К. Koлльманнсбергер, Л.Канц, К.Бокемейер
Dept. of Medicine, Div. of Hematology / Oncology / Immunology / Rheumatology University of Tuebingen, Tuebingen, Germany
Введение
Поздняя (отсроченная) токсичность вследствие проведенного лечения является важной проблемой для излеченных больных герминогенными опухолями яичка. Эти пациенты в своем большинстве - молодые люди с хорошим прогнозом, ожидающие возвращения к нормальной жизни после окончания терапии. Включение цисплатина в режимы комбинированной химиотерапии привело к излечению большинства больных, но одновременно обусловило развитие серьезной токсичности, в частности ототоксичности, нефротоксичности, нарушения половой функции и развития вторых опухолей. Таким образом, поздняя токсичность может не только ухудшить качество жизни излеченных больных герминогенными опухолями, но и стать угрозой для их жизни, например, в случае развития второй опухоли.
Цисплатин остается важнейшим препаратом в лечении тестикулярных опухолей. В первые годы клинического применения основным видом токсичности препарата было повреждение почек. Цисплатин-индуцированная нефротоксичность варьировала от незначительных биохимических изменений до развития острой или хронической почечной недостаточности. До сих пор патогенез цисплатиновой нефротоксичности точно не ясен. Гипергидратация и форсированный диурез, используемые сейчас рутинно, в значительной степени уменьшают повреждающее влияние цисплатина на функцию почек (1). Однако, у 20-30% больных, получивших лечение комбинациями с включением цисплатина, при длительном наблюдении отмечается стойкое снижение клубочковой фильтрации на 20-30% по сравнению с исходным (до лечения) уровнем, что указывает на возможность необратимых повреждений эпителия почечных канальцев (2,3). Некоторые исследователи предполагают зависимость между кумулятивной дозой цисплатина и степенью нефротоксичности (2). Пик концентрации несвязанной платины в плазме коррелирует со степенью клубочковой токсичности (4). Хотя цисплатин - наиболее важная причина нефротоксичности у больных тестикулярными опухолями, есть и другие факторы риска развития нефротоксичности: сопутствующая терапия потенциально нефротоксическими агентами, например аминогликозидные антибиотики (гентамицин), возраст больного, наличие сопутствующей урологической или нефрологической патологии или обусловленные внутренними факторами индивидуальные различия в фармакокинетике цисплатина.
Периферическая нейропатия является другим частым видом токсичности и во многом обусловлена применением цисплатина. Преобладающими симптомами периферической нейропатии являются парестезии, расстройства чувствительности и вибрационная чувствительность (5). При цисплатин-обусловленной нейротоксичности в первую очередь страдают все виды чувствительности и значительно реже отмечаются нарушения двигательной функции. Признаки острой нейротоксичности, как правило, исчезают после прекращения химиотерапии, однако у 20-40% больных признаки нейротоксичности можно обнаружить и через годы после лечения (6). Большая кумулятивная доза цисплатина является высоким фактором риска в развитии нейротоксичности (7).
Ототоксичность характеризуется снижением слышимости высоких частот и появлением шума в ушах. Частота ототоксичности зависит от методов диагностики. При аудиометрии приблизительно у 20-40% больных отмечается снижение слуха (8). Кумулятивная доза цисплатина и большая концентрация его в плазме при высокой разовой дозе являются факторами риска развития ототоксичности (8,9).
Снижение половой функции существенно влияет на качество жизни пациентов, излеченных от тестикулярного рака. Известно, что у 50% пациентов с тестикулярными опухолями отмечается снижение сперматогенеза до начала терапии (10). Доказано, что цисплатин, повреждающий клетки сперматогония, - наиболее токсичный в этом плане агент по сравнению с другими цитостатиками, используемыми в лечении метастатических герминогенных опухолей. Примерно у 70-90% больных, получивших режимы химиотерапии PVB или BEP, после окончания лечения отмечается олиго- или аспермия (11). Нормализация половой функции и качества спермы после стандартной химиотерапии происходит у 50% больных. Степень повреждения сперматогенеза определяется кумулятивной дозой используемых цитотоксических агентов. У пациентов, получивших кумулятивную дозу цисплатина ниже 400 мг/м2 (менее или равно 4 курсам химиотерапии по схеме PEB), длительное воздействие на сперматогенез и эндокринную функцию маловероятно; при кумулятивной дозе цисплатина выше 400 мг/м2 хроническая олиго- или аспермия наблюдаются более чем у 50% больных. Адъювантная терапия двумя курсами BEP не является причиной длительного повреждения половой функции (13). С учетом этих фактов до начала специфической противоопухолевой терапии рекомендуется забор и создание банка спермы для всех пациентов, которым планируется проведение более 2 курсов стандартной химиотерапии.
