Материалы конгрессов и конференций

IX РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

Annals of Oncology 16: 1569–1583, 2005

МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНСЕНСУС ПО ПЕРВИЧНОЙ ТЕРАПИИ
РАННЕГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ:
CТ.-ГАЛЛЕН, ШВЕЙЦАРИЯ, 2005 г.

A. Goldhirsch1,2, J. H. Glick3, R. D. Gelber4, A. S. Coates5, B. Thurlimann6, H.-J. Senn7 & Panel Members

1International Breast Cancer Study Group, Oncology Institute of Southern Switzerland, Bellinzona, Switzerland; 2European Institute of Oncology, Milan, Italy; 3Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA; 4Department of Biostatistics and Computational Biology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA; 5The Cancer Council Australia and University of Sydney, Sydney, NSW, Australia; 6Division of Gynecologic Oncology, Kantonsspital, St Gallen, Switzerland; 7Zentrum fur Tumordiagnostik und Pravention, Silberturm, Grossacker, St Gallen, Switzerland

St Gallen 2005: новое и прогрессивное

С 1978 г. конференции в St Gallen (Швейцария) фокусируют внимание на соглашениях экспертов в вопросах обоснования стратегии лечения пациентов [1]. 9-я конференция, состоявшаяся в январе 2005 г., собрала 4166 участников из 78 стран. Основные положения, изложенные ниже, отражают новую информацию, ставшую доступной после проведения последней конференции в 2003 г. Эксперты (см. список экспертов) разработали ряд руководств и рекомендаций по выбору адъювантной системной терапии в различных группах пациентов, а также модифицировали написанные ранее руководства и рекомендации [1] на основании новых данных.

Данный консенсус основан на достижениях, доложенных на митинге в St Gallen и на других представительных конференциях и нашедших отражение в выступлениях на сессии. Работы были детально рассмотрены и проанализированы всеми экспертами, а также другими влиятельными учеными. Новые рекомендации по лечению придают особое значение потенциальной чувствительности к гормонотерапии, что меняет группы риска; прогноз же, как таковой, оказывает меньшее влияние на выбор лечения.

В данном сообщении внимание сконцентрировано на новых аспектах. Рекомендации основаны на результатах исследований, данные которых оценены критически (табл. 1). Смертность от рака молочной железы снижается во многих странах, в противоположность этому, заболеваемость продолжает расти. Лечение больных раком молочной железы предполагает особенную мультидисциплинарность, и одним из важнейших направлений в выборе лечения становится подход, позволяющий минимизировать острые и отсроченные токсические эффекты без снижения эффективности лечения. В настоящее время продолжается изучение возможности уменьшения объема хирургического вмешательства до органосохраняющих операций, позволяющих сохранить молочную железу и не вовлеченные лимфатические узлы, а также уменьшения объема лучевой терапии; при выборе системной адъювантной терапии следует ориентироваться на индивидуальное планирование лечения, основанное на определении потенциальной чувствительности к гормонотерапии. Именно этот аспект является наиболее важной инновацией конференции 2005 г.

Эпидемиология и химиопрофилактика

Частота выявления рака молочной железы продолжает расти, в том числе в странах с относительно низкой заболеваемостью, таких как Индия, Вьетнам, Корея, Таиланд, Китай, Гамбия [2].Смертность от рака молочной железы снижается во многих западных странах, благодаря осведомленности населения, ранней диагностике и повышению эффективности лечения. Лишения и бедность идентифицированы как преграды для дальнейших достижений [3]. Химиопрофилактика ралоксифеном привела к снижению заболеваемости инвазивным раком молочной железы женщин в менопаузе с остеопорозом, принимавших препарат в течение 4 лет [4]. Адъювантное назначение ингибиторов ароматазы привело к значимому снижению частоты контралатерального рака молочной железы в сравнении с тамоксифеном или плацебо [5].

Генетические особенности Несколько основополагающих и значимых мутаций генов BRCA1 и BRCA2 недавно были идентифицированы в популяциях, не относящихся к евреям Ашкенази [6]. BRCA1-опухоли обычно эстроген-рецепторы (ER), прогестерон-рецепторы (PgR) и HER-2/neu негативны, часто с базально-подобным фенотипом [7], низкой экспрессией циклина D1, p27 и AKT, высокой экспрессией циклина E и высоким уровнем GMP, высокой частотой приобретенных мутаций p53, частой амплификацией гена myc и гена рецептора EGF [8]. BRCA2-опухоли обычно экспрессируют ER и PgR, для них характерна тенденция к более высокой дифференцировке, меньшему образованию тубулярных формаций.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) оказалась более информативным по сравнению с маммографией методом для выявления опухолей у женщин с семейным повышенным риском развития рака молочной железы [9]. Обнаружение мутации BRCA2 имеет стратегическое значение для определения профилактических мероприятий, включая билатеральную овариоэктомию [10, 11], билатеральную мастэктомию с реконструктивно-пластической операцией [12] и химиопрофилактику, однако данные о значении подобной интенсификации противоречивы [13]. Доклинические исследования показали, что клетки, дефектные по BRCA1, обладают повышенной чувствительностью к цисплатину и устойчивостью к доксорубицину, паклитакселу [14].

