Материалы конгрессов и конференций

Типичные ошибки при диагностике и лечении больных герминогенными опухолями

А.М. Гарин
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Отдаленные результаты лечения больных герминогенными опухолями в специализированных онкоурологических центрах и практических учреждениях существенно отличаются. Многообразные причины ответственны за эту разницу.

Орхиэктомия относится к простым хирургическим пособиям. Эту операцию выполняют даже в районном звене. При этом допускаются ошибки, не имеющие право на существование, и при техническом исполнении и, что главное, при последующем мониторинге.

Серьезной ошибкой считается неудаление семенного канатика. Техническим браком является и низкое отсечение канатика, при этом часто морфологи обнаруживают опухолевые клетки в зоне его пересечения. Вероятность местных рецидивов в этих случаях значительна. Инфильтрированный опухолью неудаленный семенной канатик становится источником последующей диссеминации.

Еще до орхифуникулоэктомии должно быть осуществлено стадирование опухолевого процесса. Следует сразу ответить на важнейшие вопросы - у больного локальная опухоль, есть ли метастазы в регионарных лимфоузлах, выявляются ли отдаленные метастазы? Для этой цели больные, как минимум должны быть подвергнуты УЗИ или КТ забрюшинного пространства и рентгенографии грудной клетки. Кроме того, должны быть определены опухолевые маркеры a-фетопротеин (АФП), хориогонический гонадотропин (ХГ) и лактатдегидрогеназу (ЛДГ). Обязательно следует исключить наличие опухоли во втором яичке.

Определяющее влияние на план последующих действий имеют результаты гистологического исследования удаленной опухоли яичка.

Типичная морфологическая ошибка учреждений, в которых редко оперируют больных герминогенными опухолями, - гипердиагностика семином. На самом деле семинома встречается лишь у 40% пациентов.

Несмотря на гистологический диагноз "семинома" при положительной реакции на АФП клинический диагноз должен быть "несеминомная герминогенная опухоль". Возможно, в срезах нет элементов эмбрионального рака или других морфологических компонентов (а они есть в других опухолевых очагах), возможно сделано недостаточно срезов или патологоанатом не опытен, редко видит под микроскопом герминогенные опухоли. Такие опухолевые маркеры как ЛДГ и ХГ могут быть положительными и при семиномах.

Констатация у больного несеминомы (эмбриональный рак, опухоль желточного мешка, полиэмбриома, хориоэпителиома, незрелая тератома, комбинации этих компонентов) сразу исключает из лечебного арсенала при локорегиональной стадии лучевую терапию. Этот метод возможен лишь при семиноме I и IIа стадий, как адъювантный. Обычно ограничиваются 20-30 gy при I стадии и 40 gy при IIа. Области выше диафрагмы не облучаются. (это считается ошибкой радиологов и является отображением старой тактики 70-х гг.).

Больным с семиномой забрюшинная профилактическая лимфодиссекция не производится.

Альтернативой адъювантной лучевой терапии при локальной семиноме может быть применение 2 циклов терапии карбоплатином. Назначение алкилирующих агентов - сарколизина, циклофосфамида и других препаратов этого ряда не целесообразно. Подобная тактика опирается на представления по терапии семином 60-х гг..

При локальной несеминоме после орхифуникулоэктомии возможны 4 альтернативных варианта профилактики рецидивов болезни или ее раннего выявления.

  1. Диссекция забрюшинных лимфоузлов со строгим контролем каждые 1,5 месяца в течение 1-го года, каждые 3 месяца в течение 2-го года, 2 раза в год в течение 3-его года и ежегодное обследование на 4-ом и 5-ом годах после операции.

  2. Забрюшинная лимфаденэктомия и затем еще 2 курса адъювантной химиотерапии (при отсутствии в лимфоузлах опухолевых клеток) и 4 курса (при обнаружении опухолевых элементов в удаленном субстрате) с последующим мониторингом, описанным выше.

  3. Адъювантная химиотерапия - 4 цикла с последующим мониторингом.

Строгий мониторинг (ежемесячный, в течение 1-го года после орхифуникулоэктомии).

Профилактическая забрюшинная диссекция выполняется при 1 и 2 вариантах тактики в виде двухстороннего нервосохраняющего удаления забрюшинных лимфоузлов. Операция Шевассю, предусматривающая лишь иссечение забрюшинных лимфоузлов со стороны поражения, производится редко.

