Материалы конгрессов и конференций

Стандартная и высокодозная химиотерапия при несеминомах:
исследования EORTC и MRC.

Г.М.Мид
Royal South Hants Hospital, Southampton, UK

Вступление.

За период 1975-90 гг. произошло существенное увеличение выживаемости больных метастатическими герминогенными опухолями. С ростом числа излеченных больных стала очевидной необходимость проведения больших рандомизированных исследований для получения статистически значимых результатов. В течение 90-х гг. British Medical Research Council (MRC) и European Organisation for Research into the Treatment of Cancer (EORTC) тесно сотрудничали в проведении совместных исследований у больных герминогенными опухолями. Одним из примеров этого сотрудничества является создание International Germ Cell Cancer Collaborative для разработки новой прогностической классификации больных с метастатическим процессом. В каждом проводимом совместном исследовании определялась организация, отвечающая за ее проведение, сбор, анализ и публикацию результатов. Данная работа представляет результаты крупнейших рандомизированных исследований, проведенных в последнее время.

1) Сравнение BEP (блеомицин, этопозид, цисплатин) и BEC (блеомицин, этопозид, карбоплатин) у больных герминогенными опухолями с хорошим прогнозом. (Horwich A. et al J Clin Oncol 1997 15 1844-1852)

Обоснование исследования:

1. Замена цисплатина на карбоплатин в комбинации BEP при лечении больных герминогенными опухолями с хорошим прогнозом, по данным Royal Marsden, не привело к ухудшению результатов терапии.

2. Карбоплатин обладает меньшей токсичностью и лучшей переносимостью по сравнению с цисплатином, что делает возможным проведение лечения в амбулаторных условиях.

3. В тот период в США проводилось рандомизированное исследование, сравнивавшее комбинации цисплатин+этопозид и карбоплатин+этопозид у больных с хорошим прогнозом. В этом исследовании карбоплатин назначался в дозе 400 мг/м2 каждые 4 недели.

4. Даже если применение карбоплатина несколько увеличит число больных с прогрессированием, считалось, что их легко можно излечить назначением цисплатина.

5. Целью исследования было выявить статистически достоверно разницу в 8-10% безрецидивной выживаемости между двумя видами лечения.

Исследование BEP и BEC при хорошем прогнозе несеминомы.

  1. Сроки выполнения: сентябрь 1989 - май 1993.
  2. В исследование включено 598 больных, рандомизированных в 10 странах.
  3. Доза блеомицина составляла 30 мг каждые 3 недели.

Курсовая доза этопозида составляла 360 мг/м2.

Несеминома, хороший прогноз (598 больных)

Рандомизация
Карбоплатин AUC 5
Этопозид 120 мг/м2 1-3 дни
Блеомицин 30 мг
Цисплатин 50 мг/м2 1,2 дни или 20 мг/м2 1-5 дни
Этопозид 120 мг/м2 1-3 дни
Блеомицин 30 мг

Проводили 4 курса лечения каждые 3 недели

Результаты исследования

  1. BEC существенно проигрывает BEP с точки зрения безрецидивной и общей выживаемости.
  2. Больные с прогрессированием после BEC плохо отвечали на лечение с включением цисплатина.
  3. BEC обладает лучшей переносимостью.
  BEP BEC
Одногодичная безрецидивная выживаемость (1 год) 91% 77%
3-летняя общая выживаемость 97% 90%
Число умерших больных 10 27

Выводы

  1. Комбинация BEP демонстрирует высокие результаты лечения больных несеминомными опухолями с хорошим прогнозом, несмотря на низкие дозы блеомицина.
  2. Карбоплатин не может быть использован для лечения больных несеминомой.

2) Рандомизированное исследование BOP/VIP-B и BEP у больных несеминомными опухолями с плохим прогнозом (Kaye et al J Clin Oncol 1998 16 692-701)

Обоснование исследования:

  1. Недостаточная эффективность BEP у этой группы больных: только 40-60% больных достигают излечения.
  2. BOP -VIP-B - новая комбинация, использующая на первом этапе высокие дозы цисплатина, винкристина и блеомицина с последующим назначением каждые 3 недели комбинации с включением ифосфамида совместно с цисплатином, этопозидом и блеомицином.
  3. Одновременно в США проводилось исследование, сравнивающее комбинации BEP и VIP.

BEP и BOP-VIP-B при несеминомах с плохим прогнозом

  1. Сроки выполнения: май 1990 - июнь 1994.
  2. Включены 380 больных их 10 стран.
  3. Согласно критериям IGCCC, у 61% имелся плохой прогноз, у всех остальных - умеренный.
  4. Курсовая доза этопозида составила в комбинации BEP 500 мг/м2, а блеомицина 360 мг.

Несеминомы, плохой прогноз (380 больных)

Рандомизация
BEP x 4, EP x 2 BOP/VIP-B x 6

Результаты

  1. BEP и BOP/VIP-B одинаково эффективны.
  2. BOP/VIP-B - более токсичная комбинация, поэтому BEP остается стандартной терапией.
  BEP BOP/VIP-B
Безрецидивная выживаемость 60% 53%
Общая выживаемость Одинакова
Число умерших 46 55

Заключение

BEP (этопозид 500 мг/м2 за курс и блеомицин 360 мг суммарно) остается стандартной терапией при несеминомной опухоли с умеренным или плохим прогнозом.

