ПРОБЛЕМЫ СКРИНИНГА РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
В.И. Новик
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Рак шейки матки (РШМ) является одной из немногих нозологических форм злокачественных новообразований, которые удовлетворяют всем требованиям для проведения популяционного скрининга. Это заболевание широко распространено и является важной проблемой здравоохранения, имеет надежно распознаваемую преклиническую фазу, длительный период развития, существуют возможности для дальнейшей верификации диагноза и методы эффективного лечения, и, наконец, существует надежный скрининг-тест – цитологическое исследование мазков, взятых из шейки матки и шеечного канала.
Теоретические обоснования цитологического скрининга РШМ были сформулированы в 40-х годах прошлого столетия. После классических работ Папаниколау было показано, что цитологический метод исследования является весьма чувствительным в диагностике предрака (дисплазий) и начального преклинического РШМ (карциномы in situ, микроинвазивного и скрытого инвазивного рака). Если с помощью цитологического метода обследовать всех женщин, то можно выявить больных с предраком и начальными стадиями рака, которые хорошо поддаются лечению, и таким образом предотвратить развитие у них инвазивного рака. Выявление заболевания в преклинической фазе дает возможность излечить больных «сберегающими» методами, сократить сроки их лечения, снизить случаи инвалидизации и смертности, т. е. имеет также и экономический эффект.
Впервые цитологический скрининг РШМ стал проводиться в канадской провинции Британская Колумбия (с 1949 г.). Затем программы скрининга начали осуществляться в других странах мира: в 50-х годах - в США и Китае, с начала 60-х годов - в Японии, Финляндии, Швеции и Исландии, с начала 70-х годов - в Германии, Бразилии и других странах [5].
В нашей стране цитологический метод исследования при массовых профилактических гинекологических осмотрах начал использоваться с 1964 г. в Ленинградской области, а также в системе лечебно-профилактических учреждений Октябрьской железной дороги. В 1966 г. в БССР была организована подвижная станция ранней диагностики и профилактики рака для обследования сельского населения. С 1968 г. программа цитологического скрининга начала проводиться в Латвийской республике. Широким фронтом развернулась работа по цитологическому скринингу РШМ после создания централизованных цитологических лабораторий (ЦЦЛ) на основании приказа Минздрава СССР №1253 от 30.12.76 г.
С начала введения скрининговых программ накоплен большой опыт по цитологическому скринингу РШМ, изложенный во множестве публикаций. Критериями оценки эффективности скрининга являются снижение показателей заболеваемости и, особенно, смертности от РШМ, а также изменение структуры заболеваемости за счет увеличения количества ранних стадий рака и уменьшения запущенных форм. Анализ литературы показывает, что при правильно организованном, документированном и широко проводимом цитологическом скрининге эффективность его достаточно высока. Это было выявлено уже при подведении итогов первых скрининговых программ. В канадской провинции Британская Колумбия в результате проведения цитологического скрининга отмечено снижение заболеваемости РШМ с 28,4 случаев на 100000 женщин старше 20 лет в 1955 г. до 6,3 случаев в 1980-1984 гг. (снижение на78 %). Смертность при этом снизилась на 72%. К началу 90-х годов эти показатели снизились еще больше (соответственно на 80% и 75%) [13].
Поразительные цифры приводят китайские авторы [30], которые анализируют материалы цитологических исследований, выполненных у 7 735 057 женщин. Они отмечают, что, по данным Шанхайского текстильного промышленного бюро, частота РШМ с 1958 по 1977 гг. уменьшилась более чем в 10 раз (со 195,3 до 14,83 на 100000 женщин). В результате проведения программы цитологического скрининга РШМ II-III стадии не был выявлен во многих областях в течение последних нескольких лет наблюдения, а в ряде регионов отмечено выраженное снижение его частоты. В 90-х годах частота РШМ в провинции Шанхай составила всего 3,3 на 100000 женщин [16].
