Материалы конгрессов и конференций

Проблема сохранения способности к оплодотворению
при лечении больных тестикулярными опухолями.

София Фосса
Норвежский лучевой госпиталь, Осло, Норвегия

Введение

Многие молодые пациенты с тестикулярными опухолями задумываются о дальнейшей возможности отцовства. Их способность к оплодотворению (фертильность) должна обсуждаться как до начала лечения, так и во время дальнейшего наблюдения. В установленной уроонкологической практике сперматогенез пациента оценивается на основании предыдущего опыта сексуальной жизни, анализа спермы с помощью светового микроскопа и определения уровня половых гормонов: тестостерона, лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов. После выполнения забрюшинной лимфаденэктомии (ЗЛАЭ) необходимо оценить сохранность эякуляции.

Человеческий сперматогенез длится около 12 недель, начинаясь со стволовых клеток (сперматогонии типа А), которые за счет быстрого деления обеспечивают большое число сперматозоидов типа В. Большинство противоопухолевых препаратов и лучевая терапия воздействуют на пролиферирующие клетки спермы, но могут также уменьшать количество стволовых клеток (1). В зависимости от степени уменьшения числа стволовых клеток после цитотоксического лечения снижение сперматогенеза может быть продолжительным или необратимым.

В этой главе мы обсуждаем вопросы фертильности после проведенной терапии по поводу рака яичка и возможности разработки сохраняющих фертильность методов лечения.

Этиология злокачественных новообразований яичка.

Основные этиологические гипотезы развития опухолей яичка предполагают нарушение созревания первоначальных клеток мужских эмбрионов, например, вследствие влияния эстрогенов. Так как мужские половые органы развиваются из этих первоначальных клеток, любые нарушения нормального развития их могут привести к порокам развития мочеполового тракта мужчин, таким как крипторхизм и бесплодие, а также возникновению злокачественных опухолей. Нередко оба яичка подвергаются воздействию этих нарушений, хотя и не обязательно в равной степени. Это может частично объяснять взаимосвязь герминогенных опухолей с бесплодием, крипторхизмом и обнаружением carcinoma-in-situ у 5% больных с вновь диагностированным тестикулярным раком (2). Тем не менее, многие исследования нуждаются в большем понимании причин нарушения сперматогенеза у больных герминогенными опухолями яичка.

Оценка фертильности до лечения.

Несколькими исследованиями было показано, что у больных герминогенными опухолями яичка до начала лечения с высокой частотой диагностируются олиго- или азооспермия (3). После орхфуникулэктомии частота азооспермии составляет 10-15%, а олигоспермия различной степени наблюдается у 50% (табл.1) (4-13). У 30% больных определяется повышение уровня ФСГ, которое отражает более длительные нарушения в сперматогенезе. Предполагается, что причинами этих нарушений могут служить как сама опухоль яичка, особенно при наличии отдаленных метастазов, так и выполнение односторонней орхфуникулэктомии, которая значительно уменьшает сперматогенез. Человеческий ХГ, продуцируемый опухолью яичка, часто сопровождается повышением уровнем эстрадиола, который сильно подавляет сперматогенез. Если показатель ФСГ в пределах нормы, особенно, у пациентов с нормальным уровнем ХГ, можно ожидать нормализацию сперматогенеза вследствие успешного лечения самой опухоли (14). Если азооспермия сочетается с высокой концентрацией ФСГ, риск полной потери фертильности очень высок и не зависит от дальнейшего лечения.

Динамическое наблюдение.

По прошествии 2 и более лет после орхфуникулэктомии по поводу герминогенной опухоли яичка отмечается значительное улучшение качества спермы по сравнению с периодом сразу же после орхфуникулэктомии. Тем не менее, пациенты с очень высоким показателем ФСГ до лечения сохраняют олиго- или азооспермию.

Цитотоксическая терапия после орхфуникулэктомии.

Кумулятивная доза цитотоксических препаратов, суммарная доза и поля облучения определяют степень повреждения сперматогенеза. Алкилирующие агенты (циклофосфамид, ифосфамид) обладают более выраженным повреждающим действием; некоторые метаболиты, ингибиторы топоизомеразы, блеомицин и винкаалкалоиды при использовании в стандартных дозах менее токсичны в отношении сперматогенеза. Как показывает клиническая практика, требуется от 6 до 12 мес. после окончания стандартной химиотерапии и лучевой терапии, прежде чем произойдет улучшение качества и увеличение количества спермы. Облучение гонад в дозе >8-10Гр обычно ведет к стойкой азооспермии.