Развитие вторых опухолей - наиболее серьезное осложнение химиотерапии тестикулярных опухолей. Нет оснований предполагать, что тестикулярные опухоли генетически связаны с развитием других неоплазий (14,15). Однако, у 3-5% излеченных больных выявляется опухоль второго (контрлатерального) яичка, которая является результатом развития carcinoma-in-situ, существовавшей уже на момент постановки диагноза первой опухоли яичка и не связанной со специфической цитостатической терапией.
Суммируя доступные литературные данные о результатах лечения за период с 1930 по 1993 гг., показано увеличение частоты развития вторых опухолей в 2-3 раза (16). Большей частью причиной развития вторых солидных опухолей является проведенная ранее лучевая терапия.
Развитие лейкемии в результате ранее проведенного лечения чаще всего связывают с проведенной химиотерапией. Однако и после лучевой терапии риск развития лейкемии увеличивается в 2-6 раз (17). Чаще всего отмечается развитие острого миелоидного лейкоза и очень редко острого лимфоцитарного лейкоза (18). Использовавшиеся ранее режимы химиотерапии, например PVB, существенно не влияли на частоту развития лейкозов. Включение в комбинации этопозида повысило риск развития острого миелоидного лейкоза (19). Pedersen-Bjergaard первый предположил связь между кумулятивной дозой эпиподофилотоксинов и риском развития лейкемии. У больных, получивших кумулятивную дозу этопозида менее 2000 мг/м2 , частота развития острого лейкоза в течение 5 лет наблюдения составляет 0,6% (20,21,19,22,14). Эта доза этопозида является максимальной кумулятивной дозой при проведении 4 курсов первой линии стандартной химиотерапии комбинацией PEB. У больных с кумулятивной дозой этопозида более 2000 мг/м2 частота развития острого миелоидного лейкоза увеличивается в 2-4 раза и составляет 2% при 5-летнем наблюдении (21,19,23,24). Наши собственные данные показывают, что частота развития лейкемии составляет 1,3% у 160 больных с кумулятивной дозой этопозида более 2000 мг/м2 при 5-летней медиане наблюдения (24). Частота развития лейкемии, обнаруженная в нашем исследовании, существенно ниже чем в исследованиях Boshoff et.al. и Pedersen-Bjergaard et.al (21,19).
В заключение следует отметить, что включение цисплатина в режимы химиотерапии герминогенных опухолей яичка является причиной длительных осложнений различной степени интенсивности у 20-30% пациентов. Предпринимаются попытки, направленные на снижение побочных эффектов химиотерапии, включая использование менее интенсивных режимов, замена цисплатина карбоплатином или уменьшение числа курсов химиотерапии. Тем не менее, заботясь об уменьшении токсичности, нельзя допустить снижения эффективности терапии. Кроме того, оценивается способность цитопротекторов (таких как амифостин) снижать проявления платиновой токсичности. У излеченных больных герминогенными опухолями возможно развитие обусловленных проведенной терапией вторых опухолей, в частности острых лейкозов. К сожалению, сегодня отсутствуют данные о риске возникновения лейкемии у больных I-II стадиями рака яичка, получивших 2 курса адъювантной химиотерапии комбинацией PEB. Для больных же с диссеминированными герминогенными опухолями яичка выигрыш от проведения стандартной химиотерапии с включением цисплатина и этопозида многократно перекрывает риск развития вторых опухолей.
Список литературы.