В нашей стране хорошие результаты получены в организованном и контролируемом скрининге, проводимом в системе медицинских учреждений Октябрьской железной дороги. За 20 лет (с 1965 по 1984 гг.) заболеваемость инвазивным РШМ снизилась с 31,61 до 8,13 на 100000 женщин (на 74,3 %); почти такое же снижение отмечено и в показателях смертности от РШМ. Соотношение инвазивного и преинвазивного РШМ изменилось с 2/1 в 1964 г. до 1/4 в 1984 г. На некоторых отделениях железной дороги отмечено полное отсутствие инвазивного РШМ в течение нескольких лет [2].
С другой стороны, имеются сообщения о низкой эффективности цитологического скрининга РШМ, о том, что он себя не оправдывает и не смог привести в СССР к существенному снижению заболеваемости и смертности от РШМ [9]. Так, за период с 1970 по 1980 гг. в целом по СССР заболеваемость РШМ уменьшилась всего на 17,8% (с 25,9 до 21,3 на 100000 женщин [4]. Следует отметить, что если в России в 70–80-х гг. прошлого века отмечалось постепенное снижение показателей заболеваемости и смертности от РШМ, то в конце 90-х годов наметилась опасная тенденция увеличения этих показателей [10]. В Санкт-Петербурге с 1980 по 1990 гг. отмечалось постепенное снижение стандартизованных показателей заболеваемости РШМ с 13,1 до 8,2 на 100000 женщин. Однако к 1999 г. зафиксирован их подъем до 9,9 [11]. О неблагополучном состоянии проблемы РШМ в Санкт-Петербурге в конце 1990-х гг. свидетельствует резко возросшее число больных с распространенным опухолевым процессом (III-IV стадии). При сопоставлении данных 1986 и 1999 гг. отмечено снижение доли больных I-II стадии с 75,6% до 50,1%, увеличение числа больных III стадии с 17,4% до 34,7%. По данным популяционного ракового регистра Санкт-Петербурга в конце 1990-х гг. соотношение случаев преинвазивного и инвазивного РШМ составило 1/3. Все это говорит о низкой эффективности профилактических мер.
С чем же связано такое большое различие в эффективности цитологического скрининга РШМ в разных странах? Ответ на этот вопрос дает сравнение скрининговых программ, проводимых в северных странах. Все северные страны (Финляндия, Швеция, Исландия, Дания), за исключением Норвегии, с начала 1960-х гг. ввели программы скрининга, охватывающие всю страну или, по крайней мере, значительную часть женского населения. В странах, где скрининг проводится активно, заболеваемость и смертность от РШМ существенно снизилась, в Норвегии же такое снижение не было отмечено. Особенно показательны данные об изменении смертности от РШМ в этих странах. В Исландии, где общенациональные программы охватывали почти все возрастные группы (29—59 лет) и охват женщин скринингом приближался к 100%, смертность от РШМ снизилась за 20-летний период на 80%; в Финляндии и Швеции, где охват женщин скринингом был также очень высок, — на 50% и 34% соответственно. В Дании приблизительно 40% населения были охвачены скринингом, и смертность от РШМ снизилась на 25%. В то же время в Норвегии, где только 5% населения подвергались скринингу, смертность от РШМ снизилась лишь на 10% [14]. Программа организованного скрининга РШМ была введена в действие норвежским Министерством здравоохранения и социального обеспечения только в 1990 г. [29].
Выраженное различие в эффективности цитологического скрининга отмечено и в Великобритании. Лишь в одной области Шотландии (Grampian) имелось значительное уменьшение заболеваемости и смертности от РШМ (охват скринингом женского населения здесь составил 95%). Это резко контрастировало с результатами в остальной Англии, где скринингом было охвачено лишь 40% женщин [18].
При организованном (систематическом) скрининге определяется популяция женщин, подлежащих скринингу, его периодичность, и женщины активно приглашаются принять участие в прохождении обследования. При неорганизованном (спорадическом) скрининге обследуются лишь женщины, которые обратились в лечебно-профилактические учреждения по поводу каких-нибудь причин.
