Копнин Б.П.
НИИ канцерогенеза,
Российский Онкологический научный центр, РАМН,
115478, Москва,
Каширское ш., 24;
факс: (095)324-1739;
электронная почта: kopnin@imb.ac.ru
6. Роль онкогенов и опухолевых супрессоров в приобретении способности к метастазированию
Метастазирование - образование вторичных очагов опухолевого роста - наиболее опасное проявление прогрессии новообразований, являющееся основной причиной смерти онкологических больных. Чтобы дать метастаз, клетка должна приобрести ряд свойств: умение проникать в глубину окружающих нормальных тканей (в том числе в кровеносные или лимфатические сосуды), способность выживать после попадания в сосуды, а затем пенетрировать их и размножаться в несвойственном для данного типа клеток микроокружении, давая новый очаг опухолевого роста [118]. Таким образом, способность к метастазированию складывается из комплекса более простых признаков, значительная часть которых - приобретение локомоторного фенотипа и повышенной протеолитической активности, способность стимулировать ангиогенез и создавать тем самым пути эвакуации опухолевых клеток из первичного очага, возникновение независимости от субстрата и подавление апоптоза, - уже была рассмотрена в предыдущих разделах. Появление каждого из этих признаков увеличивает вероятность развития метастатического потенциала. Однако наиболее важными представляются гены и белки, такие, например, как р53, Ras и Src, изменения активности которых приводят к возникновению сразу нескольких компонентов метастатического фенотипа, а, кроме того, - к генетической нестабильности, облегчающей появление дополнительных признаков, необходимых для метастазирования. Интересно, что р53, нарушения функции которого существенно увеличивают способность клеток давать метастазы в модельных системах in vivo [58,178,179], помимо всего прочего прямо активирует транскрипцию недавно открытого гена KAI1 [180] - трансмембранного белка, образующего комплексы с Е-кадхерином. Потеря экспрессии белка KAI1, обусловленная в том числе и инактивацией р53 [180], закономерно обнаруживается в различных опухолях человека на поздних стадиях заболевания (60-90% случаев рака предстательной, поджелудочной и молочной желез, мелкоклеточного рака легкого, гепатоцеллюлярного рака и др.) [181-185], а восстановление его экспрессии вызывает ингибирование метастатического процесса [186-188]. Кальцийсвязывающий белок S100A4/MTS1/CAPL (метастазин), наоборот, гиперэкспрессируется на поздних стадиях развития различных новообразований человека [189] и обладает способностью придавать клеткам инвазирующий и метастатический потенциал [190-192]. Его экспрессия также вызывает плейотропный эффект: она приводит к уменьшению содержания Е-кадхерина [193], подавлению синтеза ингибитора металлопротеиназ TIMP-1 [194], изменениям регуляции динамики реорганизаций цитоскелета в результате ингибирования фосфорилирования тяжелой цепи миозина [195] и, возможно, к секвестрированию и функциональной инактивации р53 [189].
Разумеется, описанные выше изменения не исчерпывают перечень контролируемых опухолевыми супрессорами и/или протоонкогенами признаков, которые могут играть существенную роль в приобретении способности к метастазированию. Так, значительный интерес представляет описанный Г.И.Дейчман так называемый "H2O2CA+PGES"-фенотип, заключающийся в повышении антиоксидантных активностей, секреции простагландина E2 и, как следствие, в приобретении еще большей устойчивости к факторам естественной противоопухолевой резистентности и приобретенного иммунитета [196,197]. Этот фенотип индуцируется в культивируемых in vitro клетках путем трансдукции определенных изоформ онкогена v-src, но не другими исследованными генами (активированный H-ras, myc, bcl2, мутантный р53, E1A, LT SV40) или возникает в процессе роста опухоли in vivo, причем метастатическая способность клеток коррелирует с его. Очевидно, в ближайшие годы нас ждут и другие важные находки, проливающие свет на механизмы метастазирования и роль в этих процессах опухолевых супрессоров и онкогенов.
