Материалы конгрессов и конференций

VIII РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

ВОЗМОЖНОСТИ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ГОРМОНОТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В.Ф. Семиглазов, А.А. Клетцель, В.В. Семиглазов, Е.К. Жильцова, В.Г. Иванов, Р.М. Палтуев, Г.А. Дашян, А.А. Божок, Э.Э. Топузов, П.В. Криворотько, К.С. Нургазиев, Е.В. Цырлина, Л.М. Берштейн
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Хотя неоадъювантное системное лечение рака молочной железы (РМЖ) имеет уже 15-летнюю историю, оно пока не вошло в стандарт лечения этих опухолей. Достаточно сказать, что в мире опубликованы результаты лишь 6 рандомизированных исследований по неоадъювантной химиотерапии и 4 рандомизированных исследования по неоадъювантной гормонотерапии (в том числе два с участием НМИЦ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова). Многие врачи, опираясь на “персональный опыт” полагают, что неоадъювантная химиотерапия эффективнее и безопаснее гормонотерапии, т.к. позволяет в относительно короткие сроки (9-12 недель) добиться заметного регресса опухоли для выполнения хирургического этапа (от мастэктомии до органосохраняющей операции в зависимости от остаточного размера опухоли).

В последние годы в связи с большим вниманием к органосохраняющим методам хирургического вмешательства, а также из-за накопления дополнительных данных о механизмах эстрогенозависимости РМЖ и гормонального канцерогенеза (Семиглазов В.Ф., 1997; Берштейн Л.М., 2000), все чаще делаются попытки проведения неоадъювантной гормонотерапии рака молочной железы, прежде всего, на основе применения антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы. Неоадъювантная терапия рассматривается, прежде всего, как уникальная модель тестирования активности нового терапевтического подхода или как способ определения потенциального значения биологических факторов в оценке дальнейшего клинического течения и исхода заболевания. В этих случаях больные РМЖ получают лечение de novo; результаты оцениваются быстро и вся перечисленная информация получается на относительно небольшом числе пациентов и в кратчайшие сроки, исчисляемыми месяцами, а не годами (как при проведении адъювантной терапии).

К преимуществам неоадъювантного лекарственного лечения относят следующие моменты: воздействие на микрометастазы; уменьшение массы опухоли и уменьшение объема выполнения оперативного этапа (до функционально выгодных и органосохраняющих вариантов); определение индивидуальной чувствительности опухоли к использованным противоопухолевым агентам (Борисов В.И., 1998). Клиническая регрессия опухоли коррелирует со степенью терапевтического патоморфоза в опухолях и является важным прогностическим фактором, отражающим чувствительность опухоли к проводимой терапии (Machiavelly M.R., 1998; Eltachir A., 1998; Ellis P., 1998). Важность данного факта состоит в том, что позволяет в случаях резистентности опухоли определить оптимальный подход в назначении адъювантного лечения. Эффективность предоперационной терапии может служить одним из критериев прогноза при местно-распространенном РМЖ. При выраженном клиническом эффекте рецидивы и метастазы возникают реже и сроки их появления удлиняются.

В ранних исследованиях для эндокринной терапии отбирались больные с большими первичными опухолями или больные, у которых выполнение операции было невозможным из-за тяжелой сопутствующей патологии (Mauriac L., et al., 2002). Несмотря на это, ретроспективный анализ первых 81 пациентов (женщины пременопаузального возраста подверглись овариэктомии или получали агонисты лютеинизирующего рилизинг-гормона (ЛГ-РГ) и женщины постменопаузального возраста принимали тамоксифен или ингибиторы ароматазы, аминоглютетимид или 4-гидроксиандростендион) показал, что терапии редко поддавались опухоли с низким уровнем ЭР (<20 фмоль/мг белка) (Miller W.R., et al., 1999). В этом плане интересными могут оказаться работы по индукционной терапии пожилых пациенток (Pujol P., et al., 2000). Впервые такое рандомизированное исследование было проведено в начале 80-х гг. (Cheung K.L., et al., 2000). В него были включены 116 пациенток в возрасте 70 лет и старше. В первой группе больные принимали тамоксифен, во второй пациенткам выполнялось хирургическое лечение. Исследователями было показано отсутствие значимых различий во времени до прогрессирования и выживаемости в этих двух группах; не получено также значимых различий в отношении риска развития местного рецидива и отдаленных метастазов.