Многие авторы сообщали о более высокой эффективности организованного скрининга по сравнению с неорганизованным [12, 24, 28]. Проблема увеличения охвата скринингом женского населения решается с помощью проведения разъяснительной работы, издания популярных печатных материалов, привлечения средств массовой информации, общественных организаций и т.д. Женщинам, не прошедшим профилактический осмотр, рассылают приглашения на обследование или звонят по телефону. Такие меры способствуют увеличению охвата скринингом женщин почти вдвое, и более чем в три раза увеличивается количество выявленных атипических изменений эпителия шейки матки при цитологическом исследовании [20].
В России до сих пор нет программы организованного цитологического скрининга РШМ. Приказами Министерства Здравоохранения регламентированы лишь общие положения: ежегодные профилактические осмотры всех женщин старше 18 лет с проведением цитологического исследования мазков из шейки матки и шеечного канала. В течение последних 20 лет стратегия скрининга РШМ не менялась. Отсутствие программы скрининга с разработкой всех организационных вопросов и контроля над ее выполнением, по-видимому, является одной из основных причин недостаточной эффективности скрининга. Сокращение количества профилактических осмотров из-за недостаточного финансирования, закрытие ряда смотровых кабинетов в последнее время значительно усугубили ситуацию.
В условиях неорганизованного скрининга трудно подсчитать истинный процент охвата женского населения, так как некоторые женщины имеют возможность пройти обследование несколько раз в год, другие - ни разу. Анализ отчетов централизованных цитологических лабораторий Санкт-Петербурга, произведенный нами в конце 1990-х гг., показал, что ежегодно «пассивный» скрининг производится примерно у 500000 из 1,5 млн. женщин в возрасте 20-60 лет, подлежащих обследованию, т.е. примерно у 1/3 [7]. Процент охвата скринингом женщин низкий (из-за повторных исследований ниже 30%). Это означает, что более 70% женщин не участвуют в проведении скрининга. Проведение организационных мероприятий, определение популяции женщин, подлежащих обследованию, замена ежегодных скринингов на скрининг 1 раз в 3 года позволило бы значительно увеличить охват скринингом женщин, более рационально использовать имеющиеся ограниченные ресурсы и значительно увеличить эффективность цитологического скрининга РШМ.
Следует отметить, что увеличение охвата скринингом женского населения имеет приоритетное значение по сравнению с частотой его проведения. Это связано с биологическими особенностями развития РШМ. Известно, что дисплазия эпителия шейки матки может перейти в преинвазивный рак в среднем через 5-8 лет, микроинвазивный рак может развиться еще через 7-10 лет, а клинический рак – через 10-15 лет [27]. Поэтому увеличение межскрининговых интервалов до определенных пределов не приводит к уменьшению эффективности цитологического скрининга. По расчетам специалистов эффективность скрининга РШМ примерно одинакова при интервалах между обследованиями в 1 и 2 года. Если же заменить скрининг, который проводился 1 раз в 3 года, на ежегодный скрининг той же популяции женщин, то объем работы возрастет в 3 раза, еще больше вырастут экономические затраты, а выигрыш в защите от рака составит лишь 2% [26]. Вопрос о периодичности скрининга должен решаться в связи с рациональным размещением имеющихся ограниченных ресурсов и их наиболее эффективным использованием. Всемирная организация здравоохранения рекомендует в странах с ограниченными ресурсами организовать хотя бы одноразовый скрининг всех женщин 35-40 лет, а при наличии больших возможностей частоту скрининга повысить до 1 раза в 10 или в 5 лет для всех женщин 35-55 лет. Идеальным считается скрининг женщин 25-65 лет сначала 2 года подряд, при отрицательных результатах - каждые 3 года [19]. Учитывая эти данные, становится понятным, что интеграция цитологического скрининга РШМ в систему ежегодных профилактических осмотров населения СССР была наиболее простым решением, но привела к наиболее затратной и неэффективной модели скрининга.
