Материалы конгрессов и конференций

IX РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ В КОСТИ

В.Е. Каллистов, А.П. Николаев, С.В. Одинцов, Г.Г. Матякин, Т.П. Чуприк-Малиновская, Н.Н. Виноградова
ФГУ ЦКБ с поликлиникой УДП РФ, Москва

С учетом удельного веса в структуре онкологической заболеваемости и частоты метастазирования в кости особо значимыми для анализа представляются рак молочной и предстательной желез, а также рак легкого и рак почки.

Основными компонентами комплексного лечения метастатического костного поражения являются химиотерапия, гормонотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия. Оперативное лечение показано при солитарных метастазах (например, рака почки), либо при угрозе патологического перелома или компрессии спинного мозга.

Костные метастазы рака молочной железы. Рак молочной железы (РМЖ) имеет особенную предрасположенность к развитию метастазов в кости. До 90% умерших пациентов, страдавших РМЖ, имеют метастазы в кости.

За 1980-2004 гг. в Центральной клинической больнице МЦ находились на обследовании и лечении 2075 больных РМЖ (табл. 1). Средний возраст составил 59,2 (25-91) года.

Таблица 1.
Распределение больных РМЖ по степени распространенного процесса (ЦКБ, 1980-2004 гг.).

Показатели Всего Стадии
I II III IV Инфильтративно-отечная форма
Количество больных 2075 850 802 281 89 53
% от общего числа 100 41,0 38,6 13,5 4,3 2,6

Из этого числа больных у 232 (11,2%) были выявлены метастазы в кости. При длительном наблюдении установлено, что метастазы в кости были диагностированы при всех стадиях РМЖ: при I стадии - в 5% случаев, при II – в 10,5%, при III – в 17,6%, при IV – в 45,6%, при инфильтративно-отечной форме - в 28,5% случаев.

Средний период до определения метастазов в кости у этих больных составил 36,8 (30,9-42,6) мес. Для определения наиболее вероятных сроков выявления костных метастазов РМЖ рассчитан средний период до их установления при различных стадиях первичной опухоли. При первой стадии он составил 53,2 (39,3-67,1) мес., при IIа стадии – 42,9 (23,5-62,2) мес., при IIб – 50,3 (36,3-64,4) мес., при III стадии - 38,7 (26,5-51,0) мес.

Уровень рецепторов стероидных гормонов в опухоли в значительной степени определяет показания для гормонотерапии при метастатическом поражении костей. По нашему мнению, наиболее целесообразно применение гормонотерапии у больных с метастазами в кости в постменопаузе с признаками гормоночувствительности в следующей последовательности: I линия - тамоксифен; II линия - ингибиторы ароматазы; III линия - прогестины, IV линия - андрогены.

У больных репродуктивного периода и пременопаузы: I линия - овариоэктомия, лучевая кастрация или агонисты рилизинг-гормонов (золадекс) + тамоксифен; II линия - ингибиторы ароматазы; III линия - прогестины; IV линия - андрогены.

Постменопаузальные больные, особенно старше 70 лет, с метастазами РМЖ в кости даже с отрицательными рецепторами подлежали гормонотерапии. У больных репродуктивного периода при отсутствии признаков гормоночувствительности опухоли I линией терапии являлась химиотерапия.

У не леченных больных с метастазами РМЖ в кости в качестве I линии химиотерапии мы в основном используем схему CAF (циклофосфан, доксорубицин и 5-фторурацил). В качестве II-III линии химиотерапии использовались таксаны, гемцитабин, винорельбин в различных сочетаниях или в монорежиме.

У больных, получавших адъювантное лечение по поводу первичной опухоли, при выявлении метастазов в кости лечение начинали с применения таксанов в комбинации с антрациклинами либо в монорежиме в зависимости от состояния пациента.

При достижении объективных эффектов или стабилизации процесса больные в дальнейшем получали поддерживающее лечение (бисфосфонаты) и гормонотерапию. Контроль за метастатическим процессом осуществлялся в среднем 1 раз в три месяца и включал сцинтиграфию, рентгенографию, при необходимости – КТ или МРТ. При наличии признаков прогрессирования процесса применялась следующая линия химиотерапии.