Дополнительные гены типа TP53, PTEN и CDH1 свидетельствуют о повышенном риске рака молочной железы, однако встречаются редко [15].

Биология опухолевых клеток с особым/уникальным метастатическим потенциалом: новые мишени терапии

Гипотеза о том, что некоторые опухолевые клетки (стволовые) ответственны за инвазию и метастазирование, тогда как другие не обладают подобной агрессивностью, была подтверждена экспериментами по изучению клеток рака молочной железы на иммунокомпрометированных мышах [16, 17]. Эти клетки характеризовались специфическими генетическими особенностями и были строго ассоциированы с органоспецифическим метастазированием [18]. Такого рода клетки (стволовые) могут стать основной мишенью для направленной терапии.

ER и PgR: новая информация о резистентности к селективным модуляторам рецепторов эстрогенов и чувствительности к ингибиторам ароматазы

У пременопаузальных женщин отмечено повышение уровня эстрадиола на фоне приема тамоксифена до 3000 pmol/l или выше, что снижает связывание с ER тамоксифена и его метаболитов. Для профилактики повышения уровня эстрадиола могут быть назначены агонисты GnRH, которые должны в первую очередь рассматриваться при назначении комбинированной терапии при распространенном раке молочной железы [19].

У постменопаузальных женщин тамоксифен связывает ER на 99.9%. Его эстрогенные эффекты могут доминировать (особенно при назначении вместе с ингибиторами ароматазы) [20]. Тамоксифен может выступать как агонист эстрогенов, если клетки рака молочной железы экспрессируют высокие уровни AIB1 и HER-2/neu, обуславливающие исходную устойчивость к тамоксифену [21]. Отсутствие PgR является индикатором «поломки» в функционировании ER-сигнального пути, который ассоциирован с резистентностью к тамоксифену, и, возможно, с повышенной экспрессией рецепторов факторов роста, таких как EGFR и HER-2/neu [22–24].

DCIS

В DCIS часто выявляются амплификация HER-2/neu и мутации p53, значение их неизвестно [25, 26]. Прогноз ассоциирован с размером опухоли, степенью дифференцировки, расстоянием от краев резекции, уровнем экспрессии ER, возрастом. Тамоксифен снижает риск рецидива при рецепторопозитивном DCIS, но не влияет на этот показатель при рецепторонегативном DCIS [27]. Лучевая терапия снижает частоту рецидивов при раке in situ и инвазивном раке, но иногда не улучшает результатов, особенно при небольших низкодифференцированных образованиях [28, 26]. Биопсия сентинального лимфоузла показана во всех случаях DCIS, поскольку никогда нельзя с уверенностью исключить наличие у больной инвазивного рака, особенно если определяются множественные микрокальцинаты, а также в случае, когда планируется мастэктомия в связи с наличием множественных микрокальцинатов или при мультицентрическом заболевании [29].

Патологические находки: значение минимального поражения лимфатического узла

Отдельные опухолевые клетки или кластеры клеток до 0.2 мм могут быть выявлены с использованием окраски гематоксилин-эозином, иммуногистохимии или молекулярных методик, обычно без пенетрации сосудов или стенок лимфатического синуса. Пока эти данные имеют прогностическое значение, тем не менее, нет данных о том, как эти факторы влияют на выбор системной терапии [30–32]. Подобные находки часто встречаются при эксцизионных биопсиях, биопсиях методом толстоигольной вакуумной аспирации, однако их клиническая значимость неизвестна.

Прогностические и предсказывающие факторы: значение в лечении пациентов

Результаты исследований представили новые данные о прогностическом или предсказывающем значении некоторых факторах, однако недостаточным для их влияния на выбор лечения [33].

Рецепторы стероидных гормонов (ERa, PgR) в большинстве случаев являются индикаторами чувствительности опухоли к гормонотерапии, тем не менее, не все опухоли, экспрессирующие рецепторы гормонов, будут давать клинически значимый ответ на гормонотерапию. Опухоли с недостаточным содержанием обоих рецепторов могут быть потенциально чувствительны к предоперационной цитотоксической терапии, но, несмотря на высокую частоту полной патоморфологической ремиссии, достигающую 30%, выживаемость пациенток с данным фенотипом ниже, чем у больных с рецепторо-положительными опухолями, у которых частота достижения полных патоморфологических ремиссий может быть значительно меньше [34].

