Материалы конгрессов и конференций

VIII РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ПРИ ПЕРВИЧНЫХ ЭКСТРАНОДАЛЬНЫХ НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМАХ

И.В. Поддубная, Ю.Н. Балакирева
Кафедра онкологии РМА ПО, Москва

Среди злокачественных лимфом особое внимание заслуживают первичные экстранодальные неходжкинские лимфомы (ПЭНХЛ). Это сравнительно гетерогенная группа заболеваний, различных по этиологии, патогенезу, клинико-морфологическим особенностям и результатам лечения. Экстранодальные лимфомы по данным разных исследователей составляют от 24% до 48% всех НХЛ. Спектр экстранодального поражения весьма широк: наиболее частая локализация - желудок, кольцо Вальдейера, кожа, кости, реже - слюнная железа, околоносовые пазухи, носоглотка, орбита, щитовидная железа, молочная железа, лёгкое, яичко, яичник, матка, мочевой пузырь и мягкие ткани; реже поражаются сердце, мышцы, почка, плевра, надпочечник, печень и твёрдая мозговая оболочка.

Целью нашего ретроспективного исследования было изучение клинико-морфологических особенностей и факторов прогноза у больных ПЭНХЛ.

В исследование вошли 305 пациентов, наблюдавшихся в отделении химиотерапии гемобластозов ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в период с 1990 по 2004 гг. Первичной экстранодальной лимфомой (на основании определения Isaacson) считалась лимфома, которая была представлена преобладающей опухолью в любом экстранодальном органе и требовала к нему направленного лечения. Диагноз устанавливался в соответствие с классификацией REAL (1994 г.) и ВОЗ (2001 г.) на основании морфологического и иммунологического исследований. Стадирование осуществлялось согласно классификации Ann Arbor, а для опухолей ЖКТ - согласно классификации Lugano (1994 г.). Всем больным проведено специфическое лечение. По критериям ВОЗ результат первичного лечения оценивался как полная ремиссия, частичная ремиссия, стабилизация или прогрессирование. Безрецидивная выживаемость (БРВ) рассчитывалась от даты констатации полной ремиссии до даты рецидива или последней явки больного. Бессобытийная выживаемость (БСВ) рассчитывалась от даты начала лечения до "отрицательного события" или даты последней явки больного. Общая выживаемость (ОВ) рассчитывалась от момента постановки диагноза до смерти от любой причины или даты последней явки.

Возраст больных варьировал от 16 до 87 лет и в среднем составил 52 года. Чуть больше половины пациентов (57,7%) оказались моложе 60 лет (табл. 1).

Заболеваемость ПЭНХЛ у мужчин была реже, чем у женщин: 129 (42,3%) против 176 (57,7%). Преобладание мужчин отмечено при поражении околоносовых пазух, кишечника, преобладание женщин - при ПЭНХЛ желудка, кожи. Поражение щитовидной железы, лёгкого и молочной железы встретилось только у лиц женского пола.

Наиболее частой локализацией опухоли был желудок (38,7%), на 2-ом месте - кости (14%), на 3-ем - кольцо Вальдейера (7,5%). Вовлечение более одного экстранодального органа зарегистрировано у 15% пациентов, вовлечение регионарных лимфатических узлов - у 34%.

Большинство больных на момент диагностики имели ранние стадии заболевания: I ст. - 50,5%, II ст. - 30,8%. При всех локализациях превалировали ранние стадии.

Состояние по шкале ECOG, соответствовавшее 0-1 баллам, отмечено у подавляющего большинства пациентов (80%).

Симптомы интоксикации присутствовали в 27,5% случаев, большая опухолевая масса (размер опухоли более 10 см) - в 22% случаев.

Согласно Международному прогностическому индексу 66% больных отнесены к группе низкого риска, 16,6% - к группе низкого/промежуточного риска, 8,9% - промежуточного/высокого риска и только 8,5% - высокого. Понижение в крови ниже нормы уровня гемоглобина отмечено в 25% случаев, общего белка - в 6,9% случаев, альбумина - в 7,5%.