Сторонники ежегодных скринингов обосновывают свою позицию низкой чувствительностью цитологических исследований в некоторых лабораториях, большим количеством ложноотрицательных ответов. Однако более рациональным представляется повышение квалификации и опыта врачей цитопатологов и лаборантов-цитотехников, чем необоснованная трата ресурсов и времени на повторные исследования. Чувствительность цитологического исследования, безусловно, является весьма важным фактором эффективности скрининга РШМ. По данным различных исследователей она составляет от 60% до83 %. В 70-90% случаев причиной ложноотрицательных цитологических ответов является плохой забор материала для цитологического исследования и лишь в 10-30% - ошибочная интерпретация цитологических данных [17]. Использование специальных недорогих приспособлений (Cytobrush, Cervex-brush) позволяет значительно увеличить информативность цитологического материала [6]. Еще более качественные препараты с использованием всего взятого цитологического материала можно получить при применении жидкостной цитологии [21].
Большое внимание в западных странах уделяют подготовке лаборантов-цитотехников и врачей-цитопатологов. Международная академия цитологии организует постоянно действующую систему подготовки специалистов с периодической сдачей экзаменов. В нашей стране, к сожалению, отсутствует специальность клиническая онкоцитология, что снижает возможности централизованного руководства цитологической службой и соответствующей подготовки специалистов.
Весьма важным и актуальным фактором эффективности цитологического скрининга является адекватное обследование и лечение выявленных больных. Из-за бессимптомного течения предрака и преклинического РШМ многие больные отказываются от дальнейшего обследования и лечения или связь с ними утрачивается. Требуется проведение разъяснительной работы с такими больными, чтобы все предыдущие усилия по ранней диагностике не оказались тщетными.
Следует отметить, что скрининг РШМ относится к вторичной профилактике рака, задачей которой является предупреждение развития инвазивного РШМ. В последнее время большое распространение получает первичная профилактика – система мер по выявлению факторов риска развития РШМ и их устранению. Факторами риска РШМ считаются следующие: раннее начало половой жизни, сексуальная активность, частая смена половых партнеров не только самой женщиной, но и ее партнерами мужчинами, несоблюдение половой гигиены, вирусные инфекции, среди которых наибольшее значение придают папилломавирусной инфекции, курение табака, иммунодефицит, дефицит в пище витаминов А и С и др. [8].
В настоящее время доказана этиологическая роль вируса папилломы человека (ВПЧ) «высокого риска» (16,18, 31, 33, 35, 45 и других серотипов) в развитии дисплазии и РШМ. С помощью высоко чувствительных молекулярно-биологических методов, таких как PCR, Hybrid Capture 2, эти вирусы выявляются в 90-98% всех случаев рака [15]. Использование Hybrid Capture 2 и PCR в системе скрининга показало, что эти методы имеют большую чувствительность, но меньшую специфичность в выявлении дисплазии и РШМ по сравнению с цитологическим исследованием [22]. Выявление ВПЧ «высокого риска» оказалось полезным при обследовании больных с неясной цитологической атипией, а также после лечения больных с дисплазией и РШМ с целью ранней диагностики рака и его рецидивов [25]. Разрабатываются профилактические и терапевтические вакцины против ВПЧ, практическое применение которых будет возможно через 5-10 лет [23]. С их использованием связывают возможность предотвращения персистирующей папилломавирусной инфекции и, как следствие, уменьшения заболеваемости и смертности от РШМ в будущем.
