Материалы конгрессов и конференций

Несеминомные герминогенные опухоли яичка:
комбинация химиотерапии и хирургического лечения при II стадии.

Майкл Хартманн и Тобиас Поттек
Chefartz Urologische Abteilung Bundeswehrkankenhaus Hamburg, Germany

Герминогенные опухоли яичка II стадии характеризуются наличием метастазов в забрюшинные лимфоузлы. Во всем мире насчитывается свыше 20 различных классификаций степени распространенности процесса, различающихся в небольших, но существенных деталях. В 1988 г. Illinger (1) критически отмечал, что один и тот же пациент с забрюшинным узлом размером 3 см в соответствии с различными классификациями мог быть отнесен к любой стадии от IIА до IV. В то время он рекомендовал придерживаться классификации LUGANO (2). Из-за этих несоответствий было трудно интерпретировать результаты многих публикаций, в которых использовалось "собственное" стадирование. Позднее было решено применять классификацию TNM UICC в 5-й редакции (3).

В рамках этой классификации метастазы в забрюшинные лимфоузлы оценивались с учетом клинических (N) и гистологических (pN) данных. Так, наличие забрюшинных узлов (одиночных, множественных или в виде конгломерата) размерами не более 2 см, классифицируется как "N1". Конгломераты или множественные узлы свыше 2 см, но не более 5см - как "N2". Послеоперационное стадирование относит к "pN1" наличие метастазов в 5 или менее лимфоузлах с максимальными размерами не более 2 см. К "pN2" относятся следующие случаи:

1) узлы свыше 2 см, но не более 5см;

2) свыше 5 пораженных лимфоузлов (не один из них не должен превышать 5см);

3) первичная забрюшинная внегонадная локализация опухоли.

При отсутствии других (внезабрюшинных) метастазов N1/pN1 относится к стадии IIA, а N2/pN2 - к стадии IIB. Дополнительно к этому, в классификации TNM 5-й редакции первое время также учитывался уровень a-фетопротеина (АФП), человеческого хорионического b-гонадотропина (ХГ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

На момент диагностики большинство больных несеминомными опухолями яичка относятся к I стадии. В нашем госпитале только около трети первичных пациентов имеют II стадию. Так, из 201 первичных пациентов за период с 1993 по 1998 гг. 12% относились к стадии IIA и 18% к стадии IIB (рис.1).

Зачастую небольшие забрюшинные узлы обнаруживаются только при компьютерной томографии (КТ). Большое значение здесь имеет использование перорального или внутривенного контрастирования для более четкого отграничения лимфоузлов от сосудов и кишечника. Тем не менее, при этом остается высокой частота как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов, достигающая 25%. Позитронно-эмиссионная КТ является более точным методом диагностики метастатических лимфоузлов. Ее эффективность в настоящее время оценивается в различных исследованиях. Однако это метод диагностики обладает высокой точностью при размерах лимфоузлов не менее 2 см (4). Определение АФП, ХГ и ЛДГ также только частично пригодно для правильного определения стадии заболевания. В классификации UICC учитывается наименьший уровень маркера после операции. Учитывая относительно длительный период полужизни АФП, снижение его до нормальных цифр при изначально высоком уровне может занять несколько недель. В связи с этим, предлагаются различные методы расчета периода полужизни маркеров, позволяющие за короткий временной интервал определить их скорость снижения (5,6).

В лечении больных II стадии несеминомных опухолей яичка возможно 2 различных подхода, дающих одинаковые шансы на излечение (7):

1. Первичная забрюшинная лимфаденэктомия (ЗЛАЭ) в сочетании или без адъювантной химиотерапии.

Во время операции полностью удаляют лимфоузлы, стараясь при этом сохранить симпатические нервы с обеих сторон (8). В последующем проводятся 2 цикла адъювантной химиотерапии (ХТ) по программе ВЕР. Без применения адъювантной ХТ возрастает частота рецидивов, однако, пациенты избегают токсичности, обусловленной ею.

2. Первичная химиотерапия в сочетании или без последующего удаления остаточной опухоли.

Проводятся 3 цикла цисплатин-содержащей ХТ, стандартом которой является ВЕР. Резидуальная опухоль размерами более 1 см после ХТ подлежит хирургическому удалению. При этом отмечается некоторое увеличение послеоперационной летальности.