Наряду с системной терапией в лечении костных метастазов РМЖ большую роль играет лучевая терапия. В ряде случаев мы проводим ее параллельно с химио- или гормонотерапией.

Как правило, метастазы в кости сочетаются с прогрессированием во внутренние органы. В табл. 2 представлены результаты проведенной диагностики и лечения.

Таблица 2.
Результаты лечения больных РМЖ в ЦКБ за период с 1980 по 2004 гг. в зависимости от стадии заболевания.

Вид прогрессирования I cт. II ст. III ст. IV cт. Инфильтративно-отечная форма Всего
Местный рецидив 3 5 3 - - 11
Метастазы в кости 43 84 49 41 15 232
Метастазы в другие органы 13 73 20 48 38 192
Все случаи прогрессирования 59 162 72 89 53 435

Изучены показатели выживаемости у группы больных с метастазами в кости скелета у больных в зависимости от возраста. Эти данные представлены на рис. 1. 5-летняя выживаемость больных после диагностики и лечения костных метастазов составила около 25%.

Рис. 1. Выживаемость больных РМЖ различных возрастных групп с метастазами в кости.

Костные метастазы рака предстательной железы. У мужчин наиболее часто в кости метастазирует рак предстательной железы (РПЖ). Метастазы в кости выявляются часто параллельно или вскоре после клинической манифестации болезни. Характер метастазов в костях преимущественно множественный, чаще остеобластического типа, хотя встречаются и литические очаги.

Внедрение в практику агонистов гонадотропин-рилизинг-гормонов, особенно имеющих удобную для применения депо-форму (золадекс, диферелин) позволяет заменить хирургическое вмешательство (орхэктомию) химической кастрацией.

Лечение по схеме максимальной андрогенной блокады вытеснило имевшую длительную историю терапию эстрогенами.

В случае исчерпания возможностей антиандрогенов мы использовали химиотерапию таксанами. Химиотерапия при метастазах РПЖ в кости малоэффективна и преимуществ перед гормональной терапией не имеет. Мы используем химиотерапию в основном при генерализованном процессе, когда имеются метастазы в другие органы, и низкодифференцированных формах рака простаты. Наиболее часто применяемые схемы: химиотерапия эстрацитом, хонваном, либо химиотерапия таксанами. Все больные РПЖ с метастатическим поражением скелета также получали бисфосфонаты (зомету).

Гормонотерапия или химиотерапия дополняется лучевой терапией на зоны костного поражения, что позволяет ускорить достижение паллиативного эффекта и увеличить его продолжительность.

За 1980-2004 гг. в Центральной клинической больнице МЦ на обследовании и лечении находились 872 больных РПЖ (табл. 3). Средний возраст заболевших составил 72,5 (39-94) года.

Таблица 3.
Распределение больных РПЖ по степени распространенности процесса (ЦКБ, 1980-2004 гг.).

Всего Стадии
I II III IV
Количество больных 872 299 297 91 185
% от общего числа 100 34,3 34,1 10,4 21,2

Из этого числа больных у 252 (28,9%) пациентов были выявлены метастазы в кости: солитарные - у 43 пациентов, множественные – у 209 больных. Метастазы в кости были диагностированы при всех стадиях РПЖ: при I стадии – в 13,0% случаев, при II – в 15,2%, при III – в 51,6%, при IV – в 65,3% случаев (табл. 4). Средний период до определения метастазов в кости у больных I-III стадий составил 42,8 (39,9-52,6) мес.; при I стадии - 59,9 (40,3-67,1) мес., при II стадии – 47,4 (33,5-60,2) мес., при III стадии - 28,9 (21,5-41,1) мес.

Таблица 4.
Результаты лечения больных РПЖ в ЦКБ за период с 1980 по 2004 гг. в зависимости от стадии заболевания.

Вид прогрессирования I cт. II ст. III ст. IV ст. Всего
Местный рецидив 1 3 3 - 7
Метастазы в кости 39 45 47 121 252
Метастазы в другие органы 3 7 8 64 82
Все случаи прогрессирования 43 55 58 185 341

5-летняя выживаемость больных после выявления метастазов составила при проведении лечения 35% и без лечения - 21%.

