодаря совершенствованию анестезиологических методик, вариантов дообследования и операционной техники появилась возможность максимально расширить уровень хирургических манипуляций в области двигательных и речевых зон [8, 37].

Таблица 1. Продолжительность жизни пациентов с АНЗ больших полушарий головного мозга в зависимости от радикальности хирургического лечения [47, 50, 51]

Группа Годы Радикальность Количество 5 лет (%) p Value
Philippon и соавт. 1978–1987 Радикально 45 80 <0,001
Частично 95
Биопсия 39 45
Nicaloto и соавт. 1977–1989 Радикально
Частично
17
59
87
26
0,0001
Piepmeier и соавт. 1982–1990 Радикально 31 0,0013

Таблица 2. Средняя продолжительность жизни больных с АНЗ [39, 41, 43, 50, 71]

Автор Количество наблюдений Хирургическое лечение Лучевая терапия Медиана выживаемости (годы)
Lunsford (1995) 35 СТБ Все пациенты 9,8
Philippon (1993) 179 Тотальное удаление >40 лет 9,0
Vertosik (1991) 25 СТБ 8,2
Leighton (1997) 89 Ранняя РТ vs. Поздняя РТ 7,5
McCormack (1992) 53 7,2

Таблица 3. Продолжительность жизни пациентов с АНЗ больших полушарий головного мозга в зависимости от радикальности хирургического лечения и радиотерапии [47, 50, 51, 64, 65)

Группа Годы

Варианты лечения

Продолжительность жизни

радикальность число медиана 5 лет (%) 10 лет (%) p Value
Nicolato и соавт. 1977–1989 Только удаление 46 66 0,12
Удаление+НДРТ 9 44  
Удаление+ВДРТ 18 29  
Philippon и соавт. 1978–1987 Только удаление 61 65 0,43
    Удаление+РТ 118 55  
               
Piepmeier и соавт. 1982–1990 Только удаление 45
Удаление+РТ 10 9,0
Shibamoto и соавт. 1965–1988 Только удаление 18 37 11 0,048
удаление+РТ 101 60 41  
Westergraad и соавт. 1951–1956 Только удаление 81 6,7
    Удаление+РТ 82 (c 1969 г.)  

Начало широкого применения в нейрохирургических операционных микроскопа, создание микрохирургического инструментария, развитие микрохирургической техники вмешательств позволили улучшить возможности хирурга при операциях вблизи функционально значимых зон. А.Н.Коновалов и соавт. в 1980 г. описали применение микрохирургической тактики при удалении глиом для выявления границ и максимально радикального удаления последних. В различное время для определения четких границ диффузных глиом предлагалось использовать b-радиометрию, окрашивание опухоли перед оперативным вмешательством [5]. Также предлагалось использование реометрии, термометрии, пункционной биопсии; использование лазерной техники, однако несмотря на все это, полное удаление опухоли в большинстве случаев невозможно. В 1986 г. H.Pia представил работу, описывающую применение в хирургии глиом микрохирургической техники с использованием CO2 и Nd-Yag-лазера, что, по мнению автора, позволяло производить изолированное удаление опухоли, однако не было представлено данных о собственной статистике, которая бы подтверждала такие возможности новой техники.

Laws и соавт. в 1984 г. опубликовал данные анализа хирургического лечения глиальных опухолей в клинике Mейo за длительный период – с 1915 г. (всего 461 пациент). Летальность постоянно снижалась – с 30% в начале века до 2% к 80-м годам (средний процент послеоперационной летальности составил 7,6). Пятилетняя выживаемость у пациентов моложе 20 лет составила 80%, прогрессивно снижаясь с возрастом пациентов – до 30% у 50-летних [37].

Таким образом, с течением времени в отечественной и зарубежной литературе постоянно расширяются показания для хирургического лечения доброкачественных глиом. Это становится возможным благодаря совершенствованию диагностической, анестезиологической, реанимационной и, конечно же, хирургической техники.