Первичная ЗЛАЭ с последующей адъювантной химиотерапией.

Преимущества. Возможность точного стадирования процесса является основным преимуществом операции. Даже при использовании аппаратов КТ 4-го поколения частота ложноположительных находок колеблется от 17 до 23% (12,13,14). Большая часть этих больных не нуждается в получении дополнительной ХТ. При гистологически верифицированной I стадии частота рецидивов отмечается только в 7-12% случаев в первые 2 года с локализацией за пределами забрюшинного пространства в подавляющем большинстве случаев (15,16,17,18). При добавлении 3 курсов ХТ почти 100% этих больных излечиваются. У больных с гистологически верифицированными N1 и N2 лимфоузлами, получивших затем 2 курса адъювантной ХТ ВЕР, опасность рецидива составляет менее 3% (19,20,21). По этой причине динамическое наблюдение за ними может быть ограничено применением УЗИ и контролем маркеров.

Недостатки. Послеоперационная летальность зависит от подхода и техники операции. Baniel показал, что частота осложнений напрямую связана с опытом оперирующего хирурга. За период с 1982 по 1986 гг. у 33 (20,1%) из 164 пациентов, оперированных в госпитале Индианы, отмечались различные осложнения, тогда как за период с 1987 по 1992 гг. их число снизилось до 21 (6,6%) случая среди 314 пациентов. В большинстве случаев это были инфекционные осложнения со стороны раны и развитие послеоперационных ателектазов, что удлиняло продолжительность госпитализации, но не влияло в целом на эффект терапии у этих больных. Не было ни одного смертельного исхода, связанного с операцией (22). Потеря способности к эякуляции у больных IIA и IIB стадиями отмечается некоторыми исследователями даже при выполнении нервосохраняющих операций. Однако, хирургам еще необходимо некоторое время для освоения техники такой операции, так как результат в значительной степени зависит от их опыта.

Около 50% больных IIA и IIB стадии могут быть вылечены с помощью только одного хирургического подхода, не подвергаясь токсическому воздействию адъювантной ХТ, которое проявляется в виде возможного угнетения костномозгового кроветворения, периферической нейропатии, поражения легких и почек.

Первичная (нервосохраняющая) ЗЛАЭ без адъювантной ХТ: подход, заслуживающий внимания. Donohue в ретроспективном исследовании показал, что без применения адъювантной ХТ после ЗЛАЭ только у 26% больных В1 стадии (N<2,5см) и у 55% больных В2 стадии (2,5см<N<10см) отмечалось прогрессирование заболевания. При анализе результатов предыдущих аналогичных исследований (19,26,27,28,39) было выявлено достоверное различие (р=0,0000038; *2-тест) между частотой рецидивов у больных IIA и IIB стадиями после выполнения одной ЗЛАЭ (табл.1). Однако только одно исследование носило проспективный характер, при этом многие исследования отличались друг от друга рядом деталей. По этой причине в настоящее время онкоурологической рабочей группой German Сancer Association (AUO) предпринято проспективное исследование. Акцент делается на возможности проведения одной ЗЛАЭ у больных IIA стадии.

Недостатки этого подхода были представлены выше: приблизительно у 25% больных IIA стадии и у 50% больных IIB стадии в дальнейшем наблюдается прогрессирование процесса. Рецидивы заболевания чаще всего возникают в легких, редко в печени, средостении или нескольких органах одновременно. У некоторых пациентов прогрессирование проявляется только в виде роста маркеров (25). У части больных рецидивы диагностируются слишком поздно, что приводит к смерти от прогрессирования или проводимой ХТ. Для максимально ранней диагностики рецидивов необходим регулярный мониторинг пациента. При прогрессировании заболевания всегда появляются метастазы вне поля резекции - в легких или, редко, других органах. Таким пациентам обязательно назначаются 3 или 4 цикла ХТ, что приводит к дополнительной токсичности, так как токсическое поражение органов прямо зависит от кумулятивной дозы цитостатиков. Проведя же всего 2 курса адъювантной ХТ после ЗЛАЭ подобных проблем можно было бы избежать (21).

Первичная ХТ с последующим удалением остаточной опухоли.