Однако, несмотря на очевидную связь ВПЧ с развитием предрака и РШМ, в ряде исследований показана высокая распространенность ВПЧ «высокого риска» среди здоровых женщин (до 38%), причем более чем у половины из них отмечена латентная форма инфекции, т.е. ВПЧ 16/18 выявлялся только при молекулярно-биологических исследованиях без каких-нибудь клинических проявлений [1, 3]. В то же время, по нашим данным, при цитологическом скрининге частота выявления выраженной дисплазии и РШМ составляет всего 0,12%. Приведенные факты свидетельствуют о том, что ВПЧ инфекция является весьма важным компонентом, но не необходимым или достаточным причинным фактором для развития РШМ. Тем не менее, пропаганда здорового образа жизни, своевременное выявление и лечение фоновых (эрозии, эктропионы и др.) и инфекционных заболеваний, в том числе вирусных инфекций, являются действенными мерами первичной профилактики РШМ. Программа цитологического скрининга, имеющая общегосударственное значение и большую социальную значимость, является долгосрочным проектом. Из-за длительного периода развития злокачественного процесса реальное влияние цитологического скрининга, как и других профилактических мероприятий, на уменьшение частоты РШМ и смертности от него может проявиться через 15-20 лет. Эта сравнительно недорогая базовая система вторичной профилактики РШМ уже в настоящее время в ряде случаев включена в систему обязательного медицинского страхования. Доказано, что финансовые затраты на проведение эффективного скрининга ниже, чем на лечение больных с инвазивным РШМ. Эффективность скрининга непосредственно связана с проведением организационных мероприятий, увеличением охвата скринингом женского населения и повышением квалификации специалистов. Базовую систему скрининга могут эффективно дополнить меры индивидуальной профилактики с использованием более частого обследования в группах повышенного риска, с привлечением более дорогих, но значительно более чувствительных молекулярно-биологических методов определения ВПЧ «высокого риска».
Список литературы:
1. Александрова Ю.Н., Лыщев А.А., Сафронникова Н.Р. и соавт. Папилломавирусная инфекция у здоровых женщин Санкт-Петербурга // Вопр. Онкол.- 2000.- 46.- 2.- С. 175-179.
2. Деражне А.Б., Иока Н.М., Нисенбаум Г.Э., Фридман П.Ш. Двадцатилетний опыт профилактики РШМ среди женщин, обслуживаемых лечебно-профилактическими учреждениями Октябрьской железной дороги // Всесоюзный симпозиум «Ранняя диагностика, лечение предопухолевых и опухолевых заболеваний шейки матки и диспансеризация женского населения».- Л., 1985.- С. 84-85.
3. Коломиец Л.А., Уразова Л.Н., Севастьянова Н.В., Чуруксаева О.Н. Клинико-морфологические аспекты цервикальной папилломавирусной инфекции // Вопр. Онкол.- 2002.- 48.- 1.- С. 43-46.
4. Напалков Н.П., Мерабишвили В.М. Злокачественные опухоли в СССР // Злокачественные опухоли (по данным стран-членов СЭВ): Сб. науч. работ.- Л., 1986.- С. 74-102.
5. Новик В.И. Цитологический скрининг предрака и рака шейки матки (обзор) // Вопр. онкол.- 1990.- 36.- 12.- С. 1411-1418.
6. Новик В.И., Вишневский А.С., Сафронникова Н.Р., Иванченко О.Г. Оценка информативности цервикальных мазков при получении материала разными методами // Новости клин. цитологии России.- 2000.- 4.- 3-4.- С. 86-87.
7. Новик В.И., Сафронникова Н.Р., Урманчеева А.Ф., Кутуева Ф.Р. Пути повышения эффективности цитологического скрининга рака шейки матки // В материалах всероссийского симпозиума «Новые информационные технологии в онкологической статистике», под ред. проф. Мерабишвили В.М..- СПб, 2001.- С.195-197.
8. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг // Практическая онкология.- 2002.- 3.- 3.- С. 156-165.
9. Сагайдак В.Н., Комарова Л.Е. Цитологический скрининг рака шейки матки // Вестн. ОНЦ АМН России.- 1992.-4.- С.43-48.
10. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность).- М.- 2001.
11. Урманчеева А.Ф., Мерабишвили В.М., Сельков С.А. и др. Эпидемиология и диагностика рака шейки матки / Журнал акушерства и женских болезней.- 2001- т. XLX.- вып. 1.- С. 80-86.
