Материалы конгрессов и конференций

Рак яичка: клиническая картина и стадии заболевания.

Вильям Г. Джонс
Leeds Teaching Hospital NHS Trust, Cookridge Hospital, Leeds, UK

Клиническая картина.

Рак яичка является сравнительно редкой опухолью, и обычно практикующие врачи нечасто сталкиваются с этой патологией. Как правило, раком яичка болеют мужчины работоспособного возраста от 15 до 50 лет [1]. Клиническая картина заболевания складывается из симптомов, обусловленных наличием первичной опухоли яичка и метастазов, либо их сочетанием. Наиболее частыми признаками первичной опухоли яичка являются боль, увеличение в размерах или отек органа с появлением в нем пальпируемого опухолевого образования. Эти симптомы встречаются у 80-90% пациентов [2]. Лишь 10% больных жалуются на боли, часто сильные, свидетельствующие об ущемлении опухолевых масс, кровотечении или инфаркте в ткани опухоли или о сопутствующем остром эпидидимите. Часто в анамнезе пациентов имеются указания на недавнюю травму области мошонки. Больные могут сообщить также, что пораженное яичко за последнее время изменилось в консистенции и размерах, став более плотным, или, что встречается реже, став мягче и меньше (за счет атрофии). Часто пациенты отмечают возникшее чувство тяжести в мошонке или тупой боли внизу живота или в области мошонки. Нередко первым обнаруживает образование в яичке и настаивает на консультации врача половой партнер пациента. В 5% случаев единственным симптомом заболевания может быть боль в спине. Это очень частый и неспецифический симптом в данной возрастной группе, но он может быть проявлением метастазов рака яичка [3]. Около 3% пациентов имеют признаки гинекомастии, которая возникает в результате секреции опухолевой ткани значительного количества хорионического гонадотропина [4].

Часто симптомы, связанные с наличием метастазов, преобладают над симптомами поражения яичка. Сильные боли в спине могут свидетельствовать об увеличении забрюшинных лимфоузлов, которые сдавливают корешки нервов, или о вовлечении в процесс поясничной мышцы. Часто встречаются желудочно-кишечные симптомы, потеря веса, иногда в брюшной полости пальпаторно обнаруживается опухолевое образование. Распространение опухоли выше диафрагмы может привести к обнаружению в левой надключичной области видимых опухолевых масс и жалобам на одышку, боли в грудной клетке [5]. Очень редко пациенты жалуются на боли в костях, возникающие в результате метастатического поражения скелета. При вовлечении в процесс центральной нервной системы появляются симптомы повышенного внутричерепного давления, эпилептиформные припадки или другие неврологические симптомы. Более 50% пациентов с несеминомой и 25% с семиномой имеют метастазы при обращении к врачу, которые клинически проявляются только в 10% случаев.

Для дифференциального диагноза различных патологических образований в мошонке может использоваться ультразвуковая диагностика [1,6]. Ввиду того, что рак яичка имеет короткий период удвоения клетки (для несеминомы в среднем 3 недели), опухоль может увеличиваться в размерах очень быстро. Поэтому представляется особенно важным быстрое направление такого пациента к специалисту. Это особенно касается пациентов, у которых длительно не может разрешиться гидроцеле или пациентов с эпидидимоорхитом, не отвечающих на терапию антибиотиками более 2 недель. Дифференциальный диагноз рака яичка проводится с эпидидимоорхитом, туберкулезом яичка, гранулематозным орхитом, гидроцеле, гематоцеле, гематомой или грыжей, а также с гуммой и перекрутом яичка. Как бы то ни было, любое образование в яичке должно рассматриваться как возможный рак яичка и любой пациент с подозрением на злокачественную опухоль яичка должен быть немедленно осмотрен хирургом-урологом или онкологом [1].

