Материалы конгрессов и конференций

VIII РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ФАКТОРОВ ПРИ СОВРЕМЕННОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА

Т.Е. Бялик¹, А.А Молодык¹, Е.Ю. Лысюк¹, Л.Ю. Андреева¹, Т.П. Загоскина², С.С. Бессмельцев³, А.Ю. Барышников¹, М.А. Волкова¹
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России¹, Москва,
НИИ Гематологии и переливания крови², Киров
Российский НИИ Гематологии и трансфузиологии³, Санкт-Петербург

Хронический лимфолейкоз – наиболее частый вид лейкоза у взрослых и составляет 25% среди всех форм лейкозов, а среди всех лимфатических опухолей в мире на его долю приходится около 7%. Хронический лимфолейкоз - неоднородное заболевание с разнообразной клинической картиной, длительностью болезни и ответом на терапию (1,2). Общая выживаемость больных хроническим лимфолейкозом очень вариабельна. В 20% случаев заболевание протекает бессимптомно, и пациенты живут много лет без лечения, в других – болезнь быстро прогрессирует и проходит всего несколько лет с момента установления диагноза до смерти больного, несмотря на агрессивную терапию (6,7).

Существуют две общепринятые классификации хронического лимфолейкоза, базирующиеся на наличии лимфаденопатии, органомегалии (увеличение печени и селезенки), анемии, тромбоцитопении и демонстрирующие корреляцию между стадией и выживаемостью (3,8). Эти две системы описывают симптомы, представляют развитие болезни и используются в клинической практике для выбора оптимальной терапии. Но используемые системы стадирования не различают быстропрогрессирующую и вялотекущие формы хронического лимфолейкоза. В последнее время, кроме стадии, выделяют следующие прогностические факторы: наличие положительной экспрессии CD38, отсутствие экспрессии CD95, положительная экспрессия онкобелка BCL-2, повышение уровня β2-микроглобулина (4,5,9,10,11).

Целью нашего исследования была оценка прогностического значения этих маркеров при различных видах современной терапии.

В исследование были включены 69 больных в возрасте от 19 до 77 лет (21 женщина и 48 мужчин). Диагноз ставился на основании морфоиммунофенотипического исследования крови и костного мозга. Стадирование производилось с использованием классификации Binet. Больные были подразделены на 2 группы в зависимости от вида получаемой терапии: 1 группа больных получала лечение по схеме ФЦ (флударабин 25 мг/м2 1-3 дни, циклофосфан 300 мг/м2 1-3 дни); 2 группа – лечение по схеме РФЦ (мабтера 375 мг/м2 1 день, флударабин 25 мг/м2 2-4 дни, циклофосфан 300 мг/м2 2-4 дни). Количество курсов варьировало от 5 до 7, интервал между курсами составлял 21-28 дней.

В первую группу вошли 34 человека, во вторую – 35. Экспрессию антигенов CD38 и CD95 исследовали в реакции поверхностной иммунофлуоресценции с использованием проточной цитофлуометрии. Положительным уровень экспрессии считался, если на поверхности 20% клеток обнаруживались эти маркеры. Больные внутри каждой группы были разделены на 2 подгруппы: СD38-негативную группу, в которую вошли больные, имеющие отрицательную экспрессию CD38, и CD38-позитивную, в которую вошли больные с положительной экспрессией CD38. Аналогичная градация была произведена и в отношении экспрессии антигена CD95. Экспрессию онкобелка Bcl-2 определяли с помощью реакции иммунофлуоресценции для определения внутриклеточных маркеров с использованием проточной цитофлуориметрии. Положительным считался уровень экспрессии более 50%. Больные также были подразделены на Bcl-2-позитивную и Bcl-2-негативные группы. β2-микроглобулин определялся методом радиоиммунологического анализа. Общепринятый нормальный уровень β2-микроглобулина в сыворотке крови – 3 мг/л. Больные внутри каждой группы были подразделены на 2 подгруппы: 1 группа с низким уровнем β2-микроглобулина включала больных, у которых определялся нормальный уровень β2-микроглобулина или отмечалось повышение не более чем на 50%; 2 группа с высоким уровнем включала больных, у которых повышение β2-микроглобулина было на 50% и более. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

Таблица 1.
Характеристика больных.

