С.В. Канаев, В.Ф. Семиглазов, А.С. Барчук, М.Л. Гершанович,
С.Я. Максимов, А.М. Щербаков, А.И. Арсеньев, С.Б. Баранов,
М.М. Гиршович, С.Г. Голованов, В.Г. Туркевич, Е.А. Алексеева
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Крупные рандомизированные исследования, проведенные как в США, так и в странах Западной Европы, однозначно говорят о том, что при раке молочной железы I-II стадий, когда осуществлена органосохраняющая операция, послеоперационное облучение достоверно сокращает число местных рецидивов. В нашем институте было выполнено рандомизированное исследование по оценке эффективности радиотерапии, назначаемой после органосохраняющего хирургического вмешательства, у женщин со степенью распространенности опухолевого процесса, соответствующей рТ1-2N0M0. В принципе, оно подтверждает выводы, сделанные в вышеупомянутых исследованиях. 5-летняя безрецидивная выживаемость (с учетом возникновения рецидива в другом квадранте молочной железы) оказалась существенно (р<0,05) больше у пациенток, подвергшихся адъювантной лучевой терапии (97,8±1,6%), чем у тех, кто ее не получил (91,0±4,1%). Тем не менее необходимо помнить, что применение радиационного воздействия сопровождается не только положительным эффектом, но для него характерны и отрицательные стороны. В соответствии с мета-анализом (20 000 женщин), представленным Early Brest Cancer Trialists Collaborative Group, 20-летняя выживаемость в случае использования адъювантного облучения составила 37,1%, без него – 35,9% (log-rank=0.06). К 20-летнему периоду смертность от рака молочной железы в случае назначения радиотерапии уменьшается на 4,8% (log-rank=0,0001), однако значительно увеличивается число смертей (на 4,3%) от сосудистой патологии (log-rank=0,0003). На последней конференции в Сан-Галлене в 2005 г. в дискуссии было высказано предположение о том, что в группу низкого риска могут попасть опухоли до 1 см в диаметре независимо от степени дифференцировки и степени злокачественности, хотя в решении конференции и указано, что к низкому риску относятся опухоли ≤2 см. Как свидетельствует анализ нашего материала, при размере первичной опухоли ≤1 см адъювантное радиационное воздействие не способствует изменению количества местно-регионарных рецидивов. Если же он превосходит 1 см и находится в пределах 2,5 см, лучевое лечение ведет к снижению частоты рецидивов в молочной железе (с 6,8% до 0,9%; р<0,05) и регионарных лимфатических узлах (с 2,6% до 0,9%; р<0,05),.что и вызывает повышение 5-летней безрецидивной выживаемости с 85,4±5,6% до 97,8±1,5% (р<0,05). Как показал регрессионный анализ по Коксу, сделанный нами для оценки реального действия на отдаленные результаты различных параметров (размер опухоли, степень злокачественности, наличие или отсутствие ЕIC-компонента, инвазия жировой клетчатки, возраст, химиотерапия, гормонотерапия, облучение), фактически на эффективность лечения влияют только два из них – адъювантная радиотерапия (р=0,029) и размер опухоли (р=0,0212).
Учитывая изложенное, нам кажется, что в группу низкого риска при раке молочной железы целесообразно относить только опухоли величиной до 1 см независимо от степени дифференцировки и злокачественности, как это и предполагалось в дискуссии в Сан-Галлене в 2005 г. Если же величина опухоли больше 1 см, но не превышает 2,5 см, проведение адъювантного лучевого лечения при рТ1-2N0M0 является обязательным.
В нашем институте выполнено также большое рандомизированное исследование (702 человека) по оценке эффективности адъювантного радиационного воздействия у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Облучение в суммарной очаговой дозе (СОД) 45-55 Гр выполнялось методом конвенциального фракционирования (1,5-2 Гр ежедневно х 5 раз в неделю). Максимальная радиационная нагрузка давалась на область культи бронха и средостения. Выяснилось, что она действительно улучшает отдаленные результаты лишь при наличии метастазов в лимфатических узлах средостения. 3-летняя общая выживаемость возрастала с 18,0% до 32,8% (р<0,05), 5-летняя – с 13,7% до 22,7% (р<0,05). Причем, указанное различие имело место как при отсутствии врастания опухоли в окружающие структуры, так и при врастании, при различных гистологических вариантах (плоскоклеточной, железистой или недифференцированная), периферической и центральной формах роста, в случае выполнения пневмонэктомии с размерами опухоли более 3 см, с локализацией ее в верхней и средней долях легкого.