В аналогичном исследовании, проведенном Robertson et al. в 1989 г. (у 135 женщин в возраст старше 70 лет), также продемонстрировано отсутствие достоверных различий в выживаемости (уровень смертности от метастатических проявлений РМЖ составил 11% в группе тамоксифена и 15% - в группе с мастэктомией).

В большое исследование, проведенное в Великобритании по программе CRC (Cancer Research Compaign), вошли 380 женщин в возрасте старше 70 лет, которые были рандомизированы в две группы. В одной производилось оптимального объема хирургическое вмешательство, в другой пациентки принимали тамоксифен в ежедневной дозе 40мг. При медиане наблюдения 34 мес. не отмечено значимых различий в общей выживаемости и качестве жизни больных этих двух групп, однако на фоне приема тамоксифена зарегистрирован более высокий уровень местных рецидивов (23% против 8%) (Bates T., et al., 1991). Из представленных данных видно, что показатели безрецидивной выживаемости как минимум на 15% ниже в группе больных, принимавших тамоксифен (без хирургического вмешательства на молочной железе, т.е. без удаления первичной опухоли). В этом и заключается ошибочность дизайна этих пионерских исследований, т.к. в них гормонотерапия тамоксифеном рассматривалась в качестве альтернативы местному (хирургическому + лучевому) лечению, а не как дополнительное (адъювантное или неоадъювантное) системное воздействие. Анализ этих испытаний показал бесперспективность этого лечебного подхода даже у больных преклонного возраста. Хирургическое удаление опухоли остается основным компонентом лечебной программы при РМЖ и привносит основной вклад в излечение этого заболевания. Однако хирургическое лечение также не гарантирует излечения из-за скрытой системности заболевания и нуждается в дополнительных системных воздействиях: химиотерапии и/или гормонотерапии.

В ряде рандомизированных клинических исследований показано, что ингибиторы ароматазы третьего поколения (аримидекс, фемара) оказались более эффективными, чем антиэстрогены (тамоксифен) в первой линии терапии метастатических форм рака молочной железы у постменопаузальных больных с опухолями, содержащими рецепторы к эстрогенам или прогестерону (ЭР+/ПР+). Предварительные испытания II фазы эффективности ингибиторов ароматазы третьего поколения у постменопаузальных больных с высоким содержанием рецепторов эстрогенов (ЭР+) показали, что применение этих препаратов может вызывать уменьшение размера первичной опухоли. У пожилых больных РМЖ с сопутствующими заболеваниями применение относительно нетоксичной хорошо переносимой гормональной терапии до операции может способствовать более частому выполнению относительно ограниченных органосохраняющих операций вместо ранее планируемых расширенных радикальных вмешательств.

В исследовании, проведенном в Шотландии (Dixon J.M., et al., 2001), сравнивались три группы пациенток, получавших в качестве неоадъювантной гормонотерапии тамоксифен 20 мг ежедневно 3 мес. (65 больных), летрозол (фемару) по 2,5 мг или 10 мг ежедневно также 3 мес. (24 больных) и анастрозол (аримидекс) по 1 мг или 10 мг 3 мес. (17 больных). Все больные были в постменопаузальном возрасте, имели крупные операбельные опухоли и высокое содержание рецепторов эстрогенов (выше 20 фмоль/мг белка). Через З мес. неоадъювантной гормонотерапии в группе «тамоксифен» у 38 больных оказалось возможным выполнить органосохраняющее лечение, в группе «летрозол» - у всех больных и в группе «анастрозол» - у 16 больных.