Несвоевременное (позднее) установление диагноза. Задержка в диагностике встречается редко и обычно происходит по вине пациента, который долго откладывал визит к врачу [7-10]. Совершенно очевидно, что поздняя диагностика приводит к необходимости лечить более распространенное заболевание и соответственно к худшему прогнозу. Пациенты откладывают визит к врачу по разным причинам: во-первых, это страх венерического заболевания (особенно в случае супружеской неверности), во-вторых, страх того, что лечение может нарушить их сексуальную функцию. Небольшая часть пациентов стесняется обсуждать этот вопрос или даже позволить доктору осмотреть себя, особенно если доктор - женщина.

Для того чтобы уменьшить невежество населения в этом вопросе и уменьшить количество случаев поздней диагностики, необходимы популярные образовательные программы [11]. Они должны объяснять серьезность и потенциальный риск этого заболевания у мужчин в возрасте от 15 до 50 лет, обучить методике самообследования и показать реальную возможность излечения при своевременном обращении к врачу. С другой стороны, доктора должны всегда помнить о том, что любое опухолевое образование в яичке следует расценивать как злокачественное, пока не доказано обратное. В качестве примера можно привести репортажи о спортсмене-велосипедисте, добившемся победы на прошлогоднем турнире Тур-де Франс после излечения рака яичка. Информация об этом случае помогла уменьшить неосведомленность общественности и уменьшить социальные табу на обсуждение данного вопроса в прессе.

Осмотр пациента. Осмотр пациента начинается с осторожной пальпации яичка. В норме яички имеют плотную, но гомогенную консистенцию и достаточно подвижны. Придаток яичка обычно пальпируется как отдельное образование. Подозрение на опухоль яичка обычно возникает, когда яичко становится более плотным и увеличивается в размерах. Реже яичко становится атрофичным и уменьшается в размерах. При продолжении осмотра производится пальпация паховых областей, живота и надключичных областей для того, чтобы исключить метастатическое поражение лимфоузлов в этих зонах. Осмотр не будет полным без клинического обследования органов грудной клетки и осмотра грудных желез.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) области мошонки должно быть включено в обследование пациента с подозрением на злокачественную опухоль яичка и может быть легко выполнено в любом стационаре. УЗИ - неинвазивный, сравнительно недорогой метод, который способен отличить нормальную ткань яичка от опухолевого образования практически в 100% случаев. Магнитно-резонансная томография (МРТ) - более точный метод, однако не может использоваться в рутинной практике ввиду высокой себестоимости метода. Однако в некоторых случаях МРТ может быть использована для разрешения возникающих противоречий между данными УЗИ и физикального осмотра. Орхофуникулэктомия и гистологическое исследование полученного материала уточняют диагноз опухоли яичка. Эта процедура позволяет удалить яичко и не повредить белочную оболочку, что позволяет избежать локального метастазирования или локального рецидива.

Стадирование рака яичка.

Стадия рака яичка устанавливается в соответствии со степенью распространения процесса до удаления первичной опухоли. Как известно, стадирование различных злокачественных опухолей отличается в разных анатомических областях. Рак яичка метастазирует гематогенным и/или лимфогенным путем. По лимфатическим сосудам метастазирование идет в забрюшинное пространство, преимущественно в районе почек. Правосторонние опухоли преимущественно метастазируют в лимфоузлы аорто-кавального промежутка, прекавальные и правые парааортальные лимфоузлы, в то время как опухоли левого яичка имеют тенденцию распространяться в левые парааортальные и преаортальные лимфоузлы. Около 1/5 опухолей правого яичка могут также контралатерально метастазировать в забрюшинные лимфоузлы слева, что нехарактерно для опухолей левого яичка. В дальнейшем метастазы распространяются в лимфлузлы ворот почки и ножек диафрагмы. Наддиафрагмальное метастазирование идет через грудной проток, достигая верхних медиастинальных и надключичных лимфоузлов. Проникновение раковых клеток (эмболов) через надключичную вену в легочный кровоток приводит к появлению легочных метастазов. Прямое лимфогенное распространение через диафрагму, возможно, приводит к появлению метастазов в заднем и нижнем средостении. Гематогенным путем рак яичка метастазирует в легкие, печень, кости, костный мозг, кожу. Это в большей степени характерно для несемином, чем для семином.