Таблица 1.
Характеристика больных.

n (%)
Общее количество случаев 305 (100%)
Пол
мужчины
женщины
129 (42,3%)
176 (57,7%)
Средний возраст (годы)
моложе 60 лет
старше 60 лет
52 (16–87)
176 (57,7%)
129 (42,3%)
Локализация экстранодальной опухоли:
желудок
кости
кольцо Вальдейера
яичко
слюнная железа
кожа
околоносовые пазухи
молочная железа
носоглотка
кишечник
орбита
яичник
щитовидная железа
матка
лёгкое
мягкие ткани
печень
почка
головной мозг
трахея
надпочечник
влагалище
118 (38,7%)
43 (14,1%)
23 (7,5%)
20 (6,6%)
14 (4,6%)
12 (3,9%)
11 (3,6%)
11 (3,6%)
8 (2,6%)
8 (2,6%)
8 (2,6%)
7 (2,3%)
4 (1,3%)
4 (1,3%)
3 (1%)
3 (1%)
2 (0,7%)
2 (0,7%)
1 (0,3%)
1 (0,3%)
1 (0,3%)
1 (0,3%)
Вовлечение более 1 экстранодальной зоны 46 (15%)
Вовлечение регионарных лимфатических узлов 106 (34,8%)
Стадия:
I
II
III
IV
154 (50,5%)
94 (30,8%)
4 (1,3%)
53 (17,4%)
Присутствие В-симптомов 84 (27,5%)
Статус по шкале ECOG:
0–1
2–4
245 (80%)
60 (20%)
Наличие большой массы опухоли (bulky) 67 (22%)
Уровень ЛДГ:
норма
выше нормы
192 (63%)
113 (37%)
Международный прогностический индекс:
низкий риск
низкий/промежуточный риск
промежуточный/высокий риск
высокий риск
201 (66%)
51 (16,6%)
27 (8,9%)
26 (8,5%)
Гемоглобин:
норма
ниже нормы
229 (75%)
76 (25%)
Общий белок:
норма
ниже нормы
284 (93,1%)
21 (6,9%)
Альбумина
норма
ниже нормы
282 (92,5%)
23 (7,5%)

Морфологический спектр ПЭНХЛ разнообразен (табл. 2). Отмечено преобладание лимфом высокой степени злокачественности над опухолями низкой степени злокачественности (74,4% против 25,6%). Зрелоклеточные лимфомы преобладали лишь при поражении слюнной железы, щитовидной железы и лёгкого.

Таблица 2.
Морфологические варианты ПЭНХЛ.

Вариант n (%)
В-клеточные лимфомы:
Диффузная крупноклеточная В-клеточная
В-клеточная маргинальной зоны MALT-типа
- Низкой степени злокачественности
- Низкой степени злокачественности с трансформацией в высокую
- Высокой степени злокачественности
Фолликулярная
- 1 типа
- 2 типа
- 3 типа
Лимфома зоны мантии
Лимфома Бёркитта
Крупноклеточная анапластическая CD30+
Лимфоплазмоцитарная

160 (52,5%)
61 (20%)
21 (6,9%)
14 (4,6%)
2 (0,7%)
14 (4,6%)
2 (0,7%)
5 (1,6%)
7 (2,3%)
2 (0,7%)
2 (0,7%)
Т-клеточные лимфомы:
Т-клеточная лимфома кожи
Т-клеточная неспецифицированная
9 (3%)
6 (2%)
Общее число больных
С лимфомами низкой степени злокачественности
С лимфомами промежуточной/высокой степени злокачественности
78 (25,6%)
227 (74,4%)

Все больные получили специфическое лечение, в 59,1% случаев - комбинированное (табл. 3). Наибольшая доля больных получила только химиотерапию – 91 (29,8%), хирургическое лечение в комбинации с химиотерапией было применено у 72 (23,6%) больных, химиотерапия в комбинации с лучевым воздействием – у 60 (19,7%) больных.

Полная ремиссия достигнута у подавляющего большинства пациентов - 84,6%, частичная ремиссия - у 5,9%, стабилизация - у 2,6%, прогрессирование - у 6,9%.

Рецидив развился у 32,9% больных, достигших полной ремиссии, причём доля локального и генерализованного рецидива приблизительно равна - 49,4% и 50,6%.

