Материалы конгрессов и конференций

Внегонадные герминогенные опухоли у мужчин.

И.Т.Хартманн, K.Бокемейер
Tuebingen University Medical Center II, Tuebingen, Germany

Введение.

Герминогенные опухоли происходят преимущественно из яичек. Однако 2-5% всех герминогенных опухолей у взрослых мужчин составляют опухоли внегонадной локализации (1). Гистологически внегонадные опухоли имеют такое же строение, что и герминогенные опухоли, происходящие из гонад. Наиболее частой локализацией внегонадных герминогенных опухолей являются средостение и забрюшинное пространство; опухоль считается внегонадной при отсутствии первичной опухоли в яичке. Существует предположение, что при регрессии первичной опухоли в яичке (с образованием рубца или без него), метастазы в забрюшинные или средостенные лимфоузлы принимают за внегонадную герминогенную опухоль. Однако есть доказательства и истинного внегонадного характера герминогенных опухолей. Во-первых, кроме возникновения в наиболее излюбленных зонах метастазирования герминогенных опухолей из гонад (средостение и забрюшинное пространство), внегонадные опухоли могут иметь необычную локализацию, например гипофиз или крестцово-копчиковую зону. Во-вторых, желточный мешок как вариант гистологического строения герминогенных опухолей у взрослых встречается крайне редко, в то время как большинство внегонадных герминогенных опухолей средостения имеют именно это строение.

Считается, что своим происхождением внегонадные герминогенные опухоли обязаны нарушению миграции клеток-прародителей герминогенного эпителия вдоль урогенитального гребня во время эмбриогенеза (2). Возможно, что миграция клеток герминогенного эпителия в печень, костный мозг или головной мозг в процессе эмбриогенеза может затем стать источником развития внегонадных герминогенных опухолей (3). Герминогенные опухоли, независимо от их происхождения, обладают характерным генетическим маркером - наличием изохромосомы 12p[i(12p)], которая появляется в результате потери длинного плеча и удвоения короткого плеча хромосомы 12 и определяется у 95% больных.

Внегонадная семинома.

Больные с "чистой" семиномой имеют ряд существенных отличий с точки зрения эпидемиологии, биологии опухоли и клинического течения болезни по сравнению с несеминомными. Семиномы встречаются реже, чем несеминомы, и пик заболеваемости приходится на мужчин старшего возраста (примерно на 10 лет). У больных внегонадной семиномой не отмечено взаимосвязи с развитием лейкемии и синдрома Клайнфельтера, наблюдаемых при внегонадных несеминомных опухолях средостения. В связи с малым числом больных для внегонадной семиномы до сих пор не определена оптимальная тактика лечения, особенно при локализации опухоли в средостении. Средостенная локализация внегонадной семиномы не является плохим прогностическим признаком, как это бывает в случае несеминомы [4]. В литературе опубликованы результаты лечения примерно 100 больных внегонадной семиномой средостения, что не позволяет провести рандомизированные исследования по сравнению эффективности лучевой терапии и химиотерапии. Литературные данные и наш собственный опыт показывают, что проведение 3-4 курсов химиотерапии комбинациями с включением цисплатина и этопозида является эффективным и возможно оптимальным методом лечения [5].

Выбор тактики лечения внегонадной забрюшинной семиномы и семиномы яичка с метастазами в забрюшинные лимфоузлы одинаков и зависит от размеров опухолевого поражения. При размерах менее 5 см предпочтение отдается проведению лучевой терапии, при больших размерах опухоли в забрюшинном пространстве проводится индукционная химиотерапия. В группе больных внегонадной семиномой забрюшинного пространства самостоятельные рандомизированные исследования не проводились, и эти больные, как правило, включались в исследования вместе с больными метастатической тестикулярной семиномой.

Ретроспективный анализ показывает, что проведение больным внегонадной семиномой лучевой терапии на первом этапе в последующем уменьшает частоту полных регрессий и возможность проведения полноценной химиотерапии в случае прогрессирования заболевания [7,8]. Поэтому химиотерапия является более популярным методом для лечения больных внегонадной забрюшинной семиномой, чем радиотерапия.

Таким образом, прогноз больных с внегонадной семиномой существенно не отличается от прогноза при тестикулярной метастатической семиноме. Терапией выбора является проведение комбинированной химиотерапии с включением цисплатина и этопозида. Проведение лучевой терапии на первом этапе сопровождается высокой частотой рецидивирования и тенденцией к худшей выживаемости больных и поэтому не рекомендуется к использованию в этом качестве.

Внегонадные несеминомные герминогенные опухоли.

Всем больным с впервые выявленной внегонадной несеминомной герминогенной опухолью лечение следует начинать с проведения комбинированной химиотерапии с включением цисплатина. Обычно в момент постановки диагноза у этих больных имеется большая опухолевая масса и выраженные симптомы болезни, что предопределяет их попадание в группу плохого прогноза. Сегодня у больных герминогенными опухолями с плохим прогнозом по классификации IGCCCG в исследовательских целях изучается целесообразность проведения высокодозной химиотерапии. (Motzer RJ: III фаза рандомизированного исследования по сравнению комбинации PEB и PEB с последующей высокодозной химиотерапией карбоплатином, этопозидом и циклофосфаном в сочетании с гемопоэтическими факторами у больных герминогенными опухолями с плохим и промежуточным прогнозом, протокол MSKCC-94076). Стандартной химиотерапией для таких больных считается проведение 4 курсов комбинацией PEB (цисплатин, этопозид и блеомицин). В Германии подобные больные включаются в исследования по изучению высокодозной химиотерапии с последующим восстановлением кроветворения стволовыми клетками периферической крови. Попытка оперативного удаления опухоли на первом этапе редко бывает успешной. Поэтому хирургический метод используется для удаления оставшихся после химиотерапии образований в случае нормализации опухолевых маркеров. Больные с рецидивами заболевания после ранее проведенной индукционной химиотерапии, особенно при наличии внегонадной средостенной опухоли, имеют крайне неблагоприятный прогноз и являются кандидатами для высокодозной химиотерапии [9-13]. Больные с забрюшинной локализацией внегонадной опухоли имеют лучший прогноз по сравнению со средостенной. В скором времени будет доступен анализ результатов терапии, клинических и прогностических характеристик больных внегонадными герминогенными опухолями, проведенный совместно 11 центрами.