Преимущества. Общая длительная выживаемость при IIA/B стадиях после первичной ХТ составляет 97% (30). Среди всех больных, получивших 3 цикла BEP или PVB, 46-78% достигают маркер-негативной полной ремиссии, не требующей в дальнейшем оперативного вмешательства. Частота полных регрессий зависит от степени распространения болезни. Например, Horwich сообщает о 87% полных ремиссий при IIA и 67% при IIВ стадии (34). Очевидно, что эти больные не нуждаются в выполнении ЗЛАЭ.

Недостатки. Как уже было отмечено, при использовании даже современных диагностических процедур примерно у 23% больных с I стадией происходит "завышенное" стадирование. Вследствие этого они получают ненужные им 3 цикла ВЕР с вытекающей отсюда токсичностью. Аналогичная ситуация складывается и в группе больных IIA/B стадии, которые после ЗЛАЭ получают 2 курса адъювантной ХТ. Улучшение результатов достигается ценой повышения токсичности, в том числе и среди больных, которые не нуждаются в ХТ. Кроме того, наличие элементов тератомы в первичной опухоли снижает частоту объективного ответа на ХТ. Так, Rabbani сообщает о 23% полных ремиссий после первичной ХТ у этой группы больных в сравнении с 54% полных ремиссий у больных без элементов тератомы (р=0,013). Очевидно, что тератома, снижая эффективность ХТ, значительно увеличивает вероятность проведения затем оперативного вмешательства (35).

Кроме того, нужно помнить, что до 33% больных, у которых после первичной ХТ остаются узлы свыше 1 см в диаметре, нуждаются далее в проведении операции. Проведенные этим пациентам 3 курса ХТ осложняют выполнение хирургического пособия. По данным Baniel, из 603 пациентов 20,7% имели различные осложнения, удлинявшие время пребывания в стационаре свыше 8 дней; 5 больных умерли в послеоперационном периоде. Частота осложнений при таких операциях существенно выше, чем при первичных вмешательствах (36). Не может быть оставлена без внимания и финансовая сторона этого вопроса. Baniel на примере США показал, что стоимость проведения первичной ХТ в 1,5 раза выше, чем при выполнении на первом этапе ЗЛАЭ (37).

В недавно предпринятом Weissbach исследовании по лечению больных несеминомными опухолями яичка IIA и IIB стадии одна часть из них (78 пациентов) получала первичную ХТ с выполнением в последующем (по показаниям) ЗЛАЭ. Другой же части (109 пациентов) выполнялась ЗЛАЭ и далее проводилась адъювантная ХТ. Длительность безрецидивной выживаемости существенно не различалась в обеих группах. Послеоперационные осложнения отмечались в 27% и 12% случаев, а нарушения эякуляторной функции - в 16% и 32% соответственно. Однако в то время техника нервосохраняющих операций еще не была введена в повсеместную практику. Токсичность лечения была достоверно выше у больных с первичной ХТ. Для оценки качества жизни использовалась анкета EORTC-QLQ-C30. Оказалось, что качество жизни больных с первично-выполненной ЗЛАЭ было лучше, чем у больных при первичной ХТ. Интересно, что наилучшее качество жизни оказалось у пациентов, которым после наиболее интенсивной ХТ было необходимо провести повторную операцию. Вероятно, это можно объяснить немецким менталитетом. Общим выводом исследования явилось заключение о том, что первичная ЗЛАЭ более предпочтительна, чем первичная ХТ. Аргументами в пользу этого служили возможность избежать токсичной ХТ у больных с гистологически верифицированной I стадией и более выраженная токсичность при проведении трех индукционных курсов ВЕР по сравнению с двумя адъювантными (38).

Кроме того, после выполненной первичной ЗЛАЭ частота рецидивов, особенно в забрюшинном пространстве, крайне мала. В связи с этим нет необходимости в регулярном применении КТ при динамическом наблюдении больных.

Заключение:

При лечении больных несеминомными опухолями яичка II стадии возможно применение двух подходов. Как первичная ХТ с последующим хирургическим удалением оставшейся опухоли, так и первичная ЗЛАЭ в сочетании или без адъювантной ХТ имеют свои преимущества и недостатки. Из-за меньшей токсичности, меньшей частоты послеоперационных осложнений и более простого ведения больных после хирургического вмешательства, мы предпочитаем проведение первичной ЗЛАЭ с последующим применением 2 циклов адъювантной ХТ по программе ВЕР всем пациентам с гистологически верифицированной IIA/B стадией.