Показано прогностическое значение наличия отдельных раковых клеток или микрометастазов в костном мозге [35] даже спустя годы после установления диагноза [36], однако поиск опухолевых клеток или микрометастазов в костном мозге не рекомендован как стандартный метод обследования, поскольку обнаружение клеток, по мнению экспертов, не оказывает влияния на выбор лечения.

Обсуждалось прогностическое значение UPA и его ингибитора PAI-1, так как их высокий уровень (определенный на тканевых экстрактах с использованием метода ELISA) ассоциируется с неблагоприятным прогнозом [37]. В противоположность этому, пациенты с низким уровнем uPA/PAI-1 и ER характеризовались лучшим прогнозом [38]. Практическое значение данного маркера может возрасти, если методика его определения будет проще, например, его можно будет определить методами micro-ELISA или IHC на образцах опухоли, полученных при хирургическом вмешательстве или при игольной биопсии.

В развитии резистентности к химиотерапии играют роль аккумулирование белка p53 и мутация гена р53, клиническое значение этих находок противоречиво [39, 40].

Изучение профиля генов с использованием технологии ДНК-микрочипирования показало корреляцию с клинико-патологическими характеристиками опухоли и прогнозом [41, 42], однако это направление нуждается в проспективном обосновании.

Подобно этому, генный анализ (например, Oncotype DX для 16 генов) с использованием цепной полимеразной реакции в реальном времени (ПЦР) мог бы быть полезным для формирования группы пациентов с опухолями, экспрессирующими рецепторы эстрогенов, которым лечение целесообразно начать с химиотерапии, а затем назначать тамоксифен [43], однако требуется проспективное подтверждение значимости методики.

Предоперационная системная терапия

Системная терапия назначается больным местно-распространенным раком молочной железы перед хирургическим удалением опухоли, а также в случаях, когда необходимо повысить локальный контроль над опухолью, достичь возможности выполнить органосохраняющую операцию [44, 45]. Выбор лечения зависит от потенциальной чувствительности к гормонотерапии, в большинстве исследований назначалась химиотерапия, наиболее часто включающая антрациклины и таксаны. В небольшом рандомизированном исследовании (42 больных) нео-адъювантное назначение трастузумаба вместе с химиотерапией повышало частоту полных патоморфологических регрессий у больных с опухолями, позитивными по HER2 [46]. Данные требуют подтверждения.

Нео-адъювантная эндокринная терапия также может быть эффективной [47, 48]. Остаются дискутабельными вопросы о сочетании химио- и гормонотерапии (в т.ч. с ингибиторами ароматазы), оптимальной продолжительности предоперационной химиотерапии и наилучших сроках выполнения операции [34].

Хирургическое лечение инвазивного рака молочной железы

Исследования в области хирургии рака молочной железы посвящены вопросам уменьшения объема оперативного вмешательства без снижения радикальности с целью минимизации инвалидизирующего воздействия операции при достижении локального контроля над заболеванием. Это направление становится все более обоснованным [49]. За исключением мультифокального заболевания (подтвержденного MРТ), выбор делается в пользу органосохраняющих операций. Сохранение при мастэктомии сосково-ареолярного комплекса с одномоментным выполнением реконструкции молочной железы хорошо переносилось больными [50], однако требуется тщательный отбор пациентов, которых необходимо информировать об отсутствии достаточных данных о долгосрочном наблюдении.

Лучевая терапия при раннем раке молочной железы

Лучевая терапия на молочную железу снижает частоту рецидивов в молочной железе и грудной стенке. У пациентов с высоким риском местного рецидива лучевая терапия улучшает показатели выживаемости [51]. Лучевая терапия строго показана после выполнения органосохраняющих операций, включая бусты у более молодых больных. Остается неясным, в каких случаях можно не назначать лучевую терапию больным старше 70 лет, которые получают адъювантно эндокринную терапию [52]. Баланс между пользой лучевой терапии после мастэктомии и ее нежелательными явлениями зависит от риска локального рецидива, возраста больной, эффективности системной терапии (особенно эндокринных препаратов), конкуренции причин инвалидизации и смертности. Были представлены результаты двух исследований по адъювантной лучевой терапии после мастэктомии. В ретроспективном анализе, проведенном в Дании, было показано, что лучевая терапия уменьшает общую частоту локорегионарного рецидива в течение 15 лет после операции в большей степени в группе больных с метастазами в 1-3 лимфоузла по сравнению с больными, у которых метастазы обнаруживались в 4 и более лимфоузлах [53]. В канадском исследовании период наблюдения составил 20 лет и был сделан вывод, что у больных раком молочной железы с высоким риском лучевая терапия и адъювантная химиотерапия улучшают показатели выживаемости [54]. Несмотря на методологическое значение адекватности системной терапии, эти результаты показали необходимость оценки роли лучевой терапии после мастэктомии, особенно у больных с умеренным риском с метастазами в 1-3 подмышечных лимфоузла.