1 группа(схема ФЦ) 2 группа(схема РФЦ)
Количество больных 34 35
Возраст (медиана) 56,8 54,7
Пол:
- женщины
- мужчины
9 (26%)
25 (74%)
12 (34%)
23 (66%)
Стадия:
- А
- В
- С
1 (3%)
23 (68%)
10 (29%)
-
18 (51%)
17 (49%)
Предшествующая терапия:
- первичные
- предлеченные
11 (32%)
23 (68%)
19 (54%)
16 (46%)
Лейкоциты (х109/л)
- среднее
- >100 х109
78,67
34%
111,88
51%
Гемоглобин (г/дл)
- среднее
- <10 г/дл
11,3
43%
10,8
57%
Тромбоциты (х109/л)- среднее- <100 х109 15522% 14229%
Инфильтрация костного мозга (% лимфоидных клеток) 80,9% 80,7%
ЛДГ
- среднее
- выше нормы
590
23%
624
32%
Большая опухолевая масса 60% 59%
Положительная экспрессия CD38 38% 76%
Отрицательная экспрессия CD95 40% 41%
Положительная экспрессия Bcl-2 40% 51%
Высокий уровень β2-микроглобулина 40% 51%

Из 69 пациентов исследование экспрессии CD38 производилось у 58 пациентов, из них экспрессия маркера более чем на 20% клеток отмечалась у 60%, менее – у 40%.


Рис. 1.

Как видно из рис. 1, медиана общей выживаемости CD38-позитивной группы составила 70 мес., а CD38-негативной группы – 107 мес. При лечении больных CD38-позитивной группы по схеме РФЦ полные ремиссии достигались в 61,5%, частичные – 27%, отсутствие эффекта наблюдалось в 11,5% случаев. При лечении CD38-позитивной группы по схеме ФЦ полные ремиссии достигались в 33%, частичные – в 44%, отсутствие эффекта наблюдалось в 23% случаев. Медиана общей выживаемости с момента начала лечения CD38-позитивной группы больных, получавших лечение по схеме ФЦ, составила 25 мес., при лечении по схеме РФЦ – 35 мес. Медиана безрецидивной выживаемости при лечении по схеме ФЦ составила 16 мес., при лечении по схеме РФЦ – 24 мес. Медиана общей и безрецидивной выживаемости CD38-негативной группы не достигнута независимо от режима терапии.

Экспрессия СD95 была определена у 61 пациента, среди них 51% имели положительную экспрессию, 49% - отрицательную экспрессию.


Рис. 2.

Как видно из рис. 2, медиана общей выживаемости CD95-негативной группы больных составила 107 мес., медиана общей выживаемости CD95-позитивной группы не достигнута за период наблюдения 143 мес. При лечении больных CD95-негативной группы по схеме РФЦ полные ремиссии достигались в 50%, частичные - в 38,8%, отсутствие эффекта наблюдалось в 11,2 %. При лечение по схеме ФЦ полные ремиссии достигались в 53,8%, частичные ремиссии – в 15,6%, отсутствие эффекта наблюдалось в 30,7%. Медиана общей выживаемости с момента начала лечения в CD9 5-негативной группе больных, получавших лечение по схеме РФЦ, составила 35 мес., получавших лечение по схеме ФЦ – 25 мес. Медиана безрецидивной выживаемости в CD95-негативной группе больных, получавших лечение по схеме РФЦ, составила 20 мес., у получавших лечение по схеме ФЦ медиана безрецидивной выживаемости не достигнута за период наблюдения 43 мес.

Экспрессия онкобелка Bcl-2 была определена у 53 больных, их них положительная экспрессия наблюдалась в 61% случаев, отрицательная – в 39%.


Рис. 3.

Как видно из рис. 3, медиана общей выживаемости Bcl-2-негативной группы составила 107 мес., а Bcl-2-позитивной группы -70 мес. При лечении больных Bcl-2-позитивной группы по схеме РФЦ полные ремиссии достигались в 59%, частичные ремиссии – в 31,8%, отсутствие эффекта наблюдалось в 9,2% случаев. При лечении больных Bcl-2-позитивной группы по схеме ФЦ полные ремиссии достигались в 43%, частичные ремиссии – в15%, отсутствие эффекта наблюдалось в 42% случаев. Медиана общей выживаемости с момента начала лечения в Bcl-2-позитивной группе больных, получавших лечение по схеме РФЦ, составила 35 мес., у больных, получавших лечение по схеме ФЦ, – 15 мес. Медиана безрецидивной выживаемости Bcl-2-позитивной группы больных, получавших лечение по схеме РФЦ, составила 20 мес., а у получавших лечение по схеме ФЦ - 28 мес.

β2-микроглобулин был определен у 65 больных, их них 39% больных имели низкий уровень, у 61% больных отмечался высокий уровень.


Рис. 4.