Таблица 1.

Список литературы.

1. Illiger HJ: Therapie von Hodentumoren. Welche Stadieneinteilung sollte benutzt werden? In: Schmoll HJ, WeiЯbach L. (Hrsg.)(1988): Diagnostik und Therapie von Hodentumoren. Springer, Berlin, Heidelberg, New York, London, Paris, Tokio: 3-7

2. Cavalli F, Monfardini S, Pizzocaro G: Report on the International Workshop on Staging and Treatment of Testicular Cancer. Europ J Cancer (1980) 16: 1367-1372

3. TNM classification of Malignant Tumours, Fifth Edition, J. Wiley & Sons, New York, 1997

4. Muller-Mattheis V; Reinhardt M; Gerharz CD; Furst G; Vosberg H; Muller-Gartner HW; Ackermann R: Positron emission tomography with [18 F]-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose (18FDG-PET) in diagnosis of retroperitoneal lymph node metastases of testicular tumors. Urologe A (1998); 37(6):609-20

5. See WA, Cohen MB, Hoxie LD: Alpha-fetoprotein half-life as a predictor of residual testicular tumor. Cancer (1993) 71: 2048-5

6. Pottek T, Bьttner H, Hartmann M: Die Kinetik von AFP und HCG bei Hodentumoren. Berechnung und Bewertung individueller Halbwertszeiten (HWZ). Urologe [A] (1995) 34, [Suppl 1]: S 114

7. Sternberg C: Role of primary chemotherapy in stage I and low-volume stage II nonseminomatous germ-cell testis tumors. Urol Clin North Amer (1993) 20; 1: 93-109

8. Donohue JP, Foster RS, Rowland RG, Bihrle R, Jones J, Geier G: Nerve-sparing retroperitoneal lymphadenectomy with preservation of ejaculation. J Urol (1990) 144:287-292

9. Motzer RJ, Bosl GJ: Role of adjuvant chemotherapy in patients with stage II nonseminomatous germ-cell tumors. Urol Clin North Am (1993) 20: 111-116

10. Motzer RJ, Sheinfeld J, Mazumdar M,Bajorin DF, Bosl GJ, Herr H, Lyn P, Vlamis V: Etoposide and Cisplatin Adjuvant Therapy for Patients with Pathologic stage II Germ Cell Tumors. J Clin Oncol (1995) 13: 2700-2704

11. Weissbach L; Hartlapp JH: Adjuvant chemotherapy of metastatic stage II nonseminomatous testis tumor. J Urol (1991) 146: 1295-1298

12. Pizzocaro G, Nicolai N, Salvioni R, Piva L, Faustini M, Zanoni F. Comparison between clinical and pathological staging in low stage nonseminomatous germ cell testicular tumors. J Urol (1992) 148: 76-79

13. McLeod DG, Weiss RB, Stablein DM, Muggia FM, Paulson DF, Ellis JH: Staging relationships and outcome in early stage testicular cancer: a report from the testicular cancer intergroup study. J Urol (1991) 145: 1178-1183

14. Foster RS, Birhle R, Little JS, Rowland RG, Donohue JP. Stage II nonseminomatous germ cell testicular tumors: the Indiana experience and risk-benefit analysis. World J Urol (1994) 12: 143-148

15. Fossa SD, Qvist H, Stenwig AE, Lien HH, Ous S, Gierksky RE. Is postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection necessary in patients with malignant germ cell tumors. J Clin Oncol (1992) 10: 569-573

16. Jansen RLH, Sylvester R, Sleyfer DT, ten Bokkel WW, Kaye SB, Jones WG. Long term follow up of non-seminomatous testicular cancer patients with mature teratoma or carcinoma at postchemotherapy surgery. Eur J Cancer (1991) 27: 695-8

17. Pizzocaro G, Salvioni R, Zynoni F. Unilateral lymphadenectomy in intra-operative Stage I non-seminomatous germinal testis cancer. J Urol (1985) 134: 485-489

18. Bredael J, Vugrin D, Withmore WF. Recurrences in surgical Stage A non-seminonomatous germ cell tumors of the testis. J Urol (1983) 130: 476-8