Лучевая терапия на часть молочной железы, прилежащую к удаленной опухоли (accelerated partial breast irradiation, APBI), показала обнадеживающие ранние результаты [55, 56]. Отдаленная безопасность, эффективность и исход в отношении лечения регионарных лимфоузлов должны быть установлены.

Ретроспективный анализ показал некоторое повышение риска локального рецидива в случаях, когда лучевая терапия не назначалась, однако общее значение этих данных противоречиво [57].

Биотерапия, антитела, метрономная (низкодозная) цитотоксическая терапия

В настоящее время в 4 крупных рандомизированных исследованиях проводится изучение роли трастузумаба в адъювантной терапии; в этих исследованиях участвуют более 13 тыс. больных раком молочной железы с гиперэкспрессией или амплификацией HER-2/neuа [58]. Результаты адъювантной терапии вселяют надежды [46], но требуют подтверждения.

Тестируются вакцины против различных вариантов рецепторов HER2 [59].

Мнения относительно взаимодействия между функционирующими рецепторами стероидных гормонов и HER-2/neu, а также между трастузумабом и тамоксифеном противоречивы[60].

Трастузумаб при назначении в предоперационном периоде усиливал антителозависимую цитотоксичность [61]. Необходимы дальнейшие исследования по оценке трастузумаба в комбинации с другими терапевтическими агентами, в том числе таксанами и антрациклинами [62].

Бевацизумаб, моноклональное антитело против VEGF, был оценен при распространенном раке молочной железы в комбинации с химиотерапией. В первом исследовании с использованием капецитабина было показано увеличение частоты ремиссий, продолжительность времени до прогрессирования не изменилась [63]b.

С учетом данных о влиянии низкодозной (метрономной) терапии на ангиогенез и/или строму были проведены соответствующие исследования при распространенной болезни [64, 65]. Этот вид терапии изучался также в качестве адъювантного режима для больных, потенциально нечувствительных к гормонотерапии, однако он не может быть рекомендован для использования вне клинических исследований.

Гормонотерапия

Адъювантная гормонотерапия ингибиторами ароматазы (анастрозолом или летрозолом) оценена в крупном исследовании в сравнении с тамоксифеном в группе постменопаузальных больных с гормоночувствительными опухолями; было показано достоверное снижение частоты рецидивов при назначении ингибиторов ароматазы [66, 67]. Последовательное назначение гормонотерапии экземестаном или анастрозолом после 2-3 лет приема тамоксифена до общей продолжительности 5 лет достоверно улучшало результаты лечения [68, 69]. Летрозол изучался в сравнении с плацебо при назначении после 5 лет адъювантной гормонотерапии тамоксифеном; показано статистически значимое увеличение безрецидивной выживаемости. Общая выживаемость также была существенно выше в подгруппе больных с метастазами в регионарных лимфоузлах, в то время как в подгруппе больных без метастазов в регионарных лимфоузлах этот показатель существенно не изменился [70]. Для оценки безопасности лечения (переломы костей, сердечно-сосудистые заболевания, изменение уровня липидов) необходимо проведение дальнейших исследований. Эти данные позволили сделать вывод о том, что оптимальным выбором для постменопаузальных больных с рецепторо-позитивными опухолями является гормонотерапия с включением ингибиторов ароматазы [72]. Остается неясным, должны ли ингибиторы ароматазы назначаться изначально (вместо тамоксифена), или лучше назначать их после 2-5 лет приема тамоксифена [73]. Для больных с низким риском рецидива или неблагоприятным преморбидным фоном, когда есть сомнения в безопасности ингибиторов ароматазы, резонной альтернативой остается адъювантное назначение тамоксифена; в ряде случаев назначение тамоксифена диктуется экономическими соображениями.

Для пременопаузальных больных раком молочной железы с опухолями, потенциально чувствительными к гормонотерапии, выключение функции яичников (гозерелин) с последующим назначением тамоксифена показало такую же эффективность, как химиотерапия CMF [74, 75]. Назначение тамоксифена после химиотерапии уменьшало риск прогрессирования в группе пременопаузальных больных раком молочной железы с чувствительными к гормонотерапии опухолями; наряду с этими данными было показано, что в группе пременопаузальных больных раком молочной железы с нечувствительными к гормонотерапии опухолями, назначение тамоксифена ухудшало безрецидивную выживаемость [76].

Гормонотерапия оказывала влияние на качество жизни. Больные, получавшие ингибиторы ароматазы, отмечали боли в суставах, а также признаки эстрогенной недостаточности (сухость во влагалище, диспареуния, снижение либидо, приливы). Возможность уменьшения данных нежелательных явлений и улучшения переносимости требует изучения [77].