Но, к сожалению, значительная часть больных НМРЛ поступает в специализированные учреждения, когда осуществление радикального хирургического вмешательства представляется невозможным. Довольно часто у неоперабельных пациентов рак легкого сопровождается выраженной дыхательной недостаточностью, обусловленной обструкцией бронхов и трахеи. В подобной ситуации не вызывает сомнения необходимость своевременного восстановления просвета воздухоносных путей и поддержание его стабильности в течение длительного времени. С этой целью нами разработан оригинальный метод применения аргоноплазменной реканализации совместно с радиотерапией (2 патента РФ). Аргоноплазменная коагуляция (АПК) – монополярная высокочастотная электрохирургия, при которой энергия тока высокой частоты передается на ткань бесконтактным способом посредством ионизированного электропроводящего газа аргона (аргоновой плазмы). Доставка зондов различного диаметра к опухоли для выполнения АПК делается через инструментальный канал фибробронхоскопа или через тубус жесткого бронхоскопа с помощью направителя. Выходящая из отверстия зонда струя плазмы образует на дистальном конце аргоновое облако, которое ионизируется подаваемым высокочастотным напряжением в несколько тысяч вольт до возникновения между наконечником зонда и поверхностью опухоли аргоноплазменной дуги. По ней энергия тока высокой частоты бесконтактно передается на коагулируемый участок ткани, отличающийся наименьшим сопротивлением. Поскольку величина сопротивления в зоне проводимой десикации (высушивания) возрастает, то аргоноплазменная дуга автоматически перемещается на участки с меньшим сопротивлением и так до тех пор, пока не будет достигнута равномерная обработка рабочей зоны. Яркое бело-голубое свечение ионизированного аргона обеспечивает возможность точного нацеливания плазменной струи. Физический принцип, положенный в основу метода, позволяет получать гомогенные зоны коагуляции и десикации при контролируемой глубине проникновения, не превышающей 3 мм. Одним из важных преимуществ АПК является возможность коагуляции в отсутствии кислорода без существенного обугливания ткани в зоне воздействия.
Внутрипросветная (интралюминальная) брахитерапия выполнялась на аппарате «МикроСелектрон-ВМД» (высокой мощности дозы) с источником 192-иридия активностью 5-10 Кюри. Движение источника осуществлялось с шагом 5 мм. Использовался тонкий стандартный аппликатор, устанавливаемый под местной анестезией через инструментальный канал фибробронхоскопа с таким расчетом, чтобы обеспечить движение источника на расстояние, включающее опухоль или стенку бронха или трахеи выше и ниже опухоли на 1-3 см. Брахитерапия обычно начиналась через 1-3 недели после реканализации с подведением СОД от 14 Гр (ВДФ=34; КРЭ=887; БЭДр=24; БЭДп=53) до 28 Гр ВДФ=68; КРЭ=1391; БЭДр=48; БЭДп=106) при разовой очаговой дозе (РОД) 7 Гр один раз в неделю. У части больных интралюминальное облучение дополнялось дистанционным в СОД 50 Гр (ВДФ=81; КРЭ=1562; БЭДр=60; БЭДп=90) или 60 Гр (ВДФ=98; КРЭ=1758; БЭДр=72; БЭДп=108). Медиана выживаемости у пациентов, подвергнутых аргоноплазменной коагуляции и внутрипросветному радиационному воздействию, составила 14,6 месяца, а если к такому варианту лечения добавлялась и дистанционная лучевая терапия – 21,7 месяца (р<0,05).
Аргоноплазменная коагуляция совместно с сочетанной лучевой терапией (СЛТ) применена нами и для лечения неоперабельного рака пищевода (патент РФ). Облучение начиналось после АПК через 10-14 дней, необходимых для стихания процессов реактивного воспаления и отторжения некротизированных частей опухоли. Брахитерапия выполнялась на аппарате «МикроСелектрон-ВМД» – РОД 7 Гр один раз в неделю, СОД 21 Гр. Транспорт источника осуществлялся с шагом 5 мм. Использовался стандартный пищеводный аппликатор диаметром 6 мм, устанавливаемый под местной анестезией так чтобы обеспечить движение источника на расстояние, включающее опухоль и стенку пищевода выше и ниже опухоли на 3 см. В день проведения брахитерапии дистанционная отменялась. Дистанционное радиационное воздействие (РОД 2 Гр, СОД 40 Гр) проходило в режиме конвенционального фракционирования. Непосредственный выраженный (полный) лечебный эффект (восстановление просвета пищевода до диаметра не менее 12 мм с внутрипросветным пристеночным разрушением экзофитных компонентов опухоли и полной ликвидацией дисфагии) в группе, где АПК была проведена в самостоятельном варианте составил 55,6%, при комбинации АПК с СЛТ – 80,5%, а в тех случаях, когда назначалась только СЛТ – 33,9% (р<0,001). Медиана выживаемости при проведении лишь АПК – 6 мес., скорректированная выживаемость: 1-годичная – 24,5%, 2-летняя – 9,9%, при совместном применении АПК и СЛТ – эти показатели составили соответственно 11 месяцев, 63,0% и 21,5% (р<0,05).