Philippon описал группу из 179 пациентов после тотального удаления астроцитом больших полушарий головного мозга; лучевую терапию получали только пациенты старше 40 лет. Средняя продолжительность жизни составила 9 лет [50]. В 1995 г. Lunsford представил результаты наблюдения за 35 взрослыми пациентами с астроцитомами больших полушарий головного мозга; у всех больных гистологическая верификация опухоли была произведена с помощью СТБ, все пациенты получали адекватную радиотерапию. Средняя продолжительность жизни у пациентов составила 9,8 года [41]. Leighton и соавт. в 1997 г. опубликовали результаты наблюдения за 167 больными с полушарными глиомами низкой степени злокачественности в период с 1979 по 1995 г., гистологически верифицированные астроцитомы были у 89 из этих больных [39]. Лучевая терапия проводилась или сразу после хирургического лечения, или при появлении признаков продолженного роста опухоли. Средняя продолжительность жизни больных составила 7,5 года вне зависимости от сроков начала радиотерапии (табл. 2, 3).

J.Nazzaro и E.Neuwelt определяют роль хирургии в лечении супратенториальных глиом следующим образом: 1) уменьшение масс-эффекта и внутричерепной гипертензии;

2) уменьшение массы самой опухоли и 3) установление правильного гистологического диагноза [46]. Последний постулат весьма спорен в свете использования КТ-СТБ. Несмотря на то что в последнее время в клинической практике все большее значение приобретают методы неинвазивной диагностики поражений головного мозга, такие как КТ, МРТ с использованием различных режимов, ПЭТ, для наиболее точного определения характера поражения головного мозга, до или после уже проведенного лечения, решающим остается морфологическое исследование ткани.

Лучевая терапия. Роль радиотерапии в лечении пациентов с АНЗ до сих пор обсуждаема [28, 42, 58, 63]. В большинстве работ делается вывод о положительном эффекте лучевой терапии, дополняющей хирургию в лечении АНЗ, также в ряде исследований показано отсутствие ответа на радиотерапию больше in vitro, но и in vivo. На самом деле ответ на воздействие радиотерапии может не соответствовать срокам продолжительности жизни пациентов [26]. Представленные ретроспективные исследования не дают полного представления ни о пациентах, характерах опухолей, патологических характеристиках заболевания; ни о дозе и/или объеме радиотерапии, степени хирургического удаления, самое главное в этих исследованиях – отсутствие контрольной группы. Наиболее современная из представленных работ – Mansur и соавт. – тому пример. Несмотря на недостаток подтверждающих данных, на сегодняшний день следующая за хирургическим удалением АНЗ радиотерапия часто необходима [23].

Серия, описанная Laws и соавт., является, как уже было указано выше, самой крупной на сегодняшний день и включает 461 пациента с глиомами, наблюдавшегося в клинике Мейо с 1915 г. Полученные данные показали положительный эффект радикального удаления и лучевой терапии опухоли только у тех пациентов, у которых изначально имели место неблагоприятные прогностические знаки. Piepmeir, проанализировав результаты радиотерапии у 60 пациентов с АНЗ, не смог продемонстрировать положительного эффекта [51]. Возможно, причина в коротком сроке наблюдения – менее 5 лет, что недостаточно для адекватной оценки эффекта. Nakamura и соавт. в работе 2000 г. при оценке влияния на улучшение прогноза отдают предпочтение радикальному удалению АНЗ, а не радиотерапии [45].

Shaw и соавт., анализируя данные 91 пациента с диффузными астроцитомами и глиомами смешанного строения, отметили следующую зависимость – 5-летняя выживаемость у пациентов, получивших высокую дозу лучевой терапии (>53 Гр), составила 68%, у получивших низкую дозу (<53 Гр) – 47% и 38% – у не получавших радиотерапию [62]. Десятилетняя выживаемость составила 39, 21 и 11% соответственно. Эта работа часто используется как важный аргумент в пользу рутинного использования радиотерапии. Тем не менее данные этого исследования по сей день все же вызывают сомнения. Неприятие данной работы основано на следующих фактах: ретроспективный характер исследования, не позволяющий полноценно оценить каждого пациента; объединение в одну группу нескольких видов опухолей – диффузных астроцитом и глиом смешанного строения. Также важен факт, что вне зависимости от того, получал ли пациент радиотерапию или нет, в какой дозе, исследование не было рандомизированным. Критерии отбора пациентов в таком случае могли влиять на полученные результаты. Даже с учетом перечисленных недостатков исследование не показало положительного эффекта радиотерапии для пациентов моложе 34 лет.