Возраст пациентов и показатель ФСГ до лечения являются более важными факторами, чем вид и продолжительность химиотерапии и определяют состояние сперматогенеза (15).

Лучевая терапия

При использовании современных защитных технических устройств оставшееся яичко получает < 50мГр при облучении пахово-подвздошных лимфоузлов при семиноме. Хотя сперматогенез значительно снижается у многих из пациентов в течение первого года после лечения, большинство молодых пациентов восстанавливают фертильность до первоначальной в течение 2-3 лет после облучения. У пожилых больных с семиномой процесс восстановления замедлен и может быть неполным. В случае облучения только парааортальной зоны восстановление сперматогенеза происходит быстрее, если доза облучения гонад была <20мГр (16).

Химиотерапия

Стандартная химиотерапия (4 цикла химиотерапии с включением цисплатина) не обычно не приводит к развитию длительного снижения сперматогенеза, однако у большинства пациентов наблюдается азоо- или олигоспермия в течение 10-14 мес. после лечения. При использовании высоких доз ифосфамида и/или цисплатина риск стойкой или длительной олиго- и азооспермии возрастает. У молодых пациентов половая функция может восстановиться в течение нескольких лет после химиотерапии с использованием высоких доз цисплатина.

Забрюшинная лимфаденэктомия (ЗЛАЭ).

Во время радикальной двухсторонней ЗЛАЭ возможно повреждение симпатических нервных волокон, ответственных за регуляцию эякуляции. Это приводит к развитию ретроградной эякуляции, когда сперма забрасывается в мочевой пузырь, и потере фертильности (8,17). Усовершенствование техники ЗЛАЭ, в первую очередь выполнение односторонних или нервосберегающих операций, сохраняет эякуляционную функцию у 70-90% больных. Подобные методики выполнения ЗЛАЭ должны быть внедрены повсеместно, в том числе и при выполнении операции после проведенной химиотерапии. Снижение эякуляционной функции после ЗЛАЭ может наблюдаться в случае применения симпатомиметиков.

Комбинированное лечение

Риск стойкой олиго- и азооспермии возрастает, если химиотерапия сочеталась с лучевой терапией. Вероятность стать отцом может также снижаться на длительное время или становится невозможной вообще, если после ЗЛАЭ развивается ретроградная эякуляция.

Банк спермы и искусственное оплодотворение

Возможность забора спермы до лечения является большой психологической поддержкой для пациентов с впервые установленным диагнозом опухоли яичка, если они планируют в дальнейшем отцовство. И хотя лишь небольшое число пациентов воспользуются замороженной спермой, это лишь подчеркивает необходимость создания банка спермы (18). Несмотря на то, что более половины излеченных больных герминогенными опухолями могут иметь детей без профессиональной помощи, примерно 25% из них потребуется помощь в осуществлении оплодотворения. Для этого может быть использована свежая или замороженная до начала лечения сперма. Поэтому в зависимости от планируемого лечения и личного желания каждому пациенту должен быть предложен забор спермы и последующее ее хранение.

Заключение

Проблема будущего отцовства должна быть принята во внимание при планировании лечения больных герминогенными опухолями яичка, во время его проведения и последующего наблюдения. У 10-15% пациентов с опухолью яичка изначально определяется олиго- или азооспермия с утратой фертильности. Подавляющее большинство больных с опухолями яичка восстанавливают фертильность в ближайшие годы после окончания лечения и способны стать отцом самостоятельно или с помощью искусственного оплодотворения. Не отмечено увеличения частоты пороков развития у детей, отцами которых были больные опухолями яичка (19). Создание банка спермы является ценным подспорьем в решении проблемы фертильности у больных с опухолями яичка.

Таблица 1.
Фертильность больных с тестикулярными опухолями яичка после орхфуникулэтомии перед химиотерапией.