Химиотерапевтические режимы и их взаимоотношения с гормонотерапией

Новые данные о чувствительности к химиотерапии в зависимости от экспрессии рецепторов стероидных гормонов в опухоли получены в результате 10-летнего анализа в SWOG 8814/Intergroup 0100 trial в группе постменопаузальных больных с опухолями, позитивными по ER и/или PgR, при отсутствии метастазов в регионарных лимфоузлах: 6 курсов химиотерапии по схеме CAF перед назначением тамоксифена увеличивали общую и безрецидивную выживаемость по сравнению с назначением только тамоксифена [78, 79]. Показаны некоторые преимущества комбинированной химиогормонотерапии в сравнении с терапией только тамоксифеном у пациенток с высоким уровнем ER [80].

Другой ретроспективный анализ показал значение гормоночувствительности при отборе пациенток для проведения химиотерапии. В трех исследованиях CALGB/Intergroup trials проводилось сравнение более интенсивного дозового режима химиотерапии со стандартным. В каждом из исследований было показано преимущество интенсивного режима по сравнению со стандартным у больных с отрицательными ER, в то время как у больных с положительными ER, получавшими также тамоксифен, различия в сравниваемых группах были минимальными [81].

Постменопаузальные больные с низким уровнем ER имели незначительные преимущества по сравнению с пременопаузальными больными со сходными характеристиками опухоли [82].

Адъювантная терапия у очень молодых больных раком молочной железы

При прочих сходных характеристиках опухоли прогноз больных очень молодого возраста хуже, чем пременопаузальных больных старшего возраста [83, 84]. Три важных приоритетных исследования были направлены на изучение роли подавления функции яичников (SOFT), ингибиторов ароматазы (TEXT), химиотерапии (PERCHE) в адъювантном лечении молодых больных раком молочной железы, потенциально чувствительным к гормонотерапии [74, 75].

Адъювантная терапия у пожилых больных раком молочной железы

Преморбидный фон и ожидаемая продолжительность жизни являются определяющими факторами при назначении лечения пожилым больным [85]. Эндокринная терапия тамоксифеном и преднизоном в течение года приводила к существенному и долгосрочному увеличению общей и безрецидивной выживаемости у женщин старше 65 лет [86]. Назначение низких доз эпирубицина с последующим приемом тамоксифена в течение 3 лет улучшило показатели безрецидивной выживаемости по сравнению с группой больных, получавших только тамоксифен. Около 20% этих больных имели низкую или сомнительную чувствительность к гормонотерапии [87]. Адаптированные хорошо переносимые режимы химиотерапии были оценены в группе пожилых больных с гормононечувствительными опухолями молочной железы, которые не могли получать стандартную химиотерапию из-за общего состояния, но имели вполне приемлемую ожидаемую продолжительность жизни [88].

Наблюдение пациенток после успешного лечения операбельного рака молочной железы

На результаты лечения распространенного рака молочной железы не влияет, насколько рано было выявлено прогрессирование заболевания. После завершения локальной и системной адъювантной терапии женщины без признаков болезни подвергаются мониторированию, включающему регулярные осмотры и обследованием с помощью методов инструментальной визуализации молочной железы, а также при необходимости другие методы [89, 90].

  1. с момента проведения конференции в St Gallen были доложены результаты трех исследований, полученные в результате досрочного окончания исследования. Исследование HERA показало высоко достоверное увеличение безрецидивной выживаемости (снижение риска прогрессирования на 46%), аналогичные результаты показаны при проведении пул-анализа в исследованиях NSABP и NCCTG (снижение риска прогрессирования на 52%), существенно увеличился и показатель общей выживаемости (снижение риска смерти на 33%) (Piccart-Gebhart M, First results of the HERA/BIG 01-01 trial; Romond E et al., for the joint analysis of NSABP-B-31 and NCCTG-N9831; Perez E et al., for the NCCTG-N9831 collaboration; all presented at ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, 16 May 2005).
  2. с момента проведения конференции в St Gallen показано увеличение продолжительности жизни больных распространенным раком молочной железы, получавших бевацизумаб и паклитаксел, в сравнении с получавшими только паклитаксел (Miller K et al., E2100: a phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel-bevacizumab for metastatic breast cancer. ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, 16 May 2005).

ER – рецептор эстрогенов, PgR – рецептор прогестерона, EGF – эпидермальный фактор роста; DCIS – внутрипротоковая карцинома in situ; H&E – гематоксилин-эозин; IHC - иммуногистохимия; uPA активатор плазминогена урокиназного типа; PAI-1 ингибитор активатора плазминогена 1 типа; VEGF- сосудистый эндотелиальный фактор роста, CMF – циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил; CAF – циклофосфамид, адриамицин и 5-фторурацил.

