Материалы конгрессов и конференций

IX РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ ИНФЕКЦИЙ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

З.В. Волкова
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Онкологические больные являются группой риска в отношении развития инфекционных осложнений. Существуют множество механизмов защиты организма против инфекции. Их развитие – это результат длительного эволюционного пути. Они представляют собой мощный барьер, препятствующий проникновению патогенов внутрь организма, размножению их и, как следствие, развитию заболевания. Степень необычного повышения чувствительности больного к окружающей его микрофлоре зависит от того, какой из механизмов его иммунной защиты поврежден, насколько тяжелы имеющиеся расстройства и как они взаимодействуют между собой.

Выделяют специфические и неспецифические механизмы защиты. К неспецифическим относятся так называемые физические и химические барьеры: кислотность желудочного содержимого, эндогенная микрофлора, сфинктеры, морфологическая целостность кожных покровов, слизистых оболочек [7]. Специфические механизмы представлены клеточным и гуморальным иммунитетом.

Онкологические больные – особая группа больных. У этих пациентов всегда присутствуют дефекты иммунной системы, с чем связано, прежде всего, развитие самого онкологического заболевания. Дефекты Т-лимфоцитов или моноцитарно-фагоцитарной системы (клеточного иммунитета) имеют место при остром и хроническом лимфобластном лейкозе, лимфогранулематозе, после трансплантации костного мозга, трансплантации органов (почек, сердца). Дисфункция В-клеток может привести к развитию хронического лимфоцитарного лейкоза, множественной миеломы. Дефекты гуморального иммунитета, обычно, представлены нарушением выработки брадикининов, фибринолитической системы, системы арахидоновой кислоты и так далее. Кроме того, сама опухолевая ткань вырабатывает биологически активные вещества, обладающие имуносупрессивным действием. Все онкологические больные получают терапию кортикостероидами, химиолучевое лечение, имеют длительные эпизоды нейтропении. Все эти факторы в комплексе способствуют усугублению иммунодефицита, увеличению частоты различных инфекционных заболеваний.

Возбудителями инфекции, как правило, являются те микроорганизмы, которые колонизируют тот или иной орган, то есть являются его постоянными обитателями. Нормальная микрофлора присутствует на поверхности кожных покровов, слизистых оболочках мочевыделительных путей, желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей. Это первая линия защиты, препятствующая инвазии патогенов внутрь организма. В норме поверхность кожи и слизистых колонизирована собственной эндогенной микрофлорой, которая представлена стафилококками, стрептококками, энтерококками, гемофильными палочками, коринебактериями, бактериями семейства Enterobacteriaceae. Так, например, слизистая оболочка пищевода колонизирована различными аэробными и анаэробными микроорганизмами, включая зеленящие стрептококки, энтерококки, дифтероиды, стафилококки, пневмококки, молочнокислые бактерии, микоплазмы, вибрионы, нейссерии, гемофильные палочки, дрожжеподобные грибы рода кандида, бактероиды, вейллонеллы, актиномицеты и др. На уровне пищевода, желудка концентрация микроорганизмов составляет от 100 до 100000 бактерий в 1 мл содержимого [6]. Микроорганизмы, представляющие нормальную микрофлору человека, различаются по вирулентности, т.е. способности вызывать инфекционный процесс. Например, бифидо- и лактобактерии никогда не вызывают заболеваний человека, тогда как E.coli, K. pneumoniae, H. influenzae являются частыми этиологическими агентами, их относят к условно-патогенным микроорганизмам. На поверхности кожи, дыхательных путей можно обнаружить Acinetobacter spp., а на слизистой желудочно-кишечного тракта – Pseudomonas aeruginosa. Эти микроорганизмы обладают выраженной патогенностью, возможностью развития резистентных форм за короткий период времени.

Нормальная секреторная функция кожных желез, быстрая регенерирующая активность эпителия, отшелушивание омертвевших эпителиальных клеток также обеспечивают защиту организма, уменьшая количество потенциальных патогенов на поверхности кожных покровов. В секрете слюны, слезной жидкости, секрете цервикального канала и других секреторных жидкостях организма присутствуют вещества, обладающие антимикробным эффектом. К ним относятся, например, лизоцим, N-ацетил мурамил-L-аланинамидаза, IgG, IgA [7]. Они способны агглютинировать (связывать) микроорганизмы, ингибировать их присоединение к рецепторам клеток или препятствовать их размножению.

В условиях нарушения целостности кожных покровов и слизистых оболочек нормальная микрофлора может стать патогенной и привести к развитию как локальных инфекций (фурункулез, стрептодермия, нагноение ран, формирование абсцессов и многое другое), так и системных.

