Материалы конгрессов и конференций

X РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ ИНТЕРНАЛИЗУЕМЫХ ХИМЕРНЫХ ПЕПТИДОВ ДЛЯ КОНСТРУИРОВАНИЯ НОВЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ

В.Ю. Скоропад, Б.А. Бердов, Ю.С. Мардынский, Л.Н. Титова
Медицинский Радиологический Научный Центр РАМН, Обнинск.

С 1974 по 2005 гг. в МРНЦ РАМН произведены 946 оперативных вмешательств по поводу рака желудка. У 540 больных было проведено комбинированное лечение с предоперационной лучевой терапией, у 404 больных – хирургическое. Оперативное вмешательство осуществляли по единым принципам, вне зависимости от метода лечения. Гастрэктомия была выполнена 37% больных, дистальная субтотальная резекция желудка - 56%, проксимальная субтотальная резекция желудка – 5%. Комбинированные вмешательства были выполнены 24% больным, преобладала спленэктомия. Объем лимфодиссекции у большинства больных составил D1+№7, в последние годы стандартным объемом является D2 (за исключением больных ранним раком желудка).

При сравнении демографических и клинико-морфологических характеристик больных, которым было проведено комбинированное и хирургическое лечение, было выявлено, что группы были близки по полу, возрасту, макроскопической форме роста опухоли, частоте метастатического поражения регионарных лимфатических узлов. В группе с хирургическим лечением было несколько больше случаев Т3-4 (41% и 46%) и, соответственно, 3-4 стадий (24% и 28%), однако эти различия статистически не значимы. В то же время, в группе больных, получивших комбинированное лечение, было существенно больше больных с низкодифференцированным, недифференцированным, и перстневидно-клеточным раком (62% и 55%, р=0,03). В этой группе было также значительно больше больных с локализацией опухоли в проксимальном отделе желудка (31% и 19%, р=0,0001), в том числе с распространением опухоли на пищевод (18% и 9%, р=0,0002).

Таблица 1.
Методики предоперационной лучевой терапии.

Методика Количество больных СОД, Гр РОД, Гр Фракции/дни Интервал до операции
Интенсивно-концентрированный курс 266 20 4 5/5-7* 1-5
Интенсивно-концентрированный курс + метронидазол 56 20 4 5/5-7* 1-5
Динамическое фракционирование 179 27 2,5-7** 7**/11*** 1-3
Интенсивные курсы 39 20-27 3,5-5 4-11 4-20

* с учетом двух выходных дней
** дневное дробление дозы
*** с учетом четырех выходных дней

В табл. 1 представлены характеристики использованных методик предоперационной лучевой терапии. В графу «интенсивные курсы» (39 больных) включены различные по суммарным и разовым очаговым дозам курсы, которые проводились в начале 70-х годов на этапе отработки методики. Интенсивно-концентрированный курс заключался в подведении суммарной очаговой дозы 20 Гр за 5 фракций. Метронидазол вводили за 4 часа до 1, 3 и 5 сеансов облучения перорально в дозе 5 г/м² поверхности тела. Оригинальная методика динамического фракционирования включала как элементы динамического фракционирования, так и суточного дробления дозы; все фракции подводились за 2 сеанса с интервалом 4-5 часов.

Из 540 больных предоперационная лучевая терапия в соответствии с намеченным объемом и сроками была завершена в 528 случаях (97,7%). Наибольший показатель завершенности был при использовании методики динамического фракционирования (98,8%), наименьший – при использовании интенсивно-концентрированного курса с метронидазолом в качестве радиосенсибилизатора (96,4%). Лучевые реакции имели место у 292 больных (54%). Наиболее частыми их проявлениями были тошнота, снижение аппетита, слабость (28%) и рвота (24%). В последние 10 лет (1996-2005 гг.) лучевые реакции наблюдались значительно реже - в 39% случаев, в том числе рвота - в 12%.