Внегонадная несеминомная опухоль средостения ассоциирована с развитием гематологических новообразований и синдромом Клайнфельтера, что подчеркивает ее уникальность (14,15,16). С тех пор как в 1975 г. была обнаружена взаимосвязь средостенных внегонадных опухолей с гематологическими нарушениями, в литературе описано более чем 70 случаев подобной патологии. Гематологические нарушения, связанные с внегонадной несеминомной опухолью средостения в основном характеризуются нарушениями в мегакариоцитарном ростке с развитием острого миелоидного лейкоза М7 (острый мегакариобластный лейкоз) и миелодиспластического синдрома с дефектными мегакариоцитами. Средний интервал между диагнозом герминогенной опухоли и развитием гематологических нарушений короткий и составляет 6 месяцев. Гематологические неоплазии протекают очень агрессивно, и больные умирают либо до начала терапии, либо в процессе ее проведения при резистентности к лечению, либо вскоре после окончания в связи с короткой ремиссией и последующим прогрессированием. Больные с нарушениями тромбоцитарного ростка имеют чуть лучший прогноз [16]. Средняя продолжительность жизни таких больных составляет от 1 до 6 месяцев.

Недавно были проанализированы результаты лечения 600 больных внегонадными герминогенными опухолями, получавших лечение с включением препаратов платины [14]. Этот анализ наглядно продемонстрировал, что только у больных внегонадными герминогенными опухолями средостения развиваются гематологические нарушения. Частота лейкемии в этой группе больных составляет 6%. Не удалось обнаружить факторы, которые бы предсказывали развитие лейкемии у больных внегонадными опухолями за исключением средостенной локализации и наличия эндодермального синуса или тератокарциномы в первичной опухоли. Не понятно, почему у каждого семнадцатого больного с внегонадной несеминомной опухолью средостения развивается острый лейкоз? Основываясь на цитогенетических исследованиях, обнаруживших i(12p) и в лейкемических клетках, можно предположить, что острый лейкоз и герминогенная несеминомная опухоль средостения происходят из одной клетки-предшественника.

Список литературы.

1. Collins, DH and Pugh RCB. classification and frequency of testicular cancer. Brit J Urology 1964; 36(suppl 1): 1-11

2. Willis RA. Borderland of embryology and pathology. 2nd ed. Washington : Butterworth and Co., Ltd., 1962:442.

3. Friedman, NB. The function of primordial germ cell in extragonadal tissue. Int J Androl 1987; 10:43-9

4. Fizazi K, Culine S, Droz JP, et al. Initial management of primary mediastinal seminoma: radiotherapy or cisplatin-based chemotherapy? Eur J Cancer 34:347-352, 1998

5. Bokemeyer C, Hartmann JT, Droz JP, et al. Management of extragonadal seminoma - results of a multicenter analysis of 104 patients. Eur J Cancer (1999) 35(suppl. 4): S342 (abstr. 1383)

6. Hartmann JT, Kanz L, Bokemeyer C. Diagnosis and treatment of patients with testicular germ cell cancer. Drugs (1999) 58: 257-81

7. Motzer RJ, Bosl GJ, Geller NL, et al. Advanced seminoma: the role of chemotherapy and adjunctive surgery. Ann Intern Med 108:513-518, 1988

8. Logothetis CJ, Samuels ML, Selig DE, et al. Chemotherapy of extragonadal germ cell tumors. J Clin Oncol 3:316-325, 1985

9. Williams SD, Birch R, Einhorn LH, et al. Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin, bleomycine and either vinblastin or etoposide. N Engl J Med 316:1435-40, 1987

10. Saxman SB, Nichols CR, Einhorn LH, et al. Salvage chemotherapy in patients with extragonadal nonseminomatous germ cell tumors: The Indiana University Experience. J Clin Oncol 12: 1390-93, 1994

11. Beyer J, Kramar A, Mandanas R, et al. High-dose chemotherapy in germ cell tumors: A multivariate analysis of prognostic valuables. J Clin Oncol 14:2638-45, 1996.

12. Loehrer J Sr, Gonin R, Nichols CR, et al. Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumors. J Clin Oncol 16 2500-2504, 1998.

13. Nichols CR, Saxman SB, Wiliams SD, et al. Primary mediastinal nonseminomatous germ cell tumors: A modern single-institution experience. Cancer 65: 1641-46, 1990

14. Hartmann JT, Nichols CR, Droz J-P, et al. Hematologic disorders associated with primary mediastinal nonseminomatous germ cell tumors. J Natl Cancer Inst 92:54-61, 2000

15. Nichols CR, Heerema NA, Palmer C, et al. Klinefelter's syndrome associated with mediastinal germ cell neoplasms. J Clin Oncol 5:1290-1294, 1987

16. Nichols CR, Hoffman R, Einhorn LH, et al. Hematologic malignancies associated with primary mediastinal germ-cell tumors. Ann Intern Med1985;102:603-609.