19. Williams SD; Stablein DM; Einhorn LE; Muggia FM; Weiss RB; Donohue JP; Paulson DF; Brunner KW; Jacobs EM; Spaulding JT; DeWys WD; Crawford ED: Immediate adjuvant chemotherapy versus observation with treatment at relapse in pathological stage II testicular cancer. N Engl J Med (1987) 317; 23: 1433-8

20. Hartlapp JH; Weissbach L: Necessary extent of adjuvant chemotherapy in nonseminomatous testicular tumor stage II B. J Chemother Infect Dis Mal (1989) Suppl 1: A 10

21. Hartlapp JH; Weissbach L; Bussar-Maatz R: Adjuvant chemotherapy in nonseminomatous testicular tumor stage II. In J Androl (1987) 10: 277

22. Baniel J, Foster RS, Rowland RG, Birhle R, Donohue JP. Complications of primary retroperitoneal lymph node dissection. J Urol (1994) 152: 424-427

23. Foster RS; Donohue JP: Nerve-sparing retroperitoneal lymphadenectomy. Urol Clin North Amer (1993) 20; 1: 117-125

24. Pottek T; Hartmann M: Nervenerhaltende Operationstechniken am Beispiel der ejakulationsprotektiven nerve-sparing-RLA. In: Schreiter F (eds): Plastisch-rekonstruktive Chirurgie in der Urologie. Georg Thieme Verlag, Stuttgart New York (1999): 60-74

25. Donohue JP; Thornhill JA; Foster RS; Birhle R; Rowland RG; Einhorn LE: The role of retroperitoneal lymphadenectomy in clinical stage B testis cancer: The Indiana University experience. J Urol (1995) 153: 85-89

26. Staubitz WJ; Early KS; Magoss IV: Surgical treatment of nonseminomatous germinal testis tumors. Cancer (1973) 32: 1206-1211

27. Pizzocaro G; Monfardini S: No adjuvant chemotherapy in selected patients with pathologic stage II nonseminomatous germ cell tumors of the testis. J Urol (1984) 131: 677-680

28. Richie JP; Kantoff PW: Is adjuvant chemotherapy necessary for patients with stage B1 testicular cancer? J Clin Oncol (1991) 9: 1393-1396

29. Socinski MA; Garnick MB; Stomper PA: Stage II nonseminomatous germ cell tumors of the testis: An analysis of treatment options in patients with low-volume retroperitoneal disease. J Urol (1988) 140: 1437-1441

30. Horwich A; Norman A; Fisher C; Hendry WF; Nicholls J; Dearnaley DP: Primary cheomtherapy fьr stage II nonseminomatous germ cell tumors of the testis. J Urol (1994) 151: 72-75

31. Peckham MJ; Hendry WF: Clinical stage II nonseminomatous germ cell testicular tumours: Results of management by primary chemotherapy. Br J Urol (1985) 57: 763-768

32. Oliver RTD; Freedman LS; Parkinson MC: Medical options in the management of stages I and II testicular germ cell tumors. Urol Clin North Am (1987) 14: 721-728

33. Logothetis CJ; Swanson DA; Dexeus F: Primary chemotherapy for clinical stage II nonseminomatous germ cell tumors of the testis: A follow-up of 50 patients. J Clin Oncol (1987) 5: 906-911

34. Horwich A; Cullen HC; Stenning SP: Primary Chemotherapy after orchidectomy for stage I and II nonseminoma. Semin Oncol (1998) 25: 154-159

35. Rabbani F; Gleave ME; Coppin CM; Murray N; Sullivan LD: Teratoma in primary testis tumor reduces complete response rates in the retroperitoneum after primary chemotherapy. Cancer (1996) 78: 480-6

36. Baniel J; Foster RS; Rowland RG; Birhle R; Donohue JP: ): Complications of post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection.J Urol (1995) 153: 976-980

37. Baniel J, Roth AJ, Foster RS, Donohue JP. Cost and risk benefit in the management of clinical stage II nonseminomatous testicular tumors. Cancer (1995) 75: 2897-2903

38. WeiЯbach L; Bussar-Maatz R; Flechtner H; Pichlmeier U; Hartmann M; Keller L : RPLND or primary chemotherapy in clinical stage IIA/B non-seminomatous germ cell tumours ? Results of a prospective multi-centre trial including quality of life assessment. Eur Urol (2000), in press.