Задачей стадирования процесса является определение распространенности и характера метастазов, что в дальнейшем определяет тактику лечения пациента. Уровень сывороточных маркеров ХГ (хорионический гонадотропин), АФП (альфа-фетопротеин) и ЛДГ (лактатдегидрогеназа) должен определяться в пре- и послеоперационном периоде, а в дальнейшем - с недельным интервалом. Ситуация, когда после операции уровень АФП и ХГ не нормализуется, свидетельствует о распространенности заболевания, что делает оправданным выполнение этих серологических проб. В такой клинической ситуации в ближайшее время после орхофуникулэктомии должна быть выполнена КТ (преимущества МРТ пока не доказаны) органов грудной клетки, брюшной полости и таза. КТ или МРТ головного мозга показаны пациентам с множественными метастатическими очагами в легких или при послеоперационном уровне ХГ более 10000 МЕ/мл, т.к. они имеют высокий риск церебральных метастазов.

Стадии рака яичка до 1997 г. В обход генерального соглашения о том, что I стадия заболевания - это стадия, когда поражено только яичко, в мире до 1997 г. использовались различные классификации. Эта рассогласованность между отдельными центрами не позволяла анализировать результаты различных нерандомизированных исследований. С появлением эффективных схем химиотерапии пришло понимание того, что успех лечения и, соответственно, прогноз заболевания зависят от степени распространенности заболевания. Важными для прогноза являются масса метастатической опухоли, количество вовлеченных групп лимфоузлов и локализация метастазов. Повышенный уровень экспрессии сывороточных опухолевых маркеров АФП и ХГ также стали рассматриваться как индикатор биологической агрессивности опухоли. Предпринималось много попыток, в частности EORTC и MRC [13,14], определить прогностические группы пациентов. Основной задачей была выработка классификации, которая бы определяла прогноз пациента и соответствующую ему терапевтическую тактику.

Классификация. Анатомическая классификация, предложенная Royal Marsden Hospital (Великобритания) использовалась в Соединенном королевстве и Европе более 20 лет (табл.1) [15]. Эта система отражала вовлечение в патологический процесс лимфоузлов различных локализаций, размеры и количество легочных метастазов. Внелегочные висцеральные метастазы относились к IV стадии заболевания. Эта классификация продолжает использоваться, хотя недавно была несколько изменена. Она остается актуальной для ведения семином и других, более редких видов опухолей, таких как опухоль из клеток Лейдига. Попытки создания классификации с прогностическим значением привели к созданию в 1997 г. новой классификации IGCCCG [16]. Эта классификация была создана благодаря сотрудничеству клиницистов из 10 стран, обобщивших опыт лечения большой группы пациентов (5202 больных несеминомной опухолью яичка и 660 больных семиномной герминогенной опухолью) с использованием комбинаций на основе платиновых производных. Был произведен мультивариантный анализ прогностических факторов этих пациентов по выживаемости и прогрессированию. Как видно из табл.2, было выделено 3 прогностические группы больных (хороший, промежуточный и плохой прогноз). Тремя наиболее важными прогностическими факторами стали: уровень сывороточных маркеров (включая ЛДГ как прогностический индикатор, но не специфический маркер), наличие или отсутствие легочных метастазов, наличие или отсутствие внелегочных висцеральных метастазов и наличие внегонадной опухоли средостения. Важно подчеркнуть, что группа больных с семиномой яичка включала пациентов в большинстве своем (около 80%) имевших I или II стадии заболевания и получавших чаще лучевую терапию, чем химиотерапию. Международный противораковый союз (UICC) признал важность этой работы и включил эту классификацию в 5-ое издание международной TNM-классификации в 1997 г. [17]. Конспект классификации изложен в табл.3. Стадии заболевания представлены табл.4. Эта новая классификация оказалась значительным подспорьем для клиницистов при планировании терапии у пациентов с герминогенными опухолями.

Симптомы заболевания, не связанные с основной опухолью в яичке.