Чувствительность к гормонотерапии

Были определены три категории чувствительности опухоли к гормонотерапии:

  1. Чувствительные к гормонотерапии: клетки экспрессируют рецепторы стероидных гормонов (по данным биохимического или иммуногистохимического методов); гормонотерапия с большой степенью вероятности приведет к увеличению общей и безрецидивной выживаемости.
  2. Чувствительность к гормонотерапии сомнительна: клетки экспрессируют рецепторы стероидных гормонов в количестве малом или недостаточном для того, чтобы попытка гормонотерапии могла оказаться успешной, и назначение только гормонотерапии могло бы привести к положительному ответу; предполагается необходимость химиотерапии. Границы между категориями «чувствительные к гормонотерапии» и «чувствительность к гормонотерапии сомнительна» четко не очерчены, необходимы дополнительные клинические данные (состояние менструальной функции, число вовлеченных лимфоузлов).
  3. Нечувствительные к гормонотерапии: экспрессия рецепторов стероидных гормонов в клетках не определяется.

Предлагаемая первичная классификация больных показывает, что гормонотерапия в самостоятельном варианте может быть назначена только в той группе больных, в которой заболевание может действительно характеризоваться как чувствительное к гормонотерапии, так же как и химиотерапия в самостоятельном варианте может быть назначена только тогда, когда есть основания считать заболевание нечувствительным к гормонотерапии.

Вновь выделенная категория «чувствительность к гормонотерапии сомнительна» подлежит комбинированному лечению с назначением и химио-, и гормонотерапии. Индикаторами сомнительной чувствительности к гормонотерапии являются: низкие уровни рецепторов стероидных гормонов по данным иммуногистохимического исследования (менее 10% позитивных клеток), потеря рецепторов прогестерона (PgR) независимо от уровня экспрессии рецепторов эстрогенов (ER), наличие другого рецептора, указывающего на нечувствительность к отдельным видам гормонотерапии (например, гиперэкспрессия HER2/neu и тамоксифен), большое число пораженных метастазами лимфатических узлов, определяемый в опухоли высокий уровень активатора плазминогена урокиназного типа, ингибитора активатора плазминогена 1 типа (uPA/PAI-1) [91] и повышенные маркеры пролиферации. В то время как наличие экспрессии рецепторов стероидных гормонов с той или иной степенью вероятности свидетельствует о чувствительности опухоли к гормонотерапии, и такие больные должны получать гормонотерапию, часть пациентов с сомнительный гормоночувствительностью нуждаются также в назначении химиотерапии.

Поскольку биология факторов, влияющих на чувствительность к лечению, стала более понятной, очевидно должен эволюционировать и язык, использующийся при обсуждении различных аспектов лечения больных раком молочной железы. Термины «чувствительность к гормонотерапии», «чувствительность к гормонотерапии сомнительна», «нечувствительность к гормонотерапии» используются для обозначения групп с чувствительностью к гормонотерапии в самостоятельном варианте, к комбинации химио- и гормонотерапии и к химиотерапии в самостоятельном варианте. Однако в дальнейшем чувствительность к гормонотерапии не сможет точно характеризовать мишени, по отношению к которым будут эффективны новые таргетные препараты.

Результаты исследований, представленных в табл.1, и их интерпретация нуждаются в обновлении и подтверждении, а также пересмотре с учетом получения более зрелых данных и появления новых гипотез [92]. Важным представляется вывод о существенном преимуществе химиотерапии в самостоятельном варианте у постменопаузальных больных раком молочной железы с опухолью, нечувствительной к гормонотерапии [93]. Это было подтверждено при анализе результатов лечения больных, в опухолях которых определялся низкий уровень ER, включенных в рандомизированные исследования, не связанные с назначением тамоксифена [82]. Ретроспективный анализ исследования SWOG 8814/Intergroup 0100 trial показал незначительные дополнительные преимущества CAF (циклофосфамид, адриамицин и 5-фторурацил) у больных с высоким уровнем ER, которые также получали тамоксифен [78, 94, 95], в противоположность преимуществам CAF с последующим назначением тамоксифена у больных с низким или умеренным уровнем экспрессии ER. Интенсификация режима химиотерапии (по сравнению со стандартными режимами) приводила к повышению эффективности в когорте нечувствительных к гормонотерапии больных, в то время как в группе больных с гормоночувствительными опухолями подобного эффекта не наблюдалось [81].