  Число больных с олигоспермией Число больных с азооспермией Число больных с повышением ФСГ
Fossе et al. (4) 102/147 25/147 9/60
Scheiber & Bartsch (5) 32/42    
Carroll et al. (6) 9/15 1/15 1/15
Jewett at al. (7) 23/86    
Fritz & Weissbach (8) 6/36    
Horwich et al. (9) 47/97 11/97  
Nijman et al. (10) 18/25    
Hansen PV. et al. (11) 51/97   30/60
Drasga et al. (12) 32/41 7/41  
Dearnaley et al. (13) 38/75 4/75  
Всего: 358/661
54%
48/375
13%
40/135
30%

Список литературы

1. Meistrich ML. Relationship between spermatogonial stem cell survival and testis function after cytotoxic therapy. Br. J. Cancer Suppl. 1986; 7:89-101.

2. Von-der-Maase H, Giwercman A, Skakkebaek NE. Radiation treatment of carcinoma-in-situ of testis [letter]. Lancet 1986; 1:624-5.

3. Carroll PR, Whitmore-WF J, Herr HW, et al. Endocrine and exocrine profiles of men with testicular tumors before orchiectomy. J. Urol. 1987; 137:420-3.

4. Fossa SD, Ous S, Abyholm T, Norman N, Loeb M. Post-treatment fertility in patients with testicular cancer. II. Influence of cis-platin-based combination chemotherapy and of retroperitoneal surgery on hormone and sperm cell production. Br. J. Urol. 1985; 57:210-4.

5. Scheiber K, Bartsch G. Exocrine and endocrine functions in patients with testicular tumors. Prog.Clin.Biol.Res. 1985; 203:715-24.

6. Carroll PR, Morse MJ, Whitmore-WF J, et al. Fertility status of patients with clinical stage I testis tumors on a surveillance protocol. J. Urol. 1987; 138:70-2.

7. Jewett MA, Thachil JV, Harris JF. Exocrine function of testis with germinal testicular tumour. Br. Med. J. Clin. Res. Ed. 1983; 286:1849-50.

8. Fritz K, Weissbach L. Sperm parameters and ejaculation before and after operative treatment of patients with germ-cell testicular cancer. Fertil.Steril. 1985; 43:451-4.

9. Horwich A, Nicholls EJ, Hendry WF. Seminal analysis after orchiectomy in stage I teratoma. Br.J.Urol. 1988; 62:79-81.

10. Nijman JM, Schraffordt KH, Kremer J, Willemse PH, Sleijfer DT, Oldhoff J. Fertility and hormonal function in patients with a nonseminomatous tumor of the testis. Arch.Androl. 1985; 14:239-46.

11. Hansen PV, Trykker H, Andersen J, Helkjaer PE. Germ cell function and hormonal status in patients with testicular cancer. Cancer 1989; 64:956-61.

12. Drasga RE, Einhorn LH, Williams SD, Patel DN, Stevens EE. Fertility after chemotherapy for testicular cancer. J.Clin.Oncol. 1983; 1:179-83.

13. Dearnaley DP, Horwich A, A'Hern R, et al. Combination chemotherapy with bleomycin, etoposide and cisplatin (BEP) for metastatic testicular teratoma: long-term follow-up [see comments]. Eur. J. Cancer 1991; 27:684-91.

14. Fossa SD, Theodorsen L, Norman N, Aabyholm T. Recovery of impaired pretreatment spermatogenesis in testicular cancer. Fertil.Steril. 1990; 54:493-6.

15. Aass N, Fossa SD, Theodorsen L, Norman N. Prediction of long-term gonadal toxicity after standard treatment for testicular cancer. Eur. J. Cancer 1991; 27:1087-91.

16. Fossa SD, Horwich A, Russel JN, et al. Optimal planning target volume for stage I Testicular Seminoma: A Medical Research Council (UK) randomised trial. J. Clin. Oncol. 1999; 17:1146-54.

17. Jacobsen KD, Ous S, Waehre H, et al. Ejaculation in testicular cancer patients after post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection. Br. J. Cancer 1999; 80:249-55.

18. Donohue JP, Foster RS. Retroperitoneal lymphadenectomy in staging and treatment. The development of nerve-sparing techniques. Urol. Clin. North Am. 1998; 25:461-8.

19. Fossa SD, Aass N, Molne K. Is routine pre-treatment cryopreservation of semen worthwhile in the management of patients with testicular cancer? Br. J. Urol. 1989; 64:524-9.