В целом в клинических исследованиях, проведенных в Шотландии, общий объективный ответ наблюдался у 92% больных с РЭ+ опухолями, имевших местно-распространенный РМЖ и леченных летрозолом на протяжении 3 мес. до операции. Эти пилотные исследования инициировали последующие рандомизированные клинические испытания эффективности дооперационного лечения ингибиторами ароматазы (летрозол, анастрозол) в сравнении с антиэстрогенами (тамоксифен) у постменопаузальных больных РМЖ с РЭ+/ПР+ опухолями.

В продолжающемся исследовании, названном IMPACT (IL34: Immediate Preoperative Arimidex Сompared to Tamoxifen) сравнивается анастрозол (1 мг/сут.) против тамоксифена (20 мг/сут.) и против комбинации анастрозол + тамоксифен. Промежуточные результаты проекта IMPACT были доложены в 2003 г. на Ежегодной конференции по раку молочной железы в Сан-Антонио (США). Вопреки ожиданиям не было обнаружено достоверных отличий частоты объективных ответов опухоли при сравнении анастрозола с тамоксифеном и их комбинацией (анастрозол + тамоксифен). Этот вывод, по признанию исполнителей проекта, нельзя назвать окончательным, так как частота органосохраняющих операций в группе больных, получавших аримидекс, оказалась достоверно выше (в 1,5 раза), чем среди больных, леченных в предоперационном периоде тамоксифеном.

В НИИ онкологии с 1997 по 2004 гг. были проведены 4 рандомизированных исследования неоадъювантной эндокринотерапии РМЖ. Первое из них выполнено в рамках Международного многоцентрового протокола 024 “Неоадъювантная гормонотерапия летрозолом против тамоксифена у женщин с РМЖ с ЭР+/ПР+ в постменопаузе” (спонсор – компания “Новартис”, Швейцария). Второе клиническое испытание по характеру рандомизации и используемым препаратам походило на Международный адъювантный проект АТАС (Аримидекс (А) против тамоксифена (Т) против комбинации (А+Т) в неоадъювантной эндокринотерапии постменопаузальных больных РМЖ с ЭР+ опухолями) только со значительно меньшим числом включенных пациентов. Третье исследование “Экземестан против тамоксифена в предоперационной гормонотерапии постменопузальных женщин с ЭР+ РМЖ” продолжается. Наиболее оригинальным следует считать четвертое клиническое испытание, получившее широкое международное признание “Сравнение эффективности неоадъювантной химиотерапии (Доксорубицин + Таксол) с эндокринотерапией ингибиторами ароматазы (Аримидекс или Экземестан) у постменопаузальных больных РМЖ ЭР+/ПР+”.

Результаты исследования 024, включавшего 377 больных ЭР+ показали, что частота клинических ответов значительно выше при лечении летрозолом, в сравнении с тамоксифеном(55% против 36%; р<0,001). Пациентам, получавшим летрозол, значительно чаще, чем в группе “тамоксифена”, выполнялись органосохраняющие операции, (45% против 35%; р=0,022). Медиана времени до появления ответа равнялась 66 дням в группе “летрозол” и 70 дням в группе “тамоксифен”.

В табл.1 представлены результаты клинического испытания аримидекса в сравнении с тамоксифеном и комбинированной гормонотерапией (Аримидекс + Тамоксифен). Выявлено статистически значимое преимущество аримидекса над тамоксифеном и комбинацией этих препаратов.

Таблица 1.
Эффективность различных видов неоадъювантной эндокринотерапии постменопаузальных больных РМЖ ЭР+/ПР+ (1997-2003 гг.).