Существуют работы, предлагающие повышенные дозы радиотерапии – 72,6 Гр за курс, облучение дважды в день (гиперфракционирование). В этих несистематизированных нерандомизированных сериях 7-летний безрецидивный период переживают около 70% пациентов с АНЗ. Данные об отдаленных осложнениях радиотерапии в этих работах не представлены [27].

Whitton и Bloom не смогли достоверно оценить эффективность послеоперационной радиотерапии в лечении АНЗ в анализе группы из 88 взрослых пациентов, наблюдавшихся в Royal Marsden Hospital [75]. В работе Vertosick и соавт. средняя продолжительность жизни пациентов была 8,2 года, однако существенной разницы между пациентами, получившими радиотерапию или нет, не отмечено [71].

С учетом всего изложенного радиотерапия может быть выборочно рекомендована пациентам с частичным удалением опухоли или после верификации гистологического диагноза при помощи КТ-СТБ и невозможности адекватного удаления опухоли.

В опубликованном отчете Европейской организации изучения и лечения рака (EORTC) не отмечено разницы в прогнозе у пациентов, получивших высокую дозу (59,4 Гр за 6 нед) и низкую (45 Гр за 5 нед) лучевой терапии [27]. Наблюдение за подобными пациентами показало, что качество жизни у пациентов, получивших высокую дозу радиотерапии, ниже [30]. Также показано, что с учетом слабого влияния на прогрессию необходимости проводить радиотерапию непосредственно после удаления АНЗ нет. Аналогично работе EORTC, рандомизированное исследование Северно-Центральной группы по изучению рака (NCCTG) по данным пациентов, получивших после удаления АНЗ 50,4 или 64,8 Гр, не выявило существенной разницы в прогнозе этих двух групп [62].

Радиологическая техника становится все более совершенной, и, возможно, постепенно поражение интактного мозгового вещества сведется к минимуму. Использование трехмерного планирования может привести к снижению лучевой нагрузки. Pozza и соавт. (1989 г.) описывают применение стереотаксической радиохирургии в лечении АНЗ: продемонстрирован ответ на воздействие у 12 пациентов из 14; повторное воздействие произведено у пациента через 8,5 года и не привело к каким-либо осложнениям.

Лучевая терапия имеет ряд побочных эффектов, следовательно, максимальное снижение последних является важной задачей современной радиологии [19, 48]. Так, анализ состояния пациентов с глиомами, получивших радиотерапию со средней дозой 59,4 Гр, показал, что более чем в трети случаев развились деменция или лучевые некрозы [49]. Риск радиотерапии высок и в плане появления отсроченных неврологических расстройств. Радиотерапия в умеренных дозах (45–59 Гр) редко дает ранние осложнения, однако отсроченные результаты вызывают опасения. Выше был отмечен вывод EORTC об ухудшении качества жизни у пациентов после высокой дозы облучения. Высокая доза радиотерапии не ведет к увеличению безрецидивного периода и общей продолжительности жизни, однако приводит к ухудшению самочувствия пациентов, повышенной утомляемости, бессоннице и эмоциональным расстройствам [30].

Отсроченная лучевая терапия, планируемая на момент прогрессии опухоли, является допустимой тактикой для пациентов с благоприятными клинико-рентгенологическими прогностическим факторами и верифицированным гистологическим диагнозом (после биопсии или удаления АНЗ) [39]. Данная методика позволяет отсрочить нежелательные побочные эффекты лучевой терапии до тех пор, когда агрессивная тактика уже будет неизбежна. Исследование EORTC, посвященное срокам радиотерапии, еще не окончено, однако предварительные данные (1998 г.) уже говорят об отсутствии разницы в прогнозе при раннем и при отсроченном облучении [28].