Как видно из рис. 4, медиана общей выживаемости в группе больных, имеющих высокий уровень β2-микроглобулина, составила 107 мес., а в группе больных, имеющих низкий уровень, не достигнута за период наблюдения 143 мес. В группе больных, имеющих высокий уровень β2-микроглобулина и получавших лечение по схеме РФЦ, полные ремиссии достигались в 59%, частичные – в 33%, отсутствие эффекта наблюдалось в 8% случаев. В группе больных с высоким уровнем β2-микроглобулина, получавших лечение по схеме ФЦ, полные ремиссии достигались в 44%, частичные - в 25%, отсутствие эффекта наблюдалось в 31% случаев. Медиана общей выживаемости с момента начала лечения в группе с высоким уровнем β2-микроглобулина при лечении по схеме РФЦ составила 35 мес., при лечении по схеме ФЦ – не достигнута за период наблюдения 43 мес. Медиана безрецидивной выживаемости в группе больных, имеющих высокий уровень β2- микроглобулина, при лечении по схеме РФЦ составила 22 мес., при лечении по схеме ФЦ – 27 мес.

Каждый из исследуемых факторов оказывал неблагоприятное влияние на прогноз и течение заболевания. Представляется целесообразным оценить степень влияния каждого фактора на общую и безрецидивную выживаемости. Для этого был проведен многофакторный анализ с использованием регрессионной модели Кокса. При оценке общей выживаемости наиболее значимыми оказались Bcl-2 и CD38. CD95 и β2-микроглобулин имели низкие коэффициенты значимости. При отсутствии неблагоприятных прогностических факторов медиана общей выживаемости составила 107 мес., при наличии положительной экспрессии Bcl-2 и CD38 – 70 мес. Наличие высокого уровня β2-микроглобулина не повлияло на общую выживаемость, которая при наличии или отсутствии этих факторов составила 70 мес. При оценке безрецидивной выживаемости наибольшее значение имели положительная экспрессия CD38 и отрицательная экспрессия CD95. Влияние β2-микроглобулина на безрецидивную выживаемость было невелико, положительная экспрессия Bcl-2 оценивалась отрицательным коэффициентом. При отсутствии неблагоприятных факторов медиана и 75% рубеж безрецидивной выживаемости не достигнуты, при наличии положительной экспрессии Bcl-2 и высокого уровня β2 –микроглобулина медиана и 75% рубеж также не достигнуты. При наличии 3 неблагоприятных факторов (положительной экспрессии Bcl-2, высокого уровня β2-микроглобулина, отрицательной экспрессии CD95) медиана безрецидивной выживаемости не была достигнута, а 75% рубеж составил 21 мес. При наличии 4 неблагоприятных факторов (положительной экспрессии Bcl-2 и CD38, высокого уровня β2-микроглобулина, отрицательной экспрессии CD95) медиана безрецидивной выживаемости составила 20 мес., 75% рубеж достигнут за 16 мес.

Таким образом, наиболее значимым прогностическим фактором, влияющим на общую и безрецидивную выживаемость, является положительная экспрессия CD38. При наличии неблагоприятных прогностических факторов лучшие результаты были получены при применении схемы с включением мабтеры, флударабина и циклофосфана.

Спиcок литературы:

1. Волкова М.А. Клиническая онкогематология 2001 год, с. 376-393.

2. Воробьев А.И. Руководство по гематологии 2003 год, том 2 б, с. 69-82.

3. Binet J.L., Auquier A., Dighiero G. et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from multivariate survival analysis. Cancer 1981, vol 48, pp. 198-2064.

4. Durig J., M Naschar, U Schmucker, K Renzing-Kohler, T Holter, A Huttmann and U Duhrsen. CD38 expression is an important prognostic marker in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia 2002, 16:30-35.

5. Hallek M., Wanders L., Ostwald M.et. al. Serum beta (2)-microglobulin and serum thymidine kinase are independent predictors of progression-free survival in chronic lymphocytic leukemia and immunocytoma. Leukemia & lymphoma 1996, vol 22, No 5, pp 439-447.

6. Kalil N., Cheson B.D. Chronic lymphocytic leukemia. The Oncologist 1999, vol 4, pp. 352-369.

7. Kay N.E., Hamblin T.J., Jelinek D.F. et. al. Chronic lymphocytic leukemia. Hematology 2002, vol 1, pp. 193-213.

8. Rai K.R., Sawitsky A., Cronkite E.P. et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975, vol 46, pp. 219-234.

9. Roue G, Salaun V., Lancry L. et al. Analysis of the CD95 apoptotic transduction pathway in B chronic lymphoproliferative disorders. VIII International Workshop on CLL 1999. Program and abstract book, p 44, absrt P063.

10. Shanafefelt T.D., Geyer S.M., Kay N.E.et al. Prognosis at diagnosis: integrating molecular biologic insight into clinical practice for patients with CLL. Blood 2004, vol 103, No 4, pp 1202-1210.

11. Solary E., Droin N., Bettaieb A. et al. Positive and negative regulation of apoptotic pathways by cytotoxic agents in hematological malignancies. Leukemia 2000, vol 14, pp. 1833-1849.