Различные послеоперационные осложнения имели место у 32% больных, частота их развития не различалась в зависимости от метода лечения. В течение последних 10 лет частота развития послеоперационных осложнений снизилась до 23%, в том числе при комбинированном лечении - до 20%. Послеоперационная летальность не различалась в зависимости от метода лечения и составила 5,4%. Следует отметить, что в последние 10 лет этот показатель также существенно снизился, составив 2,6% при комбинированном лечении и 3,2% - при хирургическом.

Поскольку наше исследование не носило рандомизированный характер, и, как следствие, в группах сравнения имелись существенные различия по таким прогностически важным факторам как глубина прорастания опухолью стенки желудка, стадия, морфологическое строение и локализация опухоли, в основу изучения отдаленных результатов был положен факторный анализ.

Из анализа отдаленных результатов были исключены следующие категории больных: 1) при паллиативном характере операции (наличие резидуальной опухоли, наличие отдаленных метастазов); 2) умершие в раннем послеоперационном периоде; 3) утерянные из-под наблюдения в течение первых 3 месяцев после операции. В итоге анализ отдаленных результатов лечения проведен у 804 больных, в числе которых 472 больным было проведено комбинированное лечение, а 332 больным – хирургическое.

Безусловно, стадия опухолевого процесса и определяющие ее категории Т (глубина прорастания опухолью стенки желудка) и N (состояние регионарных лимфатических узлов) являются основными факторами, определяющими прогноз у больных раком желудка. Отдаленные результаты лечения больных с рТ1-2 были в целом удовлетворительными: 62-64% больных жили более 5 лет; 48-50% - более 10 лет; а медиана продолжительности жизни составила 8-10 лет. Учитывая тот факт, что причиной смерти существенной части больных с относительно ранними стадиями рака желудка является неопухолевая патология, нами была рассчитана также скорректированная по причине смерти выживаемость. Она оказалась на 5-11% выше общей выживаемости и составила около 70% при 5-летнем сроке наблюдения и превысила 60% при 10-летнем сроке наблюдения. Различия показателей выживаемости в зависимости от метода лечения отсутствовали. Таким образом, отдаленные результаты лечения больных раком желудка при отсутствии прорастания серозной оболочки (рТ1-2) в целом следует признать удовлетворительными. Предоперационная лучевая терапия в большинстве случаев не приводит к увеличению показателя выживаемости. Нами определена категория больных, у которых использование предоперационной лучевой терапии способно увеличить выживаемость – это случаи рТ1-2N+. Следует, однако, признать, что проблема дооперационной диагностики состояния регионарных лимфатических узлов до настоящего времени не решена.

Среди больных, у которых опухоль прорастала все слои стенки желудка (рТ3), отдаленные результаты лечения были существенно хуже; 5-летняя выживаемость составила 39%, а 10-летняя выживаемость – 29%. При лечении опухолей проксимальной локализации отдаленные результаты комбинированного и хирургического лечения не различались и были сравнительно низкими, что еще раз подтвердило данные других авторов о более агрессивном течении рака верхней трети желудка. В тех же случаях, когда опухоль локализовалась в более дистальных отделах желудка, использование комбинированного метода лечения позволило статистически достоверно улучшить результаты хирургического лечения (р=0,044). Следует подчеркнуть, что больных с опухолями дистальной локализации в нашем исследовании было 60%. Интересно отметить, что результаты хирургического лечения рака желудка рТ3 в зависимости от локализации опухоли не различались. Размер опухоли в последнее время все чаще рассматривается как простой и вместе с тем достоверный фактор прогноза. Результаты лечения опухолей рТ3 больших размеров, превышавших 8 см в наибольшем измерении, были неутешительными и не различались в зависимости от метода лечения. В то же время, комбинированное лечение больных с опухолями относительно небольших и средних размеров (до 8 см) было более эффективным, чем хирургическое (р=0,014). Последние случаи составили более 60% от всех больных с опухолями рТ3. Учитывая полученные результаты, нами был проведен следующий факторный анализ: мы объединили в одну группу больных раком желудка рТ3, имевших дистальную локализацию опухоли и ее размеры менее 8 см, то есть комплекс факторов, доступных дооперационной оценке. Таких больных в нашем исследовании было 136 человек, что составило 44% от больных рТ3 и 17% от всех включенных в исследование больных. Результаты комбинированного лечения превосходили аналогичные результаты хирургического лечения по критерию 5-, 10-летней выживаемости и медианы продолжительности жизни в два раза; различие кривых выживаемости имело высокую степень статистической значимости (р=0,002). Отдаленные результаты лечения не различались в тех случаях, когда опухоль была представлена высоко- и умереннодифференцированной аденокарциномой. В тех же случаях, когда имела место низкая степень дифференцировки опухоли либо недифференцированный рак желудка, преимущества комбинированного метода становились отчетливыми и статистически значимыми (р=0,02). Хотим подчеркнуть, что среди больных раком желудка рТ3 более 70% имели именно низкодифференцированные и недифференцированные опухоли. Таким образом, при прорастании опухолью серозной оболочки стенки желудка комбинированный метод лечения имеет преимущества перед хирургическим. Это преимущество наиболее выражено и достигает высокой степени статистической значимости в тех случаях, когда опухоль имеет строение низкодифференцированного перстневидно-клеточного и недифференцированного рака, размер менее 8 см и преимущественно дистальную локализацию. Особенно важен тот факт, что все перечисленные параметры доступны оценки в дооперационном периоде.