Особенно важна целостность и функциональная активность кожных покровов и слизистых оболочек для иммунокомпрометированных больных, к которым собственно и относятся онкологические пациенты [9]. В следствие иммуносупрессивной терапии, которую получают все больные (кортикостероиды, химиотерапия, лучевая терапия), снижаются секреторная функция кожных желез и регенерирующая активность эпителия, повышается проницаемость кожных покровов для микроорганизмов. Могут возникать воспалительные изменения слизистых оболочек – мукозиты [11]. Например, при вовлечении в процесс слизистой оболочки полости рта развиваются стоматиты, слизистой желудочно-кишечного тракта – эзофагиты, гастриты. Особенно эта проблема актуальна для больных, длительно находящихся в глубокой нейтропении (после высокодозной химиотерапии, трансплантации костного мозга), у которых мукозиты могут представлять собой жизнеугрожающие ситуации [12]. Этиологическими агентами являются бактерии, грибы, вирусы. Чаще всего наблюдается комбинация возбудителей. Бактериальными патогенами будут являться те микроорганизмы, которые ранее являлись нормальной микрофлорой слизистых оболочек, грибы – чаще всего представлены Candida spp., вирусы – вирус простого герпеса 1 и 2 типа (ВПГ1 и ВПГ2). Клиническими проявлениями являются многочисленные эрозии, язвенные дефекты, возможно, наличие беловато-серого налета на их поверхностях. Кроме того, у пациентов с выраженной иммуносупрессией, с длительной глубокой нейтропенией возможна инвазия патогенов в кровь с развитием бактериемии, фунгемии, вирусемии [11].

Целостность кожных покровов нарушается при установке различных имплантируемых устройств (артериальные и венозные катеты, трахео-, холангио-, нефростомы). В настоящее время не существует материалов, используемых для создания этих устройств, которые были бы биологически инертны. Микроорганизмы связываются с их поверхностями (адгезия), формируют отдельные колонии, которые сравнительно быстро (в течение 24 ч) формируют сплошную биопленку. Большинство микроорганизмов, находящихся в составе биопленки, пребывают в состоянии покоя. Однако на отдельных участках периодически возникают очаги размножения, и вновь возникшие клетки выделяются в окружающую среду: кровь, желчь, мочевые органы и т.д. (в зависимости от локализации имплантируемого устройства), вызывая развитие инфекционного процесса.

Всем онкологическим больным в связи с длительным лечением устанавливают центральные венозные катетеры или порты. Внутрисосудистый катетер устраняет необходимость венепункции для взятия образцов крови, кровезаменителей, антибиотиков, цитостатиков. Инфекции являются основным осложнением, связанным с внутрисосудистыми катетерами, причем в 80% случаев они вызываются грамположительными бактериями, как правило, стафилококками. Встречается инфекция наружной части катетера, туннельная инфекция, катетер ассоциированная бактериемия или фунгемия. Возможно сочетание всех перечисленных вариантов. Микроорганизмы, образующие биопленку в просвете катетера, продуцируют гликокаликс (особенно это касается коагулазонегативных стафилококков). Это вещество защищает бактерии от фагоцитов хозяина и ингибирует действие антибиотиков. Наличие данных о подкожной туннельной или перипортальной инфекции, септические эмболы, гипотензия, связанная с использованием катетера, являются показанием для срочного его удаления одновременно с немедленным назначением антибиотиков. Для профилактики катетер ассоциированных инфекций ряд исследователей предлагает использование импрегнированных антибиотиками катетеров, ротацию доставки антибиотиков через многопросветные катетеры, использование антибиотик-содержащих гепариновых растворов.

Онкологические больные зачастую длительно получают антибактериальную терапию препаратами широкого спектра действия. Это связано с эпизодами панцитопении, расширенными и комбинированными оперативными вмешательствами, которые часто сочетаются с термоабляцией, интраоперационной химиотерапией. Встречается нерациональное использование антибактериальных препаратов: назначение антибиотиков при контаминациях тех или иных органов, длительная антимикробная терапия после операций при отсутствии инфекции [1]. Как следствие происходит гибель нормальной микрофлоры кожных покровов и слизистых, замещение ее патогенными штаммами. Инфекционные осложнения у этих больных, обычно, вызваны комбинацией госпитальных микроорганизмов. В результате лечение инфекции у больных становится непростой задачей, требующей слаженной работы микробиологов и клинических фармакологов.

Развитие инфекций у больных является следствием обструкции опухолью тех или иных органов: бронхиального дерева, пищеварительного тракта, мочевыводящих путей, желчевыводящих путей. Например, обструкция просвета бронха опухолевой массой или сдавление бронхиального дерева опухолью извне приводит к развитию воспалительных изменений в легочной ткани [16]. Обструкция просвета пищевода тканью опухоли может привести к развитию аспирационных пневмоний, возможно развитие эмпиемы плевры, медиастинитов [3].

Опухолевая ткань, особенно с распадом, представляет питательную среду для развития микроорганизмов, их количество возрастает многократно, и они, в свою очередь, становятся возбудителями инфекционных осложнений.

В процессе хирургического вмешательства микроорганизмы проникают в исходно стерильные или заселенные нормальной микрофлорой органы и ткани, вызывая их бактериальное загрязнение, происходит изменение местных и общих иммунных реакций организма, что может явиться предрасполагающим фактором развития инфекции в послеоперационном периоде [2].