Боль в спине. Опухолевое образование в животе. Пациенты с метастазами рака яичка в забрюшинное пространство страдают от болей в спине, желудочно-кишечных расстройств (запоры или другие симптомы). Пациент может не заметить опухолевое образование в одном из яичек, а если и заметит, то, как правило, не придает этому большого значения. Такие больные, как правило, жалуются на слабость, быструю умственную и физическую утомляемость. При дальнейшем обследовании может оказаться, что имеются метастазы опухоли и в других органах. Если пациент в тяжелом состоянии, актуальным становится вопрос о начале химиотерапии до удаления первичной опухоли. В таких случаях диагноз герминогенной опухоли яичка ставится на основании повышенных опухолевых маркеров.

Внегонадные забрюшинные герминогенные опухоли. Первичная внегонадная опухоль при неопределяемой опухоли в яичке в большинстве случаев все-таки оказывается вторичной. При внимательном расспросе в анамнезе у таких пациентов имеются указания на небольшое увеличение яичка в течение нескольких дней или недель в прошлом, зачастую имевшее место много месяцев и даже лет назад. Механизм развития внегонадных опухолей в данной ситуации таков: рост опухоли яичка был настолько стремителен, что он опережал собственный ангиогенез, и ткань опухоли яичка подверглась некрозу, успев, однако дать метастатические отсевы в забрюшинное пространство или средостение. Часто в таких случаях при гистологическом исследовании после орхофуникулэктомии в яичке может быть обнаружен рубец. При осмотре такое яичко атрофично, а при УЗИ возможно обнаружение патологии в яичке [18].

Герминогенные опухоли средостения. Около 5-7% всех герминогенных опухолей развиваются вне гонад - в средостении или забрюшинном пространстве. В то время как большинство забрюшинных внегонадных опухолей на самом деле имеют гонадное происхождение, внегонадные опухоли средостения чаще истинно внегонадные и имеют отличную от истинных опухолей яичка природу и биологические характеристики [19]. Для внегонадной несеминомной герминогенной опухоли средостения прогноз совершенно другой, и по последней IGCCCG классификации эта группа опухолей отнесена в категорию плохого прогноза. Первичные семиномы, которые составляют приблизительно 30-40% злокачественных опухолей средостения, имеют хороший прогноз и хорошо поддаются стандартной химиотерапии. Большой объем опухоли в средостении у таких пациентов обычно обнаруживается случайно при обследовании по поводу жалоб на одышку или дискомфорт (боли) в области сердца. Молодые пациенты с признаками гинекомастии для исключения опухоли, продуцирующей ХГ, должны подвергаться рентгенографии легких.

Другие метастатические проявления. У пациентов с агрессивным диссеминированным раком яичка (обычно это несеминома с элементами трофобласта) могут встречаться метастазы любой локализации: в головной мозг, печень, кости, костный мозг, кожу, лимфоузлы грудной и брюшной полости, головы и шеи. Иногда диагноз ставится на основании биопсии материала из этих очагов. Очень часто морфологическая интерпретация затруднена, особенно в случае опухоли с низкой степенью дифференцировки. Морфологи часто дают ответ "метастазы аденокарциномы из не выявленного первичного очага". Поэтому у любого пациента молодого возраста с метастатическими проявлениями вышеуказанных локализаций должен проводиться дифференциальный диагноз с герминогенной опухолью яичка. Уровень АФП и ХГ может дать полезную информацию в данной ситуации. При лечении такого пациента, даже при отсутствии четких данных в пользу этого диагноза, необходимо рассмотреть перспективу проведения химиотерапии с включением препаратов платины.

Таблица 1.
Классификация Royal Marsden Hospital [15]

Стадии
I
IM
Нет признаков заболевания за пределами яичка
Повышение маркеров только
II
IIA
IIB
IIC
IID*
Вовлечение лимфоузлов ниже диафрагмы
Максимальный размер <2 см
Максимальный размер 2-5 см
Максимальный размер >5 <10 см
Максимальный размер >10 см
III Вовлечение лимфоузлов выше и ниже диафрагмы
Забрюшинные лимфоузлы A, B, C, как выше
Медистинальные лимфлузлы M+
Шейные лимфоузлы N+
IV Висцеральные метастазы
Забрюшинные лимфозлы как при стадии II
Медистинальные или шейные лимоузлы как при стадии III
Метастазы в легкие:
- L1 < 3 метастазов
- L2 множественные метастазы максимальным размером <2 см
- L3 множественные метастазы максимальным размером >2 см
Метастазы в печени H+
Метастазы в другие органы и ткани указать дополнительно