12. Adab P., VcGhee S.M., Yanova J. et al. Effectiveness and efficiency of opportunistic cervical screening: comparison with organized screening // Med Care- 2004- 42- 6- P. 600-609.
13. Anderson G.H., Benedet J.L., Le Riche J.C. et al. Invasive cancer of the cervix in British Columbia: A review of the demography and screening histories of 437 cases seen from 1985-1988 // Obstet. Gyn.- 1992- 80- 1- P. 1-4.
14. Aymon P. Cervical cancer screening: some evidence coming from the north // Cancer J- 1987- 1- P.342.
15. Bosch F.X. Epidemiology of human papillomavirus infection: New options for cervical cancer prevention // Salud Publica Mex.- 2003- 45- Suppl 3- S326-339.
16. Cancer Incidence in Five Continents, vol VII / Ed. By D.M. Parkin, S.L. Whelan, J. Ferlay et al. / IARC Sci Publ. No. 143- Lyon, 1997.
17. Chemberlain J. Reasons that some screening programmes fail to control cervical cancer // Screening for the cancer of the uterine cervix // IARC Sci. Publ. No. 76- Lyon, 1986- P.161-168.
18. Coleman D.V. The dynamics of the cervical screening programme // “Screening of cervical cancer for whom, why and how?” Experts’ Conference of 2nd International Congress of Papillomavirus in Human Pathology/ Ed. by J. Monsonego- Paris- EUROGIN Sci. Publ.- 1994- P.21-25.
19. Cytologic screening in the control of cervical cancer: technical guidelines // Geneva, WHO, 1988- 52 P.
20. Eaker S., Adami H.O., Granath F. et al. A large population-based randomized controlled trial to increase attendance at screening for cervical cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.- 2004- 13- 3- P. 346-354.
21. Ferency A., Robitaille J., Franco E. et al. Conventional cervical cytology smears vs. thin prep smears. A paired comparison study on cervical cytology // Acta Cytol- 1996- 40- P. 1136-1142.
22. Franco E.L., Duarte-Franco E., Ferency A. Prospects for controlling cervical cancer at the turn of century // Salud Publica Mex.- 2003- 45- Suppl 3- S367-375.
23. Garcia-Carranga A. Vaccines against human papillomavirus and perspectives for the prevention and control of cervical cancer // Salud Publica Mex.- 2003- 45- Suppl 3- S437-442.
24. Gibson L., Spiegelhalter D.J., Camilleri-Ferrante C., Day N.E. Trends in invasive cervical cancer incidence in East Anglia from 1971 to 1993 // J Med Screen- 1997- 4- 1- P. 44-48.
25. Lorincz A.T. Screening for cervical cancer: New alternatives and research // Salud Publica Mex.- 2003- 45- Suppl 3- S376-386.
26. Monsonego J. Spontaneous screening of cervical cancer: facts and arguments // “Screening of cervical cancer for whom, why and how?” Experts’ Conference of 2nd International Congress of Papillomavirus in Human Pathology/ Ed. by J. Monsonego- Paris- EUROGIN Sci. Publ.- 1994- P.32-45.
27. Prorok P.C. Mathematical models and natural history in cervical cancer screening // Screening for Cancer of the Uterine Cervix // IARC Sci. Publ. № 76- Lyon, 1986- P. 185-196.
28. Ronco G., Segnan N., Giordano L. et al. Interaction on spontaneous and organized for cervical cancer in Turin, Italy // Eur J Cancer- 1997,-33- 8.- P.1262-1267.
29. Thoresen S.O., Skare G.D., Sandvin O. Masseundersokelsen for livmorhalskreft. Erfaringer ette 25 ar med villscreening og to ars organisert screening // Tidsskr Nor Laegeforgen- 1997-117- 18-P. 2613-2615.
30. Yang Dawang, Yao Jufang, Xing Shoufu, Lin Yixian. Mass cytologic screening for cervical carcinoma in China: A report of 7735057 reported cases // Acta Cytol- 1985.-29.- P. 341-344.