При отсутствии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов отдаленные результаты лечения были относительно удовлетворительными: общая 5-летняя выживаемость превысила 60%, а 10-летняя выживаемость составила 44-52%; медиана продолжительности жизни при комбинированном лечении достигла 11 лет. Статистически значимых различий в зависимости от метода лечения выявлено не было. Столь высокие отдаленные результаты объясняются преобладанием относительно ранних, 1а и 1в, стадий в этой группе больных. О весьма удовлетворительных отдаленных результатах лечения больных раком желудка без регионарных метастазов сообщают и другие авторы. Совершенно иная картина имела место при морфологически подтвержденном поражении регионарных лимфатических узлов, которое абсолютное большинство авторов относят к основному либо даже единственному прогностически важному фактору неблагоприятного прогноза. Уже через 3 года после операции были живы лишь 50% (комбинированное лечение) и 35% (хирургическое лечение) больных, а к 5-ому году - 39% и 24% больных из этих подгрупп соответственно. При этом выживаемость больных после комбинированного лечения во все годы наблюдения была выше на 8-15%, а медиана продолжительности жизни – на 1,1 года. Глобальное сравнение кривых выживаемости показало статистически значимое преимущество комбинированного лечения по сравнению с хирургическим с высокой степенью достоверности (р=0,014). О крайне неудовлетворительных результатах хирургического лечения больных с регионарными метастазами сообщают и другие авторы. Нами проанализированы отдаленные результаты лечения в зависимости от количества пораженных лимфатических узлов в соответствии с 6 редакцией классификацией TNM (2002 г.). В тех случаях, когда были поражены 1-7 лимфатических узлов (рN1), результаты повторили ранее описанные с несколько более высокими цифрами погодовой выживаемости (на 2-7%) и медианы продолжительности жизни. Комбинированное лечение также обеспечивало статистически значимо лучшие по сравнению с хирургическим лечением отдаленные результаты (р=0,03). Мы располагаем относительно небольшим количеством наблюдений больных с массивным поражением регионарных лимфатических узлов (8-15, рN2), однако, очевидно, что отдаленные результаты лечения в обеих группах неудовлетворительные. Говорить о каких-либо различиях в связи с малыми выборками не представляется возможным, однако, хотим обратить внимание на тот факт, что около 20% больных были живы через 5 и 10 лет после комбинированного лечения.