Адъювантная химиотерапия назначается по схеме ЕР (этопозид + цисплатин) при 2-ом и 3-ем альтернативных вариантах. Курсы химиотерапии проводятся каждые 22 дня (отсрочка на неделю возможна при тяжелой токсичности предыдущего цикла). Недопустимо уменьшение суммарных доз курсовых доз цисплатина меньше 100 мг/м2, а этопозида меньше 360 мг/м2 (при 3-дневном применении) или 500 мг/м2 (при 5 дневном введении). Введение химиопрепаратов 1 раз в 2 или 3 месяца является грубой ошибкой. Время удвоения герминогенных опухолевых клеток короткое, и за 2-3-х месячный интервал возможно возобновление опухолевого роста из микрометастазов.

При всех 4 альтернативах ведения больных после орхифуникулоэктомии по поводу несеминомных опухолей яичка строгий мониторинг обязателен. Он включает в себя в сроки, указанные выше, (для первого и последующих лет) - осмотр и опрос больных, выполнение УЗИ забрюшинного пространства, определение маркеров (эти 3 позиции исполняются ежемесячно на 1-ом году), рентгеновское исследование грудной клетки проводится каждые 3 месяца.

Нужно решительно отвергнуть права учреждений, не имеющих возможности определять у себя или хотя бы в этом же городе опухолевые маркеры, на мониторинг больных с локальными несеминомными опухолями после орхифуникулоэктомии.

Повышение маркеров или выявление метастазов при мониторинге является абсолютным показанием для лечения пациентов в связи с признаками опухолевой диссеминации. Если у больного определяются только повышенные маркеры (ХГ или АФП), исследование следует повторить через 10 дней и затем при сохранении цифр выше нормальных начать терапию по поводу диссеминации герминогенных опухолей.

Тактика обязательной химиотерапии при повышении опухолевых маркеров, являющихся единственным признаком заболевания, в настоящее время считается правильной лишь для герминогенных опухолей яичка и яичников, а также хорионкарциномы матки, поскольку существует большая вероятность излечения этих больных и сохраняются благоприятные условия для химиотерапии. Исключение делается также для рака предстательной железы при повышении PSA. Это также сигнал для возобновления лечения. При прочих маркерных опухолях - рак яичников, рак толстой кишки, поджелудочной железы, желудка, повышение маркеров без макроскопического или симптоматического возврата болезни рассматривается лишь как основание для более внимательного слежения за больным, а не как отправная точка для начала токсичного и, по существу, паллиативного лекарственного лечения у больных, находящихся в клинической ремиссии.

Совершенно недопустимо после орхифуникулоэктомии, выполненной в урологическом отделении, отпускать больного "на все 4 стороны".

При диссеминации семином и несеминомных герминогенных опухолей при выборе 1-ой линии химиотерапии следует руководствоваться международно-отработанными классификациями прогноза болезни.

Если выявлен метастатический вариант болезни при не удаленной первичной опухоли (обычно большого размера) химиотерапии должно предшествовать удаление пораженного яичка и семенного канатика для морфологической верификации диагноза и уменьшения опухолевой массы.

У больных с благоприятным прогнозом и при семиноме, и при несеминоме комбинацией выбора (1-ой линии терапии) является ЕР. Ошибкой считается применение алкилирующих агентов, антрациклинов, дактиномицина, таксола и других препаратов. После достижения полной ремиссии от 4-х циклов химиотерапии за этой группой больных устанавливается вышеописанная тактика мониторинга. При частичной ремиссии после 4-х циклов химиотерапии по схеме ЕР и при падении маркеров до нормы при несеминомных опухолях выполняется циторедуктивная забрюшинная диссекция или резекция легочного очага (при больших проявлениях проводится еще 2 цикла химиотерапии по указанной схеме, а затем операция). Оперируют обычно при отрицательных маркерах.

У больных с частичной ремиссией семиномы к циторедуктивным операциям прибегать не принято, предпочтение может быть отдано лучевой терапии оставшихся опухолевых очагов или мониторингу, если эти узлы менее 3 см.

У больных семиномой или несеминомными опухолями с промежуточным прогнозом химиотерапевтической схемой выбора является комбинация ВЕР (4 или 6 циклов). Менее эффективно назначение режимов для первой линии терапии комбинаций VAB-6, CisCA, PVB и др. Типичные ошибки при выполнении химиотерапии по схеме ВЕР - занижение доз цисплатина, этопозида, блеомицина, увеличение сроков между циклами (из-за нежелания больных , из-за рвотных реакций), замена препаратов, входящих в ВЕР, на те, которые есть в стационаре.