Категории риска

Состояние лимфоузлов – наиболее важный критерий для определения категории риска. Отсутствие метастазов в лимфоузлах (в том числе сентинальном) – наиболее важный фактор для отнесения случая к низкой категории риска [96]. В то время как в некоторых исследованиях было показано прогностическое значение микрометастазов в регионарных лимфоузлах [31, 32], эксперты придерживаются мнения, что ни микрометастазы, ни отдельные клетки, обнаруженные в лимфоузлах, не должны влиять на риск и выбор лечения. Вовлечение 4 и более подмышечных лимфоузлов свидетельствует о высоком риске, тем не менее, больные с метастазами в 1-3 лимфоузла при наличии гиперэкспрессии или амплификации HER-2/neu [58] также включаются в группу высокого риска, а больные с метастазами в 1-3 лимфоузла без гиперэкспрессии или амплификации HER-2/neu включаются в группу промежуточного риска. Серьезной методологической проблемой оказалась воспроизводимость теста на HER-2/neu [97]. Тест FISH (fluorescence in situ hybridization) рекомендован как наиболее подходящий для определения HER-2/neu, необходимого для отнесения в категорию риска и выбора лечения.

Опухоли более 2 см (измеренные как инвазивный компонент при патоморфологическом исследовании) обуславливают распределение в группу промежуточного или высокого риска даже при отсутствии других неблагоприятных прогностических признаков. Данные о степени риска для опухолей до 1 см без метастазов в регионарные лимфоузлы противоречивы. Некоторые эксперты считают, что эти больные имеют благоприятный прогноз независимо от других прогностических факторов (в том числе высокой степени злокачественности опухоли или отсутствия экспрессии стероидных гормонов в опухоли) [98]. Данные исследований показывают, что выбор тактики лечения для больных раком молочной железы с маленькими опухолями (но не при микроинвазивном заболевании) должен базироваться на потенциальной чувствительности к гормонотерапии [99].

В то время как степень злокачественности (тканевая или ядерная) отнесена к факторам, использующимся при определении категории риска, количественная экспрессия Ki67 в число таких факторов не входит. Другие характеристики опухоли (табл. 1) также не рекомендованы экспертами в качестве определяющих прогноз и тактику лечения.

Был рассмотрен ряд исследований по изучению генного профиля (табл. 1). Эксперты однозначно подтвердили необходимость продолжения проспективных исследований в этом направлении, особенно применительно к составлению прогноза и выбору лечебной стратегии. Ряд исследований были обсуждены на митинге, и есть надежда, что в ближайшее время они будут возобновлены [33, 100].

Эксперты модифицировали классификацию степеней риска, выделив 3 категории: низкого, промежуточного и высокого риска (табл. 2). Поскольку различия между группами риска весьма размыты и подчас произвольны, это понятие с практической точки зрения представляется менее важным, чем определение чувствительности опухоли к гормонотерапии. Новая классификация групп риска «отошла» от деления на основе признака отсутствия или наличия метастазов в регионарных лимфоузлах, и согласно новым рекомендациям в группу промежуточного риска могут быть включены как больные с отсутствием метастазов в регионарных лимфоузлах и низкой степенью злокачественности опухоли при наличии других неблагоприятных факторов, так и больные с метастазами в 1-3 лимфоузла, но при отсутствии других факторов, ухудшающих прогноз (табл. 2).

Эксперты внесли рекомендации по использованию двух дополнительных фактора для определения прогноза. Первый – повышенная экспрессия или амплификация гена Her-2/neu. Несмотря на проблематичность воспроизведения результатов иммуногистохимического метода или FISH-тестирования на HER-2/neu, было отмечено, что для выбора лечения полезно иметь информацию о HER-2/neu, повышенная экспрессия которого свидетельствует о неблагоприятном прогнозе [101]. Гиперэкспрессия или амплификация Her-2/neu может быть предсказывающим фактором резистентности к тамоксифену [21] и более высокой чувствительности к химиотерапии с включением таксанов или антрациклинов [102] по сравнению с CMF (циклофосфамид, метотрексат, 5-флюороурацил).

Второй фактор, ухудшающий прогноз, - перитуморальная инвазия сосудов [103-105], особенно лимфатических [106]. Данные исследований противоречивы, однако большинством экспертов фактор инвазии сосудов признан важным у больных с отсутствием метастазов в лимфоузлах [107]. Влияние этого фактора при наличии метастазов в одном или нескольких лимфатических узлах не определено и не может рассматриваться в качестве признака, влияющего на определение категории риска (например, больную с метастазом в 1 лимфоузел без гиперэкспресии HER-2/neu следует отнести к категории промежуточного риска, независимо от наличия или отсутствия перитуморальной инвазии сосудов).

Таблица 2.
Деление больных операбельным раком молочной железы на категории риска.