Химиотерапия. Применение адъювантной химиотерапии в лечении пациентов с АНЗ до сих пор обсуждается. Достоверных данных рандомизированных исследований, подтверждающих положительный эффект какой-либо тактики химиотерапии, нет. Однако отмечен положительный опыт во внутриполостном введении блеомицина для лечения кист, ассоциированных с АНЗ [16]. В ранних работах Eyre и соавт. в представленных результатах рандомизированного исследования описывали группу из 54 пациентов с субтотально удаленными полушарными АНЗ, получившими в послеоперационный период только радиотерапию с суммарной очаговой дозой 55 Гр или же радиотерапию и химиотерапию с энтеральным использованием препаратов нитрозомочевины (CCNU) в дозе 100 мг/м2 [17]. Какой-либо показательной разницы в продолжительности жизни между пациентами с различными вариантами лечения выявлено не было. Как и в большинстве описанных групп, основным фактором, влияющим на прогноз, был возраст пациента [45, 70]. В настоящее время все шире исследуются возможности лекарственной терапии с применением темодала (в виде монотерапии и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами и лучевой терапии).

Заслуженное большое внимание к этому препарату диктует необходимость специального освещения этого вопроса, что будет сделано в следующем номере.

Суммируя сказанное, можно отметить, что до конца ясного, определенного ответа на вопрос о глобальной и индивидуализированной тактике ведения пациента с АНЗ не дано до сих пор. Основная причина этого – обобщенный анализ групп пациентов с различными гистологическими характеристиками опухоли, неодинаковая полноценность диагностики, отсутствие контрольных групп.

Более половины пациентов с полушарными АНЗ переживают 5-летний рубеж. Использование дифференциального подхода к определению этапности и тактики лечения таких больных предусматривает возможность улучшения и качества, и продолжительности их жизни.