Таблица 2.
Классификация IGCCC. [16]

Несеминомные опухоли Семинома
Хороший прогноз при наличии всех признаков:
Опухоль яичка/внегонадная забрюшинная
Метастазы в лимфоузлы и/или легкие
AФП<1000 нг/мл
ХГ <5000 ед/л
ЛДГ<1.5 верней границы нормы
56% всех больных с несеминомами
5-летняя выживаемость 92%
Любая локализация первичной опухоли
Метастазы в лимфоузлы и/или легкие
Нормальный АФП
Любой ХГ
Любая ЛДГ
90% с метастатической семиномой
5-летняя выживаемость 86%
Умеренный прогноз при наличии всех признаков:
Опухоль яичка/внегонадная забрюшинная
Метастазы в лимфоузлы и/или легкие
AФП * 1000 и *10000 нг/мл или
ХГ * 5000 ед/л или * 50000 ед/л или
ЛДГ* 1.5 норм * 10 норм
28% всех больных с несеминомами
5-летняя выживаемостьl 80%
Любая локализация первичной опухоли
Метастазы в печень, кости, головной мозг
Нормальный АФП
Любой ХГ
Любая ЛДГ LDH
10% семином
5-летняя выживаемость 73%
Плохой прогноз при наличии хотя бы одного признака:
Внегонадная опухоль средостения
Метастазы в печень, кости, головной мозг
АФП>10000 нг/мл или
ХГ>50000 ед/л или
ЛДГ>10 норм
16% всех больных с несеминомами
5-летняя выживаемостьl 48%
Больные семиномы не подподают под понятие плохого прогноза

Tаблица 3.
Классификация TNM 1997 года [17]

Яичко
PTis
pT1
pT2
pT3
pT4
Внутриканальцевая опухоль
Яичко и придаток, нет инвазии венозных и лимфатических сосудов
Яичко и придаток, есть инвазия венозных и лимфатических сосудов
Опухоль прорастает канатик
Опухоль прорастает белочную оболочку
Забрюшинные лимфоузлы
N1
N2
N3
<=2cm
>2 < 5 cm
>5 cm
Отдаленные метастазы
M1a
M1b
Метастазы в лимфоузлы выше диафрагмы и/или легкие
Метастазы в печень, кости, головной мозг

Tаблица 4.
Распределения по стадиям согласно классификации TNM, 1997. [17]

Стадии Т N М Маркеры
Стадия 0 pTis NO MO SO, SX
Стадия I pT1-4 NO MO SX
Стадия IA pT1 NO MO SO
Стадия IB pT2 NO MO SO
pT3 NO MO SO
pT4 NO MO SO
Стадия IS любая pT/TX NO MO S1-3
Стадия II любая pT/TX N1-3 MO SX
Стадия IIA любая pT/TX N1 MO SO
любая pT/TX N1 MO S1
Стадия IIB любая pT/TX N2 MO SO
любая pT/TX N2 MO S1
Стадия IIC любая pT/TX N3 MO SO
любая pT/TX N3 MO S1
Стадия III любая pT/TX любая N M1, M1a SX
Стадия IIIA любая pT/TX любая N M1, M1a SO
любая pT/TX любая N M1, M1a S1
Стадия IIIB любая pT/TX N1-3 MO S2
любая pT/TX любая N M1, M1a S2
Стадия IIIC любая pT/TX N1-3 MO S3
любая pT/TX любая N M1, M1a S3
любая pT/TX любая N M1b любая S

Опухолевый маркеры - S

  ЛДГ ХГ (mIU/мл) АФП (ng/мл)
SX опухолевые маркеры не определялись или неизвестны
S0 опухолевые маркеры в пределах нормы
S1 < 1.5 x ВГН* <5000 <1000
S2 1.5 - 10 x ВГН* 5000 - 50000 1000 - 10000
S3 >10 x ВГН* >50000 >10000

* ВГН -верхняя граница нормы

Список литературы.