Категория риска
Низкий риск Отсутствие метастазов в лимфоузлах в сочетании со всеми перечисленными ниже признаками:
  • рТ≤2см и· степень дифференцировки 1 и
  • нет перитуморальной инвазии сосудов и
  • нет гиперэкспрессии/амплификации гена HER-2/neu и
  • возраст≥35 лет
Промежуточный риск Отсутствие метастазов в лимфоузлах и хотя бы один из перечисленных ниже признаков:
  • рТ>2 см или
  • степень дифференцировки 2-3 или
  • наличие перитуморальной инвазии сосудов или
  • гиперэкспрессия/амплификация гена HER-2/neu или
  • возраст<35 лет
Метастазы в 1-3 лимфоузла и нет ни гиперэкспрессии, ни амплификации гена Her-2/neu
Высокий риск Метастазы в 1-3 лимфоузла и
  • Гиперэкспрессия/амплификация гена HER-2/neu
Метастазы в 4 и более лимфоузлах

Некоторые подходы могут помочь в оценке риска ассоциированных с раком молочной железы событий и уменьшить этот риск с помощью специфической терапии, снизив тем самым стоимость лечения за счет уменьшения побочных эффектов [108, 109]. Дополнительно в ходе обсуждения Olivotto et al. [110] были предложены упрощенные схемы различных клинических ситуаций с графическим изображением соотношения пользы и риска. Предназначение этой информации состоит в упрощении и усреднении понимания различных клинических случаев, однако в этом заключается и основной недостаток такого подхода.

Таблица 3.
Выбор вида лечения 2005 (см. текст).

Категория рискаа Чувствительные к ГТb Чувствительность к ГТ сомнительнаb,с Нечувствительные к ГТb
Низкий риск ГТ или без АСТ ГТ или без АСТ Нет данных
Промежуточный риск Только ГТ илиХТ→ГТ(ХТ+ГТ)е ХТ→ГТ(ХТ+ГТ)е ХТ
Высокий риск ХТ→ГТ(ХТ+ГТ)е ХТ→ГТ(ХТ+ГТ)е ХТ

  1. см. табл. 2 для определения категории риска;
  2. чувствительность к ГТ описана в тексте;
  3. высокие уровни активатора плазминогена урокиназного типа (uPA) и его ингибитора, ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1), измеренные в тканевых экстрактах методом ELISA, ассоциированы с нарастанием неопределенности потенциального ответа на гормонотерапию;
  4. клинические исследования подтвердили, что химиотерапия и тамоксифен должны назначаться последовательно, однако нет подобных данных относительно назначения ингибиторов ароматазы и подавления/аблации овариальной функции. Следовательно, возможность параллельного назначения химиотерапии и некоторых видов гормонотерапии должна быть предусмотрена. У больных в пременопаузе допустимо назначение конкурентных аналогов GnRH вместе с химиотерапией [111, 112].
    ГТ – гормонотерапия. АСТ – адъювантная системная терапия, ХТ – химиотерапия.

Исторически эволюция понятий «риск» и «чувствительность» к лечению сводится к следующему: в 2001 г. деление на множество категорий риска было основано на состоянии лимфоузлов (три категории риска при отсутствии метастазов в лимфоузлах и четыре – при наличии метастазов); в 2003 г. для определения группы риска и выбора метода лечения была добавлена гормоночувствительность опухоли, при этом существовали две категории риска для больных с отрицательными лимфоузлами и одна категория риска – для больных с положительными лимфоузлами; в 2005 году потенциальная чувствительность к гормонотерапии «удалена» из факторов формирования категорий риска, так как является основополагающим фактором в выборе стратегии лечения (табл. 3). Издание 2005 г. предполагает выделение 3 категорий риска, включая группу промежуточного риска, объединяющую больных с негативными лимфоузлами и наличием других факторов повышенного риска и больных с положительными лимфоузлами и отсутствием других факторов повышенного риска.

Принципы и рекомендации

Этот раздел и табл. 3 и 4 суммируют принципы и рекомендации по проведению послеоперационной адъювантной системной терапии раннего рака молочной железы с изменениями и дополнениями, внесенными экспертами во время конференции в St Gallen, 2005. Особое внимание обращено на то, что рекомендации учитывают результаты исследований, продемонстрировавших успехи различных вариантов адъювантной терапии в снижении риска прогрессирования и увеличении продолжительности жизни, а также включают экспертную интерпретацию влияния этих достижений на принятие клинического решения. Достижения клинических исследований применимы к различным популяциям больных только усредненно. Индивидуальный подбор лечения обычно сводится к попытке увязать результаты клинических исследований с конкретной подгруппой больных, несмотря на спорные вопросы, присущие такому подходу. Предпочтения пациента чаще всего влияют на выбор лечения, поэтому необходимо обстоятельное разъяснение потенциальной пользы и риска в каждом конкретном случае. Таким образом, данные рекомендации не являются строгим предписанием для всех больных; различные обстоятельства, в том числе отношение к лечению, доступность медицинских ресурсов и составляющие систем здравоохранения могут существенно различаться в разных странах мира. Последние достижения послеоперационной лучевой терапии, предоперационной системной терапии, биологической терапии, особенности тактики лечения, оптимальные сроки и продолжительность гормонотерапии и химиотерапии также представлены в табл. 1.