Литература

    1. Арутюнов А.И. Принципы хирургического лечения глиом больших полушарий головного мозга. Опухоли головного мозга. М., 1975; с. 7–11.
    2. Васин Н.Я. Хирургическое лечение внутримозговых нейроэктодермальных опухолей височной доли головного мозга. Дис. ... д-ра мед. наук. М., 1970.
    3. Голанов А.В. Дифференцированный подход к лечению глиом низкой степени злокачественности. Дис. ... канд. мед. наук. М., 1992.
    4. Земская А.Г., Лещинский Б.И. Опухоли головного мозга астроцитарного ряда. Л., 1987.
    5. Качков И.А. Предоперационное окрашивание опухолей мозга. Опухоли головного мозга. М., 1975; с. 197–205.
    6. Корейша Л.А., Виноградова И.Н. Хирургическое лечение нейроэктодермальных опухолей головного мозга. Руководство по хирургии. Т. III. Нейрохирургия, кн.2. М., 1968; с. 528–77.
    7. Меликян А.Г., Голанов А.В., Касумова С.Ю. и др. КТ-стереотаксическая биопсия опухолей головного мозга. Вопр. нейрохирургии. 1992; 5: 17–22.
    8. Atlas SW, Howard RS, Maldjian J et al. Functional magnetic resonance imaging of regional brain activity in patients with intracerebral glioma: findings and implications for clinical management. Neurosurgery 1996; 38: 329–37.
    9. Bampoe J, Bernstein M. The role of surgery in low-grade gliomas. J Neurooncology 1999; 42: 259–69.
    10. Bauman G, Lote K, Larson D et al. Pretreatment factors predict overall survival for patients with low-grade glioma: A recursive partitioning analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45: 923–9.
    11. Berger MS, Deliganis AV, Dobbins J, Keles GE. The effect of extent of resection on recurrence in patients with low-grade cerebral hemisphere gliomas. Cancer 1994; 74: 1784–91.
    12. Berger MS, Rostomily RC. Low-grade gliomas: Functional mapping resection strategies, extent of resection, and outcome. J Neurooncol 1997; 34: 85–101.
    13. Burger PC, Scheithauer BW. Tumors of the Central Nervous System. Armed Forces Institute of Pathology, Washington DC, 1994.
    14. Cairncross JG. Understanding low-grade glioma. Neurology 2000; 54: 1402–3.
    15. Chamberlain MC, Murovic JA, Levin VA. Absence of contrast enhancement on CT brain scans of patients with supratentorial malignant gliomas. Neurology 1988; 64: 581–7.
    16. Disabato JA, Handler MH, Stain JD, Fleitz JM, Foreman NK. Successful use of inracavitary bleomycin for low grade astrocytoma tumor cyst. Pediatr Neurosurg 1999; 31: 246–50.
    17. Eyre HJ, Crowley JJ, Townsend JJ et al. A randomized trial of radiotherapy versus radiotherapy plus CCNU for incompletely resected low-grade gliomas: A Southest Oncology Group study. J Neurosurg 1993; 78: 909–14.
    18. Fadul C, Wood J, Thaler H, Galicich J, Patterson Jr RH, Posner JB. Morbidity and mortality of craniotomy for excision of supratentorial gliomas. Neurology 1988; 38: 1374–9.
    19. Forsyth PA, Kelly PJ, Cascino TI et al. Radiation necrosis or glioma recurrence: is computer assisted stereotactic biopsy useful? J Neurosurg 1995; 82: 436–44.
    20. Francavilla TL, Miletich RS, Di Chiro G et al. Positron emission tomography in the detection of malignant degeneration of low-grade glioma. Neurosurgery 1989; 24: 1–5.
    21. Guthrie BL, Laws ER. Supratentorial low-grade gliomas. Neurosurg Clin North Am 1990; 1: 37–48.
    22. Hilton DA, Love S, Barber R et al. Accumulation of p53 and Ki-67 expression do not predict survival in patients with fibrillary astrocytomas or the response of these tumors to radiotherapy. Neurosurgery 1998; 42: 724–9.
    23. Holt RM, Maravilla KR. Supratentorial gliomas: Imaging. In: Wilkins RH, Rengachary SS (eds). Neurosurgery. McGrow-Hill, New-York, 1996; p. 881–9.
    24. Ito S, Chandler KL, Prados MD et al. Proliferative potential and prognostic evaluation of low-grade astrocytomas. J Neurooncol 1994; 19: 1–9.
    25. Janny P, Cure H, Mohr M et al. Low grade supratentorial astrocytomas: Management and prognostic factors. Cancer 1994; 73: 1937–45.
    26. Karim AB, Cornu P, Bleehen N et al. Immediate postoperative radiotherapy in low-grade glioma improves progression free survival, but not overall survival: Preliminary results of EORTC/MRC randomized phase III study. Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17: 400a.