1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Guidelines on the management of adult testicular germ cell tumours. Royal College of Physicians of Edinburgh. Edinburgh, 1998.

2. Cancer Research Campaign. Factsheet 16 1998: Testicular Cancer - UK. London, CRC, 1998.

3. Cantwell BMJ, Macdonald I, Campbell S, Millward MJ, Roberts JT. Back pain delaying diagnosis of metastatic testicular tumours. Lancet 1989, ii, 739-740.

4. Rustin GJ, Vogelzang NJ, Sleiffer DT, Nisselbaum JN. Consensus statement on circulating tumour markers and staging patients with germ cell tumours. In: Newling DWW, Jones WG (eds): EORTC Genitourinary Group Monograph 7: Prostate and Testicular Cancer. Wiley-Liss, New York. Prog Clin Biol Res 1989; 357: 277-284.

5. Kennedy BJ. Testis Cancer: Clinical signs and symptoms. In: Vogelzang NJ, Scardino PT, Shipley WU, Coffey DS. (eds). Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology. (2nd Edition). Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2000. pp 877-879.

6. Thomas G, Jones W, van Oosterom A, Kawai T: Consensus statement on the investigation and management of testicular seminoma 1989. In: Newling DWW, Jones WG (eds): EORTC Genitourinary Group Monograph 7: Prostate and Testicular Cancer. Wiley-Liss, New York. Prog Clin Biol Res 1989; 357: 285 - 294.

7. Jones WG, Appleyard I. Delay in diagnosing of testicular tumours. Br Med J 1985, 290: 1550.

8. Thornhill JA, Fennelley JJ, Kelly DG, Walsh A, Fitzpatrick JM. Patients delay in the presentation of testis cancer in Ireland. Br J Urol 1987, 59: 447.

9. Medical Research Council Working Party on Testicular Tumours. Prognostic factors in advanced non-seminomatous germ-cell testicular tumours: results of a multicentre study. Lancet 1985, i: 8-12.

10. Chilvers C, Saunders M Bliss J, Nicholls J, Horwich A. Influence of delay on prognosis in testicular teratoma. Br J Cancer 1989, 59:126-128.

11. Jones WG. Testicular cancer. Br Med J 1987, 295:1488.

12. Stoter G, Sylvester R, Sleijfer DT, et al: Multivariate analysis of prognostic factors in patients with disseminated nonseminomatous testicular cancer: Results from an EORTC multiinstitutional phase III study. Cancer Res 1987; 47: 2714 -2718.

13. Mead GM, Stenning SP: Prognostic factors in metastatic non-seminomatous germ cell tumours: the Medical Research Council studies. Eur Urol 1993;23:196-200.

14. Mead GM, Stenning SP, Parkinson MC et al: The Second Medical Research Council study of prognostic factors in nonseminomatous germ cell tumors. Medical Research Council Testicular Tumour Working Party. J Clin Oncol 1992; 10:85-94.

15. Peckham MJ: Investigation and staging: general aspects and staging classification; in Peckham M (ed): The management of Testicular Tumours. Edward Arnold, London, 1971, pp 89 - 101. 19.

16. The International Germ Cell Cancer Collaborative Group: International Germ Cell Consensus classification: A prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol 1997; 15: 594 - 603.

17. Sobin LH, Wittekind Ch, (eds): TNM classification of Malignant Tumours (UICC - International Union Against Cancer). Wiley-Liss, New York, 1997, pp 174 - 179

18. Azzopardi JG, Mostofi FK, Theiss EA. Lesions of testes observed in certain patients with widespread choriocarcinoma and related tumors. Am J Pathol 1961, 38: 207-225.

19. Nichols CR. Mediastinal Germ Cell Tumours. In: Jones WG, Appleyard I, Harnden P, Joffe JK. (eds). Germ Cell Tumours IV. John Libbey, London, 1998. pp. 197-201