Костные метастазы рака легкого. Метастазы рака легкого (РЛ) в кости имеют в основном остеолитический характер. Они чаще встречаются при мелкоклеточном раке легкого (МРЛ), имеют характер множественного поражения и часто сочетаются с метастазами в лимфоузлах или других органах. При плоскоклеточном раке и аденокарциноме чаще бывают солитарные метастазы. Характер поражения и гистологическая форма опухоли оказывают влияние как на прогноз заболевания, так и на тактику лечения.

При генерализации МРЛ чаще проводилась химиотерапия с использованием различных сочетаний антрациклинов, производных платины, гемцитабина, циклофосфана, метотрексата, винкристина, 5-фторурацила, этопозида и др. Химиотерапию чаще всего сочетали с лучевой терапией на область отдельных метастатических очагов, осложненных болевым синдромом или угрозой переломов.

При солитарных метастазах в кости дифференцированных форм РЛ основным методом лечения являлась лучевая терапия.

За 1980-2004 гг. в Центральной клинической больнице МЦ на обследовании и лечении находились 1229 больных РЛ (табл. 5). Средний возраст заболевших составил 71,3 (35-89) лет. Центральный рак составил 46,7%, периферический - 53,3%; МРЛ выявлен у 17,9% пациентов.

Таблица 5.
Распределение больных РЛ по степени распространенности процесса (ЦКБ, 1980-2004 гг.).

Всего Стадии
I II III IV
Количество больных 1229 245 304 296 384
% от общего числа 100 19,9 24,7 24,1 31,3

У 120 (9,8%) пациентов были выявлены метастазы в кости, которые диагностировались при всех стадиях РЛ (табл. 6): при I стадии - у 6,9% больных, при II стадии - также у 6,9%, при III стадии – у 2,3%, при IV – у 19,5% больных. Наиболее частой локализацией метастазов были пояснично-крестцовый отдел позвоночника и кости таза. Солитарные метастазы выявлены у 28 пациентов, множественные – у 92 больных. Источником костных метастазов чаще был МРЛ (55,8% случаев), реже – железистый и плоскоклеточный. Средний возраст больных с метастазами в кости составил 72,6 года. Средний период до определения метастазов в кости у больных I-III стадий составил 16,2 (9,9-22,1) мес.

Таблица 6.
Результаты лечения больных раком легкого в ЦКБ за период с 1980 по 2004 гг. в зависимости от стадии заболевания.

Вид прогрессирования I cт. II ст. III ст. IV ст. Всего
Местный рецидив 12 9 7 - 28
Метастазы в кости 17 21 7 75 120
Метастазы в другие органы 78 112 122 221 533
Все случаи прогрессирования 107 142 136 296 681

Средний период до появления костных метастазов при РЛ составил при I стадии 22,0 (29,3-33,1) мес.; при II стадии – 17,8 (21,5-29,2) мес., при III стадии - 10,6 (6,5-19,2) мес.

Основным методом лечения костных метастазов при РЛ паллиативная химиотерапия на основе производных препаратов платины (цисплатин + гемзар либо цисплатин + таксаны, либо цисплатин + навельбин). При наличии множественных метастазов РЛ в кости, особенно сопровождающихся болевым синдромом, мы использовали бисфосфонаты. При упорном болевом синдроме проводилась симптоматическая лучевая терапия.

Хирургическое лечение метастатического РЛ в кости выполнено у 2 больных с локализацией солитарного метастаза в ребре и плечевой кости.

Средняя продолжительность жизни больных с костными метастазами РЛ, получавших лечение, составила 17,7 мес., без лечения - 5,8 мес.

Костные метастазы рака почки. Клинические симптомы, обусловленные метастазами, при раке почки (РП) нередко являются первым проявлением скрыто протекающего опухолевого процесса. При наличии единичных отдаленных метастазов лечение целесообразно начинать с удаления первичной опухоли, решая в последующем вопрос о хирургическом или консервативном лечении метастаза в зависимости от его локализации.

За 1980-2004 гг. в Центральной клинической больнице МЦ на обследовании и лечении находились 833 больных РП (табл. 7). Средний возраст заболевших составил 66,1 (37-94) лет. У 13,4% больных РП впервые был диагностирован уже в диссеминированной стадии.