1. Roth BJ, Einhorn LH, Greist A: Long-term complications of cisplatin-based chemotherapy for testis cancer. Semin.Oncol 1988; 15: 345-350
2. Daugaard G, Rossing N, Rorth M: Effects of cisplatin on different measures of glomerular function in the human kidney with special emphasis on high-dose. Cancer Chemother Pharmacol 1988; 21: 163-167
3. Osanto S, Bukman A, Van HF et al.: Long-term effects of chemotherapy in patients with testicular cancer. J.Clin.Oncol. 1992; 10: 574-579
4. Reece PA, Stafford I, Russell J et al.: Creatinine clearance as a predictor of ultrafilterable platinum disposition in cancer patients treated with cisplatin: relationship between peak ultrafilterable platinum plasma levels and nephrotoxicity. J Clin.Oncol. 1987; 5: 304-309
5. Thompson SW, Davis LE, Kornfeld M et al.: Cisplatin neuropathy. Clinical, electrophysiologic, morphologic and toxicologic studies. Cancer 1984; 54: 1269-1275
6. Hansen SW, Helweg LS, Trojaborg W: Long-term neurotoxicity in patients treated with cisplatin, vinblastin, and bleomycin for metastatic germ cell cancer. J Clin.Oncol. 1989; 7: 1457-1461
7. Higa GM, Wise TC, Crowell EB: Severe, disabling neurologic toxicity following cisplatin treatment. Ann Pharmacother 1995; 29: 134-137
8. Bokemeyer C, Berger CC, Hartmann JT et al.: Analysis of risk factors for cisplatin-induced ototoxicity in patients with testicular cancer Br.J.Cancer 1998; 77: 1355-1362
9. Reddel RR, Kefford RF, Grant JM et al.: Ototoxicity in patients receiving cisplatin: importance of dose and method of administration. Cancer 1982; 66: 19-23
10. Meidahl-Petersen P, Skakkebaek NE, Vistisen K et al.: Semen quality and reproductive hormones before orchiectomy in men with testicular cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 941-947
11. Stephenson WT, Poirier SM, Rubin L et al.: Evaluation of reproductive capacity in germ cell tumor patients following treatment with cisplatin, etoposide and bleomycin. J Clin Oncol 1995; 13: 2278-2280
12. Petersen PM, Hansen SW, Giwercman A et al.: Dose-dependent impairment of testicular function in patients treated with cisplatin-based chemotherapy for germ cell cancer. Ann.Oncol. 1994; 5: 355-358
13. Pont J and Albrecht W: Fertility after chemotherapy for testicular germ cell cancer. Fertil.Steril. 1997; 68: 1-5
14. Bokemeyer C and Schmoll HJ: Secondary neoplasms following treatment of malignant germ cell tumors J.Clin.Oncol. 1993; 11: 1703-1709
15. van der Maase H, Specht L, Jacobson GK et al.: Surveillance following orchiectomy for stage I seminoma of the testis. Eur.J Cancer 1993; 29: 1931-1934
16. Kollmannsberger C, Hartmann JT, Kanz L, Bokemeyer C.: Therapy-related malignancies following treatment of germ cell cancer. Int.J.Cancer 1999; 83: 860-863
17. Travis LB, Andersson M, Holowaty E et al.: Risk of leukemia following radiotherapy and chemotherapy for testicular cancer. Proc.Am.Soc.Clin.Oncol. 1999; 18: 308a
18. Bokemeyer C, Freund M, Schmoll HJ et al.: Secondary lymphoblastic leukemia following treatment of a malignant germ cell tumour [letter; comment] Ann.Oncol. 1992; 3: 772
19. Pedersen-Bjergaard J, Daugaard G, Hansen SW et al.: Increased risk of myelodysplasia and leukemia after etoposide, cisplatin and bleomycin for germ cell tumors. Lancet 1991; 338: 359-363
20. Nichols CR, Breeden ES, Loehrer PJ et al.: Secondary leukemia associated with a conventional dose of etoposide: review of serial germ cell tumor protocols J.Natl.Cancer Inst. 1993; 85: 36-40
21. Boshoff C, Begent RH, Oliver RT et al.: Secondary tumours following etoposide containing therapy for germ cell cancer Ann.Oncol. 1995; 6: 35-40
22. Bajorin DF, Motzer RJ, Rodriguez E et al.: Acute nonlymphocytic leukemia in germ cell tumor patients treated with etoposide-containing chemotherapy J.Natl.Cancer Inst. 1993; 85: 60-62
23. Bokemeyer C, Schmoll HJ, Kuczyk MA et al.: Risk of secondary leukemia following high cumulative doses of etoposide during chemotherapy for testicular cancer [letter] J.Natl.Cancer Inst. 1995; 87: 58-60
24. Kollmannsberger C, Beyer J, Droz JP et al.: Secondary leukemia following high cumulative doses of etoposide in patients treated for advanced germ cell tumors J.Clin.Oncol. 1998; 16: 3386-3391