Перспективным направлением представляется разработка способов неоадъювантного лечения рака шейки матки. В нашем институте используется следующий вариант такого подхода (патент РФ): во время дистанционного облучения (РОД 2 Гр, ежедневно 5 раз в неделю, СОД 20-30 Гр на тт. А и В) 1 раз в неделю внутривенно вводится цисплатин из расчета 30 мг/м2 до суммарной дозы 120 мг за весь предоперационный период. Размеры опухоли под действием химиолучевой терапии уменьшались на 51,5% (р<0,01), а при неоадъювантном радиационном воздействии в самостоятельном варианте – только на 16,5%. При эхографии у женщин, получивших химиолучевое лечение, наблюдалось сокращение в опухоли числа и диаметра сосудов почти в два раза, причем по периферии они практически не визуализировались. Как показала допплерография, у этих пациенток имело место увеличение систолической скорости тока крови в a.uterina, тогда как диастолическая оставалась без изменений. Операцию Вертгейма удалось сделать у 87% больных из рассматриваемой группы и лишь у 69% (р<0,05) женщин, подвергшихся только предоперационному облучению. Неоадъювантная химиолучевая терапия повысила общую 3-летнюю выживаемость до 92,6% (р<0,05), безрецидивную – до 80,8%, в то время как при до операции только радиационного воздействия она составила 89,4% и 77,8% соответственно. Необходимо отметить, что при химиолучевом лечении, по сравнению с лучевым, число осложнений со стороны крови, мочевого пузыря и прямой кишки остается фактически тем же.
В последние годы достигнуты большие успехи в терапии лимфомы Ходжкина. В нашем институте используется методика химиолучевого лечения, предусматривающая назначение двух (при отсутствии общих симптомов интоксикации) или четырех (при наличии общих симптомов интоксикации) вводных циклов комбинированной химиотерапии с последующей программой радиационного воздействия. Она подразумевает облучение лимфоколлекторов выше и ниже диафрагмы в СОД на конгломераты лимфатических узлов более 5 см в диаметре 45-50 Гр, на пораженные области – 40-45 Гр, на зоны, смежные с ними – 35-40 Гр. РОД колеблется в пределах 1,8-2,0 Гр. В случае обнаружения патологических изменений в Вальдейеровом кольце данная область также включается в радиационные объем. Кроме того, если опухолевый процесс переходит на легочную ткань или бронхопульмональные лимфатические узлы, проводится облучение всей ткани соответствующего легкого в СОД 17-20 Гр, РОД с таких ситуациях не превышает 1,5 Гр. Локально на зоны экстранодального поражения СОД доводится до 40 Гр. Радиотерапия всегда выполняется с помощью индивидуально сформированных фигурных полей.
Особенностью, характерной для нашего института, служит широкое применение возможностей ядерной медицины в топометрической подготовке. В частности, введение в нее нижней непрямой лимфосцинтиграфии (патент РФ) позволило скорректировать границы парааортальных полей у 17,5% пациентов. Сравнительный анализ размеров и контуров полей для облучения селезенки, созданных стандартным способом и при ее радионуклидной визуализации (патент РФ), продемонстрировал, что полное их соответствие отмечалось только у 32,4% больных. Другим важным компонентом, необходимым для корректного создания границ радиационных полей, является миелосцинтиграфия (патент РФ), позволяющая определить плацдарм гемопоэза и его распределение в костях скелета, а также установить, имеется или нет вовлечение костного мозга в опухолевый процесс.
Согласно данным, полученным в нашем институте, при IIА стадии лимфомы Ходжкина общая 10-летняя выживаемость равняется 94%, безрецидивная – 85%; при IIБ стадии эти показатели составили 84% и 85%, соответственно. У пациентов, страдающих лимфомой Ходжкина IIIА стадии, общая 10-летняя выживаемость достигает 84%, 15-летняя – 79%, безрецидивная – 85% и 82%, соответственно. Общая 10-летняя выживаемость у больных лимфомой Ходжкина IIIБ стадии составляет 67%, безрецидивная – 70%.
Таким образом, использование программы химиолучевого лечения обеспечивает достижение вполне приемлемых показателей длительности жизни больных лимфомой Ходжкина.