Химиолучевое лечение часто предшествует хирургическому вмешательству. В процессе терапии происходит повреждение не только опухолевых клеток, но и здоровых клеток организма, в том числе и клеток, ответственных за уничтожение патогенов. В процессе полихимиотерапии происходит подавление ростков кроветворения. В результате развивается лейко-тромбоцитопения. При глубокой лейкопении количество нейтрофилов не превышает 100-500/мм³ Риск развития тех или иных инфекционных осложнений напрямую зависит от глубины нейтропении и ее длительности. Подсчитано, что за один день пребывания в больнице меняется приблизительно половина эндогенной флоры кожи и кишечника больного, находящегося в состоянии нейтропении, при этом обычные грамположительные аэробы и анаэробные бактерии замещаются аэробными грамотрицательными микроорганизмами. Инфекции больным с нейтропенией могут передаваться с пищей и водой, молочными продуктами, свежими овощами, недостаточно термически обработанными мясными и рыбными продуктами. Микроорганизмы (потенциальные возбудители инфекции) обнаруживаются на кранах в ванной, в туалете, в душе. Они представлены энтеробактериями, Pseudomonas spp, Klebsiella spp, Cryptosporidium, Aspergillus spp, Legionella spp. Велика опасность инфицирования энтеробактериями, Pseudomonas spp, Klebsiella spp, Listeria spp, Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Salmonella spp, Campylobacter spp, Toxoplasma gondii, грибы [5]. Химиотерапия нарушает функцию реснитчатого эпителия дыхательных путей, сократительную способность желудочно-кишечного тракта, целостность слизистых оболочек, приводит к уничтожению естественной микрофлоры дыхательных, пищеварительных путей и других отделов организма и замещению собственных микроорганизмов госпитальными штаммами. Многие режимы полихимиотерапии включают кортикостероидные препараты. Данная группа лекарственных средств обладает выраженным иммуносупрессивным действием, поскольку, кортикостероиды ингибируют комплемент-индуцированную агрегацию гранулоцитов, повышая тем самым риск развития инфекции [6].

Таким образом, онкологические больные требуют тщательной разработки подходов к профилактике и лечению инфекционных осложнений.

Список литературы:

1. Коротяев А, Бабичев С. «Медицинская микробиология», 1998, 528.

2. Шевола Д, Дмитриева Н. «Антибиотикопрофилактика в медицинской практике», 2000.

3. Vincent A. L, Greene J. N «Infection Complication of Gastrointestinal Cancer», p.222, 2004.

4. Carlet J et al. «Corticotherapy and serious infection», 2004.

5. Glauser M.P., Pizzo P.A «Menagement of Infections in Immunocompromised Patients», p.125, 2000.

6. Mims C., Playfair J., Roitt I., Wakelin D., Williams R., Medical microbiology, Mosby, Edinburg, 2002, 584.

7. Tramont C.E., Hoover D.L., Innate (general or non-specific) host defense mechanisms. Basic Principles in the Diagnosis and Management of Infectious diseases. Vol.1, 5th ed. Philadelphia: Churchill-Livingstone, 2000:31.

8. Giamarellou H., Antoniadou A. Infections complications of febrile leukopenia. Infections in the compromised host. Inf. Dis. Clin. of N Am. 2001; 15(2):457-482.

9. Finberg R.W. Infection in cancer patients. Cancer Medicine and Hematology. Harvard Medical School Department of Continuing Education, October 26, 1999.

10. Serody J.S., Shea T.C. Prevention of infections in bone marrow transplant recipients. Nosocomial Infections. Inf. Dis. Clin. Of N Am. 1997 2(2):459-477.

11. Leather H.L., Wingard J.R. Infections following hematopoetic stem cell transplantation. Infections in the compromised host. Inf. Dis. Clin. of N Am. 2001; 15(2):487-520.

12. Ibrahim N.K., Sahin A.A., Dubrow R.A., Lynch P.M., Boehnke-Michaud L., Valero V., Busdar A.U., Hortobagyi G.N. Colitis associated with docetaxel-based chemotherapy in patients with metastatic breast cancer. Lancet 2000; 355(9200):281-283.

13. Segal H.B., Walsh T.J., Holland S.M. Infections in the cancer patient. In: De Vita VT Jr, Hellman S., Rosenberg S.A., eds. Cancer Principles and Practice of Oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001:32855-2858.

14. Ang B.S., Telenti A., King B., Steckelberg J.M., Wilson W.R. Candidemia from a urinary tract source; microbiological aspects and clinical significance. Clin. Infect. Dis.1991; 75: 391.

15. Koozeniowski O.M. Urinary tract infections in the impaired host. Med. Clin. N Am. 1991; 75:391.

16. Lowry F.D., Carlisle P.S., Adams A., Feiner C. The incidence of nosocomial pneumonia following urgent endotracheal intubations. Infect. Control 1987; 8(6):245-248.