Таблица 7.
Распределения больных РП по степени распространения процесса (ЦКБ, 1980-2004 гг.).

Всего Стадии
I II III IV
Количество больных 833 238 319 164 112
% от общего числа 100 28,4 38,2 20,0 13,4

Метастазы в кости были выявлены у 70 (8,4%) больных и имели место при всех стадиях (табл. 8): при I стадии – у 5,0%, при II – у 3,1%, при III – у 9,8%, при IV– у 28,6% больных. Наиболее частой локализацией метастазов явились: пояснично-крестцовый отдел позвоночника и кости таза.

Таблица 8.
Результаты лечения больных РП в ЦКБ за период с 1980 по 2004 гг. в зависимости от стадии заболевания.

Вид прогрессирования I cт. II ст. III ст. IV ст. Всего
Местный рецидив 2 4 5 - 11
Метастазы в кости 12 10 16 32 70
Метастазы в другие органы 15 18 25 80 138
Всего 29 32 46 112 219

Солитарные метастазы обнаружены у 21 пациента, множественные – у 49 больных. Средний период до определения метастазов в кости у этих больных составил 39,6 (31,7-46,5) мес.: при I стадии - 55,9 (41,3-63,1) мес.; при II стадии – 49,9 (33,5-52,2) мес.; при III стадии - 40,7 (29,7-49,0) мес.

В качестве консервативного лечения чаще всего использовались бисфосфонаты (аредия, зомета), а также локальная лучевая терапия на фоне гормональных препаратов (антиэстрогенов, прогестинов или кортикостероидов). При сочетании костных и легочных метастазов наибольшее распространение получило лечение интерфероном (роферон А, интрон А по 3 млн. №10 через 3-4 недели).

Средняя продолжительность жизни больных с костными метастазами РП составила 34,5 мес.

Лучевая терапия метастазов в кости. При возникновении костных метастазов при различных формах злокачественных новообразований лучевая терапия является одним из наиболее эффективных симптоматических лечебных средств. Основные задачи лучевой терапии заключаются в достижении обезболивающего эффекта, профилактике патологических переломов, а также уменьшении признаков компрессии спинного мозга при поражении позвоночника. Уменьшение болевого синдрома наблюдается более чем у 70% больных и сохраняется на протяжении 5-7 мес., полное исчезновение болей - у 36% больных. Наряду с обезболивающим эффектом лучевая терапия способствует профилактике патологических переломов метастатически измененных костей, а также является методом выбора при метастазах в позвоночник со сдавлением спинного мозга перед оперативным вмешательством (ламинэктомия). В результате облучения костных метастазов наблюдается задержка роста опухоли, восстановление костной структуры на месте деструктивного процесса.

При определении показаний к назначению лучевой терапии при поражении позвоночника следует иметь в виду сроки возникновения и степень компрессии спинного мозга (тотальный или субтотальный блок), локализацию и распространенность поражения. Облучение предпочтительно начинать в первые дни повреждения (2-5 дней) при отсутствии признаков тотального поражения спинного мозга. Объем облучения определяется зоной поражения, при этом наряду с метастатически измененными позвонками в поле лучевого воздействия включаются рядом расположенные позвонки. Наиболее часто используется режим фракционирования по 4-5 Гр в сутки, 5-6 фракций до суммарных доз 20-28 Гр, что изоэффективно дозам 36-40 Гр. При локализации метастазов в шейном отделе позвоночника разовая доза уменьшается до 3 Гр и суммарная доза не превышает 18-21 Гр. Важно обеспечить иммобилизацию шейного отдела позвоночника во избежание поражения спинного мозга. Облучение позвоночника целесообразно проводить на фоне дегидратационной терапии кортикостероидами (дексаметазон 8-20 мг/сут.) для профилактики и уменьшения отека спинного мозга. При локализованном единичном поражении позвонка суммарная доза может быть увеличена до суммарных доз 45-50 Гр, при этом предпочтителен режим обычного фракционирования разовой дозой 2 Гр 5 раз в неделю. При множественном поражении позвоночника и выраженных болях у ослабленных больных целесообразно применение ускоренного курса облучения разовыми дозами 6-8 Гр 2-3 фракции с интервалом между ними 2-3 дня. Эти же положения относительно используемого режима фракционирования применимы и к другим локализациям метастазов в кости (ребра, трубчатые кости или кости таза). Чем более обширно поражение, тем крупнее используемые разовые дозы и короче курс облучения. При массивном генерализованном поражении костей скелета возможно применение тотального или субтотального облучения половины тела (СТО) с экранированием жизненно важных органов (легкие, сердце, почки). После проведения суммарных доз 15-20 Гр (при СТО) возможно достижение аналгезирующего эффекта в первые дни после облучения.