Неоадъювантная эндокрино-
терапия
Объективный ответ Стабилизация Прогрес-
сирование
Полный Частичный*
Аримидекс 13,3% 80% 6,6% 0
Аримидекс +Тамоксифен 0 42,8% 57,1% 14,2%
Тамоксифен 10,3% 48,2% 37,1% 3,4%

Из имеющихся публикаций известно, что с помощью неоадъювантной химиотерапии (включающей антрациклины, таксаны) можно получить высокую частоту (до 75%) объективных ответов опухоли. Однако специального изучения эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных с положительными гормональными рецепторами (ЭР+ и/или ПР+) не проводилось. Не было также сравнительного изучения неоадъювантной химиотерапии и эндокринотерапии у постменопаузальных больных РМЖ с рецептороположительными опухолями. Оксфордский общий обзор и мета-анализ нескольких десятков рандомизированных испытаний показал, что эффективность адъювантной химиотерапии заметно снижается с возрастом и, особенно, в постменопаузе. Нами проведено рандомизированное исследование результатов применения неоадъювантной химиотерапии по схеме АТ (доксорубицин 60 мг/м² + таксол 200 мг/м², в/в, каждые 3 недели, 4 цикла) у 146 постменопаузальных больных с ЭР+ и/или ПР+ опухолями. Оказалось, что именно у этой группы больных возможности современной неоадъювантной химиотерапии ограничены и заметно уступают гормонотерапии из-за побочных токсических эффектов (табл. 2). Если учесть токсические эффекты химиотерапии (частота лейко-тромбопении III-IV ст. - 47%, нейтропении - 43%, кардиотоксичности - 13%), нарастающие у женщин в постменопаузе, то преимущества неоадъювантной гормонотерапии при ЭР+/ПР+ опухолях становятся еще более очевидными.

Таблица 2.
Эффективность различных видов неоадъювантной терапии у постменопаузальных больных с ЭР+/ПР+ опухолями (данные НИИ онкологии, 1998-2004 гг.)

Вид неоадъювантной терапии Объективный эффект Органосохраняющие операции
Доксорубицин + Таксол 75,8% 20,6%
Анастрозол 80,9% 33%
Экземестан 90,5% 37,9%

Частота местных рецидивов оказалась схожей (1,7% в группе больных, получавших химиотерапию по схеме АТ, и 1,7% - в группе больных, получавших эндокринотерапию ингибиторами ароматазы); медиана наблюдения составила 34 мес. Таким образом, предоперационная гормонотерапия ингибиторами ароматазы является альтернативой химиотерапии у постменопаузальных больных с рецептороположительным (ЭР+/ПР+) РМЖ.

Список литературы:

1. Моисеенко В.М., Семиглазов В.В., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. 1997. Спб. Грифон. -1997.-254с.

2. Семиглазов В.Ф., Топузов Э.Э., Бавли Я.Л. Неоадъювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы // Вопр. онкологии .1992.-№.4.-с.27-32.

3. Buzdar A., Baum M., Anastrozole in the treatment of breast cancer. London.U.K.- 2003.-110p.

4. Dixon J., Anderson T., Miller W. Neoadjuvant endocrine therapy of breast cancer: a surgical perspective.// Eur.J.Cancer.-2002.-vol.38.-p.2214-2221.

5. Eirmann W., Paepke S., Appfelstaedt J., Semiglazov V.F./ Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: a randomized double-blind multicenter study. Ann Oncol.-2001.-vol.12.-p.1527-1532.

6. Miller W., Ingle J. Endocrine therapy in breast cancer. Marcel Dekker. New York.-2002.-378p.

7. Nabholtz J., Buzdar A., Pollak M. et al. Anastrazole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. J. Clin. Oncol.-2000.-vol.18.-p.3758-3767.

8. World Health Organization. WHO handbook for reporting results of cancer treatment (response criteria). Geneva 1979. publication number 48.

9. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Ivanov V.G. et al.// Neoadjuvant endocrine therapy of postmenopausal breast cancer patients.// Re International Congress ON anti-cancer treatment. Paris.2003-Abs.p.174.

10. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Ivanov V.G. et al. Anastrazole (A) vs tamoxifen (T) vs (A+T) as neoadjuvant endocrine therapy of postmenopausal breast cancer patients.// The Breast.-2003.-vol.12.-p.87.(S39).