Влияние морфологического строения опухоли на отдаленные результаты лечения различными авторами оценивается неоднозначно. Поскольку в нашем исследовании наиболее значимые как в научном, так и в практическом плане результаты были связаны именно с различиями в эффективности комбинированного и хирургического лечения больных раком желудка в зависимости от морфологического строения опухоли, мы остановимся на интерпретации полученных результатов подробнее. В целом у 40% больных раком желудка была высоко- и умереннодифференцированная аденокарцинома; преобладали опухоли, имевшие строение низкодифференцированного, перстневидно-клеточного и недифференцированного рака. Следует отметить, что в группе комбинированного лечения оказалось существенно больше больных, имевших низкодифференцированные опухоли (62% и 56%, р=0,06) и перстневидно-клеточный рак (21% и 16%, р=0,54). Анализ отдаленных результатов лечения показал, что различия между группами сравнения отсутствовали в тех случаях, когда опухоль имела строение аденокарциномы высокой (5-летняя выживаемость составила 66±6% и 70±7%, р=0,4) и умеренной (5-летняя выживаемость составила 48±5 и 53±7%, р=0,9) степени дифференцировки. Результаты также не различались после разделения этих групп на подгруппы в зависимости от размера опухоли, а также глубины прорастания опухоли в стенку желудка (р=0,1-0,9). Совершенно иная картина наблюдалась при лечении низкодифференцированного, перстневидно-клеточного и недифференцированного рака.

Таблица 2.
Отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения больных низкодифференцированным-, перстневидно-клеточным и недифференцированным раком желудка.

Морфологическое строение опухоли Метод лечения 5-летняя выживаемость, % 10-летняя выживаемость, % Медиана продолж. жизни, годы р
Низкодифференцированная аденокарцинома Комбинированное 56±4 48±4 7,1 0,4
Хирургическое 50±6 32±6 4,8
Перстневидно-клеточный рак Комбинированное 54±6 45±6 6,6 0,005
Хирургическое 35±7 26±7 3,0
Недифференцированный рак Комбинированное 57±9 42±10 8,0 0,03
Хирургическое 23±9 14±7 2,3
Низкодифференцированная аденокарцинома + перстневидно-клеточный рак + недифференцированный рак Комбинированное 56±3 47±3 7,1 0,004
Хирургическое 42±4 27±4 3,3

Как следует из представленных в табл. 2 данных, статистически значимых различий при лечении низкодифференцированных опухолей желудка получено не было (р=0,4), хотя и погодовая выживаемость и медиана продолжительности жизни были несколько выше в группе комбинированного лечения. При лечении перстневидно-клеточного и недифференцированного рака комбинированный метод обеспечивал статистически значимое (р=0,03-0,005) улучшение результатов: 5-, 10-летняя выживаемость и медиана продолжительности жизни были в 1,5-2,5 раза выше по сравнению с хирургическим лечением. Мы объединили все низкодифференцированные формы рака желудка в одну группу, и в этом случае преимущество комбинированного метода было более чем очевидно (р=0,004). Различие между показателями выживаемости в пользу комбинированного метода начинает проявляться уже с первого года наблюдения (1-летняя выживаемость составила 87% и 82%), к 3-ему году наблюдения разница увеличивается до 9%, к 5-ому году – до 14%, к 10-ому году – до 20%. Мы хотим особо подчеркнуть, что низкодифференцированные формы рака желудка имели место у 465 больных, что составило почти 60% от всех больных, включенных в исследование. Таким образом, комбинированный метод лечения был более эффективен, чем хирургический более чем у половины больных раком желудка.