При генерализованном поражении костей при РМЖ возможно применение методики последовательного зонного облучения позвоночника, ребер, костей таза и трубчатых костей в сочетании с лучевым воздействием на гипофиз у рецептороположительных больных. Используется режим фракционирования разовой дозой 3-4 Гр 5-6 фракций до суммарных доз 18-24 Гр. При обширном метастатическом поражении костей, особенно при РПЖ, показано использование радиоактивного препарата стронций–89 с периодом полураспада 50,5 дней (метастрон). Введение препарата, содержащего дозу 150 МБк (4 мкюри) в 4 мл раствора приводит к уменьшению или даже полному исчезновению болей у 80% больных на срок 6 мес. Частицы распада радиоактивного стронция с максимальной энергией 1,5 Мэв и проникающей способностью до 8 мм преимущественно накапливаются в патологически измененной кости в местах усиленного обмена. Эффект наступает в сроки от 10 до 20 дней, немаловажным фактором является возможность амбулаторного лечения, а также повторного введения через 3 мес. Токсичность (лейко- и тромбоцитопения) проявляется у 20% больных, носит временный и обратимый характер.

Таким образом, лечение больных с метастатическим поражением костной ткани должно быть комплексным и основываться на рациональном применении системной терапии и локальных воздействий, которые используются в такой последовательности, чтобы, по возможности, достичь максимальной ликвидации симптомов при наименьшей токсичности используемых препаратов. Лучевая терапия при метастатическом поражении костной системы может быть использована практически у всех больных, и, несмотря на симптоматический характер воздействия, может значительно улучшить качество жизни тяжелого контингента онкологических больных.

Список литературы:

1. Алиев М.Д., Болотина Л.В., Тепляков В.В., Королева Л.А., Карпенко Ю.В., Титов Д.А. Применение зометы в лечении метастатического поражения костей скелета (клинический опыт) Актуальные вопросы клинической онкологии, Том 06/N 3/2004.

2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г.

3. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. 1997, с. 11–25.

4. Моисеенко В.М. “Естественная история” роста рака молочной железы. Практическая онкология: избранные лекции. Под ред. Тюляндин С.А.а и Моисеенко В.М.. 2004, с. 22.

5. Гарин А.М. Адъювантная и неоадъювантная химиотерапия. Противоопухолевая химиотерапия. Справочник под ред. Н.И. Переводчиковой. 1996, с. 176–7.

6. Тюляндин С.А. Системная терапия операбельного рака молочной железы. Практическая онкология: избранные лекции. Под ред. Тюляндин С.А.а и Моисеенко В.М.. 2004, c. 73–83.

7. Семиглазов В.Ф. Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Материалы IV Российской онкологической конференции. 2000; с 35–40.

8. Fisher B, Osborne K et al. Neoplasms of the Breast. Cancer medicine 3d edition. Ed. by J Holland et al. Philadelpia: Lea et Febiger, 1993.

9. Fleish H. Bisphosphonates in bone disease. Academic press, 2000.

10. Senartne SG, Pirianov G, Mansi JL et al. Bisphosphonates induce apoptosis in human breast cancer cell lines. Br J Cancer 2000; 82: 1459–68.

11. Bruce E Hillner, James N. Ingle, Roman T. Chlebowski, Julie Gralow et all. American Society of clinical oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol November 1, 2003; 21 (21).

12. Boissier S, Ferrers M, Peyruchaud O et al. Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion an early event in the formation of bone metastases. Cancer Res 2000; 60: 2949–54.