После достижения полной ремиссии за больными семиномой или несеминомными опухолями с промежуточным прогнозом осуществляется строгий мониторинг по указанным выше параметрам без дополнительной химиотерапии. Если удалось добиться частичной ремиссии у больных семиномой с промежуточным прогнозом (при отрицательных маркерах), дальнейшая тактика зависит от размеров оставшихся масс (если их размеры <3 см - мониторинг, >3 cм - лучевая терапия или альтернативные методы химиотерапии (комбинация циклофосфамида и цисплатина, CisCA и т.д.).

При частичной ремиссии несеминомных опухолей с промежуточным прогнозом (после ВЕР) результаты циторедуктивной операции, выполняемой при отрицательных маркерах, определяют дальнейшую тактику. Если операция, по мнению хирурга, носит радикальный характер (что должно быть подтверждено контрольной компьютерной томографией, что обычно в России не делается) и в морфологическом субстрате определяются лишь некротические массы или выраженный склероз ткани, считается что эти больные достигли полной ремиссии от индукционной химиотерапии по схеме ВЕР. За ними устанавливается наблюдение по вышеописанным принципам.

Если в удаленном субстрате обнаруживаются жизнеспособные опухолевые клетки и операция при этом носила радикальный характер, больные включаются в список достигших полной ремиссии от сочетания химиотерапии и операции. Этой категории больных проводят еще 2 цикла химиотерапии, и затем осуществляется строгий мониторинг.

Специалистам, занимающимся лечением герминогенных опухолей, нужно знать о таком исходе терапии, как феномен созревания опухоли. Критериями этого интригующего биологического феномена являются падение маркеров до нормы и в тоже время увеличение опухолевых конгломератов в забрюшинных лимфоузлах или на шее. При УЗИ или КТ удается до операции установить неоднородность структуры оставшейся массы, а также образование кистозных полостей (это легко подтвердить при наличии подобных изменений на шее). После циторедуктивных операций патологоанатомы в удаленном субстрате находят лишь элементы зрелой тератомы. Дополнительная химиотерапия при подобном исходе не эффективна. Возможно лишь применение интерферонов.

При несеминомных опухолях с плохим прогнозом в качестве первой линии химиотерапии назначается или комбинация ВЕР или С-РОB. Дальнейшая тактика существенно не отличается от описанной выше тактики лечения диссеминированных больных с герминогенными несеминомными опухолями промежуточного прогноза, она лишь менее эффективна.

Поскольку комбинации ЕР, ВЕР или С-РОВ цитотоксичны и для клеток и нормальных тканей, систематическое исследование показателей кроветворения, почечной, печеночной функций обязательно и во время терапии, и во время ее интервалов. Недоучет или невыполнение этих исследований чреваты острыми токсическими осложнениями, которые, в конечном счете, приведут к неадекватному лечению и худшим результатам.

Серьезной ошибкой является утаивание от больного информации о характере его заболевания. Пациент должен быть дисциплинированным союзником врача, он должен быть готов к тяжелой и часто мучительной химиотерапии, ее нужно выдержать. Больному следует объяснить, что своевременное лечение должно быть главным приоритетом в этот период его жизни, ибо только оно несет в себе высокий шанс излечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Диагностические ошибки и просчеты, допускаемые при химиотерапии и хирургии герминогенных опухолей яичка, ответственны за разброс отдаленных результатов лечения в разных регионах России и в разных учреждениях - специализированных или практических. Высокая планка излечения этих больных (до 90%) в некоторых странах Европы, США и Канаде должна быть эталонной целью для отечественных урологов и онкологов.

Список литературы.

1. Тюляндин С.А. Лечение диссеминированных герминогенных опухолей мужчин. Докт.дис., 1993

2. Germ Cell Tumours IV. Eds. Jones W.G., et.al. 1997

3. Oliver R.T.D., Blandy J.P., Hope-Stone H.E. Modern management of germ cell tumours. In "Urological and Genital Cancer". Eds. Oliver R.T.D., et.al. 1989

4. Preti H.A., Logothetis C.J. Testicular cancer. In "Medical Oncology".Ed.Pazdur R., 1993, pp.295-312.

5. Nichols C.R., Timmerman R., Foster R.S. Neoplasms of the testis. In "Cancer Medicine". Eds. Holland J.F., et.al., 1977, pp.2177-2214..