3) Филграстим (Г-КСФ, Нейпоген) у больных несеминомными опухолями с плохим прогнозом.Fossa SD et al J Clin Oncol 1998 16 716-724

Обоснование исследования

  1. При проведении лечения комбинацией BOP/VIP-B серьезная гематологическая токсичность заставляла прибегать к снижению дозы (у 40% больных) или задержке очередного курса лечения (20%).
  2. Интенсивность проведения химиотерапии является необходимой составляющей успешного лечения.
  3. Г-КСФ получили 50% больных, лечившихся комбинаций BEP или BOP/VIP-B.

Рандомизированная оценка значения филграстима

  1. Сроки проведения: май 1990 - июнь 1994.
  2. Рандомизированы 263 больных.

BEP vs BOP/VIP-B

Рандомизация
Филграстим Без филграстима

Результаты

  1. При назначении филграстима удалось повысить интенсивность проведения химиотерапии.
  2. Назначение филграстима привело к уменьшению частоты нейтропенической лихорадки и смерти, ею обусловленной, у больных, получавших BOP/VIP-B, и, в меньшей степени, у тех, кто получал BEP.
  3. Учитывая, что эффективность BEP и BOP/VIP-B эквивалентна, был сделан вывод о нецелесообразности рутинного назначения филграстима больным, получающим BEP.

4) Влияние квалификации учреждения, проводящего химиотерапию, на результаты лечения больных несеминомными опухолями с плохим прогнозом.Collette L at al JNCI 1999 91 839-846

Обоснование исследования

  1. 380 больных из 10 стран и 49 институтов получали лечения комбинациями BEP и BEP/VIP-B.
  2. Это исследование анализировало результаты лечения в зависимости от институтов, участвующих в исследовании, и числа больных, которое они включили в исследование.

Результаты

Исследование продолжалось 4 года.

  Число включенных больных
  <5 >5
2 летняя безрецидивная выживаемость 38% 55%
2-летняя общая выживаемость 62% 77%
Выполнение циторедуктивных операций 52% 65%
Обнаружение жизнеспособной опухоли в удаленных узлах 23% 12%
Смерть на фоне проведения химиотерапии 13% 6%

Заключение

  1. Ретроспективность проведенного анализа требует осторожной интерпретации.
  2. Очевидно, что институты, включившие меньшее число больных, демонстрируют худшее качество химиотерапии, осуществляют менее число оперативных вмешательств, имеют большее число погибших при проведении лечения, и все это вместе существенно ухудшает безрецидивную и общую выживаемость.

5) BEP x 3 и BEP x 4 при несеминомах с хорошим прогнозом(de Wit et al Proc ASCO 1999 Abstract 1187)

Обоснование исследования

  1. Ранее проведенное в США исследование показало, что уменьшение числа курсов химиотерапии комбинацией BEP с 4 до 3 не приводит к ухудшению результатов лечения у больных с хорошим прогнозом. В это исследование были включены лишь 180 больных, что не позволило статистически зафиксировать имевшуюся возможно разницу.
  2. В разных странах используются различные модификации BEP (в Великобритании 3-дневный курс с курсовой дозой этопозида 360 мг/м2, в США и Европе 5-дневный с курсовой дозой этопозид 500 мг/м2).

BEP 3 и BEP 4 в течение 3 или 5 дней

  1. Сроки исследования: март 1995 - апрель 1998, рандомизированы 812 больных.
  2. Все больные получали цисплатин (100 мг/м2 на курс), этопозид (500 мг/м2 на курс) и блеомицин (30 мг еженедельно 9 недель).
  3. Для отбора больных с хорошим прогнозом использовали критерии IGCCC (у 24% больных была чистая семинома).

Герминогенные опухоли с хорошим прогнозом

Рандомизация
BEP - 3 курса BEP - 4 курса
Лечение в течение 3 дней Лечение в течение 5 дней Лечение в течение 3 дней Лечение в течение 5 дней

Результаты (предварительные)

  BEP x 3 BEP x 4
2-летняя безрецидивная выживаемость 90.2% 89.2%
Общая выживаемость 97.3% 97.3%

Выводы

  1. 3 курса BEP эквивалентны по эффективности проведению 4 курсов BEP и должны быть использованы в повседневной практике.
  2. Результаты лечения в зависимости от 3 или5-ти дневного проведения BEP будут доложены на ASCO 2000.

Новые исследования

  1. Для больных с хорошим прогнозом в настоящее время новые исследования не начаты.
  2. У больных с умеренным прогнозом оценивается эффективность стандартного BEP и T-BEP (BEP в сочетании с паклитакселом) совместно с колоние-стимулирующими факторами.
  3. EORTC проводит исследование у больных с плохим прогнозом по изучению эффективности BEP в сравнении с высокодозной химиотерапией VIP совместно с колониестимулирующими факторами и стволовыми клетками периферической крови.