    27. Karim AB, Maat B, Hatlevoll R et al. A randomized trial on dose-response in radiation therapy of low-grade cerebral glioma: EORTC Study 22844. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 36: 549–56.
    28. Kaye AH, Walker DG. Low grade astrocytomas: Controversies in management. J Clin Neurosc 2000; 7: 475–83.
    29. Kelly PJ. Computed tomography and histologic limits in glial neoplasms: tumor types and selection for volumetric resection. Surg Neurol 1993; 39: 458–65.
    30. Kiebert GM, Curran D, Aaronson NK et al. Quality of life after radiation therapy of cerebral low-grade gliomas of the adult: Results of randomized phase III trial on dose response (EORTC trial 22844). EORTC Radiotherapy Co-operative Group. Eur J Cancer 1998; 34: 1902–9.
    31. Kleihues P, Divas RL, Ohgaki H et al. Diffuse astrocytoma. In: Kleihues P, Cavenee WK (eds). Pathology and Genetics of Tumors of the Nervous System. IARC Press, Lyon 2000; 22–8.
    32. Kleihues P, Divas RL, Ohgaki H, Cavenee WK. Low-grade diffuse astrocytomas. In: Kleihues P, Cavenee WK (eds). Tumors of the Nervous System: Pathology and Genetics. International Agency for Research on Cancer, Lyon 1997; p. 10–4.
    33. Kondziolka D, Lunsford LD, Martinez AJ. Unreliability of contemporary neurodiagnostic imaging in evaluation suspected adult supratentorial (low-grade) astrocytomas. J Neurosurg 1993; 79: 533–6.
    34. Kondziolka D, Lunsford LD. The role of stereotactic biopsy in the management of gliomas. J Neurooncol 1999; 42: 205–13.
    35. Krouwer HG, Davis RL, Silver P, Prados M. Gemistocytic astrocytomas: A reappraisal. J Neurosurg 1991; 74: 399–406.
    36. Lang FF, Miller DC, Koslow M, Newcomb EW. Pathways leading to glioblastoma multiforme: A molecular analysis of genetic alterations in 65 astrocytic tumors. J Neurosurg 1994; 81: 427–36.
    37. Laws Jr ER, Taylor WF, Clifton MB, Okazaki H. Neurosurgical management of low-grade astrocytoma of the cerebral hemispheres. J Neurosurg 1984; 61: 665–73.
    38. Leibel SA, Sheiline GE, Wara WM et al. The role of radiation therapy in the treatment of astrocytomas. Cancer 1975; 35: 1551–7.
    39. Leighton C, Fisher B, Bauman G et al. Supratentorial low-grade glioma in adults: An analysis of prognostic factors and timing of radiation. J Clin Oncol 1997; 15: 1294–301.
    40. Louis DN. The p53 gene and protein in human brain tumors. J Neuropatol Exp Neurol 1994; 53: 11–21.
    41. Lunsford LD, Somaza S, Kondziolka D, Flickinger JC. Survival after stereotactic biopsy and irradiation of cerebral nonanaplastic, nonpilocytic astrocytoma. J Neurosurg 1995; 82: 523–9.
    42. Mansur DB, Hekmatpanah J, Wollman R et al. Low grade gliomas treated with adjuvant radiation therapy in the modern imaging era. Am J Clin Oncol 2000; 23: 222–6.
    43. McCormack BM, Miller DC, Budzilovich GN et al. Treatment and survival of low-grade astrocytomas in adults 1977–1988. Neurosurgery 1992; 31: 636–42.
    44. Morantz RA. Low-grade astrocytomas. In: Wilkins RH, Rengachary SS (eds). Neurosurgery. McGraw-Hill, New York, 1996; 789–98.
    45. Nakamura M, Konishi N, Tsunoda S et al. Analysis of prognostic and survival factors related to treatment of low-grade astrocytomas in adults. Oncology 2000; 58: 108–16.
    46. Nazzaro JM, Neuwell EA. The role of surgery in the management of supratentorial intermediate and high-grade astrocytomas in adults. J Neurosurg 1990; 73: 331–4.
    47. Nicolato A, Gerosa MA, Fina P et al. Prognostic factors in low-grade supratentorial astrocytomas: a uni- and multivariate statistical analysis in 76 surgically treated adult patients. Surg Neurol 1995; 44: 208–23.
    48. North CA, North RB, Epstein JA et al. Low-grade astrocytomas: Survival and quality of life after radiaton therapy. Cancer 1990; 66: 6–14.
    49. Olson JD, Riedel E, DeAngelis LM. Long term outcome of low-grade oligodendroglioma and mixed glioma. Neurology 2000; 54: 1442–8.
    50. Philippon JH, Clemenceau SH, Fauchon FH, Foncin JF. Supratentorial low-grade astrocytomas in adults. Neurosurgery 1993; 32: 554–9.
    51. Piepmeier J, Christopher S, Spencer D et al. Variations in the natural history and survival of patients with supratentorial low-grade astrocytomas. Neurosurgery 1996; 38: 872–8.
    52. Prayson RA, Estes ML. Protoplasmic astrocytoma: A clinicopathologic study of 16 tumors. Am J Clin Pathol 1995; 103: 705–9.