Отдаленные результаты лечения раннего (рТ1) рака желудка низкой степени дифференцировки были весьма неплохими и не различались в зависимости от метода лечения. Однако, дальнейшее распространение опухоли в мышечный слой стенки желудка и далее с выходом за пределы серозной оболочки приводило к существенному снижению показателей отдаленных результатов хирургического лечения: 5-летняя выживаемость составила 29-36%, 10-летняя выживаемость – 19-22%, а медиана продолжительности жизни – 2,1-2,8 лет. Отдаленные результаты комбинированного лечения были статистически значимо выше (р=0,02-0,004): 5-летняя выживаемость составила около 50%, а 10-летняя выживаемость – около 40%. Медиана продолжительности жизни также достигла сравнительно высоких цифр – 4.6-5,4 лет. Группа больных, имевших размер опухоли менее 3 см, была в основном представлена относительно ранними стадиями рака желудка, то есть теми случаями, когда выживаемость больных относительно высока при выполнении стандартного оперативного вмешательства. Отдаленные результаты лечения оказались весьма неплохими: 5-летняя выживаемость составила 74-77%, 10-летняя выживаемость превысила 60%. Различий в зависимости от метода лечения не было (р=0,1). В противоположность, опухоли размерами более 10 см представляли собой тотальное поражение желудка, как правило, прорастали субсерозную и серозную оболочку и имели метастазы в регионарные лимфатические узлы. Для таких опухолей было характерно быстрое прогрессирование, что и нашло свое отражение в крайне неутешительных отдаленных результатах лечения. Следует отметить, что столь же неудовлетворительные результаты приводит и большинство авторов. Очевидно, успех в лечении этой группы опухолей может быть связан только с использованием агрессивной адъювантной системной и/или регионарной химиотерапии. В тех случаях, когда размер низкодифференцированной опухоли составлял 3-10 см, комбинированное лечение по эффективности значительно превосходило хирургическое: 5-летняя выживаемость была выше на 15%, 10-летняя выживаемость – на 23%, а медиана продолжительности жизни – в 3 раза. Различие кривых выживаемости было статистически значимо с крайне высокой степенью достоверности (р=0,0001). Следует отметить, что таким критериям соответствовали 332 больных, то есть 41% от всех включенных в исследование.

Таким образом, описанные критерии (низкая дифференцировка опухоли и размеры 3-10 см) являются простыми в использовании, доступны любому специализированному лечебному учреждению и наиболее полно характеризуют группу больных, у которых интенсивная предоперационная лучевая терапия позволяет улучшить отдаленные результаты хирургического лечения.

В соответствии с международными требованиями к статистической обработке результатов клинических исследований нами был проведен многофакторный анализ отдаленных результатов лечения с использованием регрессионной модели Кокса. Этот вид статистического анализа считается наиболее объективным для подтверждения независимой прогностической значимости различных факторов. Регрессионный анализ в группе больных низкодифференцированным, перстневидно-клеточным и недифференцированным раком желудка проводился по следующим факторам: пол, возраст, категории рТ и рN, локализация опухоли, метод лечения. Как следует из представленных в табл. 3 данных, в результате анализа четыре фактора были связаны с независимым влиянием на результаты лечения. Менее значимыми оказались локализация опухоли и глубина прорастания опухолью стенки желудка. Наиболее важными факторами прогноза были состояние регионарных лимфатических узлов и метод лечения. Таким образом, многофакторный анализ подтвердил тот факт, что комбинированное лечение имеет независимое и статистически значимое влияние на отдаленные результаты.

Таблица 3.
Многофакторный анализ отдаленных результатов лечения больных низкодифференцированным, перстневидно-клеточным и недифференцированным раком желудка.

Фактор р
Локализация (дистальная/проксимальная) 0,019
Категория рТ (рТ1-2/рТ3-4) 0,018
Категория рN (рN0/рN1-3) 0,001
Метод лечения (комбинированное/ хирургическое) 0,001

Таким образом, как мы уже писали ранее, категории рТ и рN безусловно крайне прогностически важны, однако, они становятся точно известны только после выполнения операции и морфологического исследования удаленного препарата. Существующие в настоящее время диагностические технологии не позволяют уверенно стадировать рак желудка до операции, кроме того, они в большинстве случаев недоступны в областных и городских онкологических диспансерах, где и происходит лечение абсолютного большинства больных. В связи с этим, критерии отбора больных для проведения неоадъювантной терапии должны быть, прежде всего, простыми и доступными. Полученные нами данные позволяют сформулировать следующие преимущественные показания для проведения предоперационной лучевой терапии, то есть те клинические ситуации, когда комбинированное лечение более эффективно, чем хирургическое: низкодифференцированный, перстневидно-клеточный и недифференцированный рак при размере опухоли 3-10 см, или, иными словами, исключая ранний рак желудка и опухоли с тотальным поражением органа.