    53. Radhakrishnan K, Bohnen NI, Kurland LT. Epidemiology of brain tumors. In: Morantz RA, Walsh J (eds). Brain Tumors: A Comprehensive Text. Marcel Dekker, New York, 1993.
    54. Raian B, Pickuth D, Ashley S et al. The management of histologically unverified presumed cerebral gliomas with radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 28: 405–13.
    55. Rasheed BK, McLendon RE, Herndon JE et al. Alterations of the p53 gene in human gliomas. Cancer Res 1994; 54: 1324–30.
    56. Reifenberger J, Ring GU, Gies U et al. Analysis of p53 mutation and epidermal growth factor receptor amplification in recurrent gliomas with malignant progression. J Neuropatol Exp Neurol 1996; 55: 822–31.
    57. Russell D, Rubinstein LJ. Pathology of Tumors of the Nervous System, 5th edn. Williams & Wilkins, Baltimore, 1989.
    58. Scanlon PW, Taylor WF. Radiotherapy of intracranial astrocytomas: Analysis of 417 cases treated from 1960 through 1969. Neurosurgery 1979; 5: 301–8.
    59. Schiffer D, Cavalla P, Chio A et al. Proliferative activity and prognosis of low-grade astrocytomas. J Neurooncol 1997; 34: 31–5.
    60. Schultz CJ, Geard CR. Radioresponse of human astrocytic tumors across grade as a function of acute and chronic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 19: 1397–403.
    61. Shafqat S, Hedley Whyte ET, Henson JW. Age-dependent rate of anaplastic transformation in low-grade astrocytomas. Neurology 1999; 52: 867–9.
    62. Shaw EG, Arussell A, Scheithauer B et al. A prospective randomized trial of low- versus high-dose radiation therapy in adults with supratentorial low-grade glioma: initial report of a NCCTG-RTOG-ECOG study. Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17: 401a.
    63. Sheline GE. The role of radiation therapy in the treatment of low-grade gliomas. Clin Neurosurg 1986; 33: 563–74.
    64. Shibamoto Y, Kitakabu Y, Takahashi M et al. Supratentorial low grade astrocytoma: correlation of computed tomography findings with effect of radiation therapy and prognostic variables. Cancer 1992; 72: 190–5.
    65. Shibamoto Y, Yamashita J, Takahashi M et al. Supratentorial malignant glioma: An analysis of radiation therapy in 178 cases. Radiother Oncol 1990; 18: 9–17.
    66. Sidransky D, Mikkelsen T, Schwechheimer K et al. Clonal expansion of p53 mutant cells is associated with astrocytomas. Nature1992; 355: 846–7.
    67. Soffieti R, Chio A, Giordana MT et al. Prognostic factors in well-differentiated cerebral astrocytomas in the adult. Neurosurgery 1989; 24: 686–92.
    68. Struikmans H, Rutgers DH, Jansen GH et al. Prognostic relevance of cell proliferation markers and DNA-ploidy in gliomas. Acta Neurochir (Wien) 1998; 140: 140–7.
    69. van Veelen ML, Avezaat CJ, Kros JM et al. Supratentorial low grade astrocytoma: Prognostic factors dedifferentiation, and the issue of early versus late surgery. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 64: 581–7.
    70. Vecht CJ. Effect of age on treatment decisions in low-grade glioma. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56: 1259–64.
    71. Vertosick Jr FT, Selker RG, Arena VC. Survival of patients with well-differentidted astrocytomas diagnosed in the era of computed tomography. Neurosurgery 1991; 28: 496–501.
    72. Walker DG, Lavin M. Molecular genetics of astrocytomas: A review. J Clin Neurosci 1997; 3: 19–26.
    73. Watne K, Hannisdal E, Nome O et al. Combined intra-arterial chemotherapy followed by radiation in astrocytomas. J Neurooncol 1992; 14: 73–80.
    74. Watanabe K, Sato K, Biernat W et al. Incidence and timing of p53 mutations during astrocytomas progression in patients with multiple biopsies. Clin Cancer Res 1997; 3: 523–30.
    75. Whitton AC, Bloom HJ. Low grade glioma of the cerebral gemispheres in adults: A retrospective analysys of 88 cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 18: 783–6.
    76. Wilden JN, Kelly PJ. CT computerized stereotactic biopsy for low density CT lesions presenting with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987; 50: 1302–5.
    77. Worthington C, Tyler JL, Villemure JG. Stereotaxic biopsy and positron emission tomography correlation of cerebral gliomas. Surg Neurol 1987; 27: 87–92.