Смерть наступила у 31,5% больных, в 74% случаев - в результате прогрессирования опухоли.

При медиане наблюдения 44 мес. 5-летняя БРВ составила 66%, медиана - 132 мес.; 5-летняя БСВ выживаемость - 54%, медиана - 91 мес.; 5-летняя ОВ - 69%, медиана не достигнута. Наименьшие показатели общей выживаемости отмечены в группах больных с поражением мягких тканей, яичка, носоглотки (33%, 44% и 45% соответственно).

Таблица 3.
Виды лечебного воздействия и результаты.

  n (%)
Терапия I линии:
только химиотерапия
больные, получившие антрациклин-содержащие режимы химиотерапии
химиотерапия в комбинации с лучевой терапией
только лучевая терапия
91 (29,8%)
191 (62,6%)
60 (19,7%)
4 (1,3%)
только хирургическое лечение
хирургическое лечение в комбинациях с химиотерапией, лучевой терапией, антихеликобактерной терапией
только антихеликобактерная терапия
антихеликобактерная терапия в комбинациях с химиотерапией, лучевой терапией
больные, получившие лечение препаратом мабтера в сочетании с различными методами
Больные, получившие лечение интерфероном
19 (6,2%)
92 (30,2%)
20 (6,6%)
14 (4,6%)
15 (4, %)
5 (1,6%)
Результаты терапии I линии:
полная ремиссия
частичная ремиссия
стабилизация
прогрессирование
258 (84,6%)
18 (5,9%)
8 (2,6%)
21 (6,9%)
Развитие рецидива:
общее количество
локальный
генерализованный
85 (32,9%)
42 (49,4%)
43 (50,6%)
Появление "отрицательного" события 139 (45,5%)
Смертельные исходы (всего):
прогрессирование лимфомы
осложнения лечения
сопутствующая патология (сердечно-сосудистая, почечная и т.п.)
развитие вторичной опухоли
несчастный случай
96 (31,5%)
71 (74%)
11 (11,5%)
11 (11,5%)
2 (2%)
1 (1%)
Медиана наблюдения (мес.) 44 (2-240)
5-летняя БРВ 66%
5-летняя БСВ 54%
5-летняя ОВ 69%

Нами проанализировано влияние различных клинико-морфологических и лабораторных характеристик болезни на отдалённые результаты (табл. 4). Оказалось, что показатели 5-летней безрецидивной, бессобытийной и общей выживаемости статистически достоверно ниже у больных с наличием следующих неблагоприятных прогностических факторов: лимфома промежуточной/высокой степени злокачественности (БРВ – 62% против 80%, БСВ – 48% против 73%, ОВ – 59% против 91%); вовлечение более 1 экстранодального органа (БРВ – 37% против 71%, БСВ – 23% против 60%, ОВ – 27% против 74%); поражение регионарных лимфатических узлов (БРВ – 60% против 71%, БСВ – 44% против 60%, ОВ – 51% против 75%); III и IV стадии заболевания (БРВ – 25% против 74%, БСВ – 15% против 63%, ОВ – 22% против 77%); присутствие В-симптомов (БРВ – 51% против 71%, БСВ – 29% против 64%, ОВ – 36% против 78%); наличие большой опухолевой массы (БРВ – 49% против 71%, БСВ – 33% против 60%, ОВ – 43% против 74%); повышение уровня ЛДГ (БРВ – 48% против 76%, БСВ – 33% против 67%, ОВ – 40% против 83%); снижение уровня гемоглобина (БРВ – 54% против 71%, БСВ – 35% против 61%, ОВ – 41% против 75%); больные, отнесённые в группы промежуточного/высокого и высокого риска согласно Международному прогностическому индексу (МПИ) (БРВ – 26% против 72%, БСВ – 13% против 63%, ОВ – 13% против 78%).

Статус по шкале ECOG?2, а также низкий уровень общего белка и альбумина сыворотки крови имели прогностическое значение только для бессобытийной и общей выживаемости, в то время как безрецидивная выживаемость от их наличия достоверно не менялась. Так, при статусе ECOG?2 5-летняя БСВ составила 32% против 60%, ОВ – 42% против 73%; при снижении общего белка БСВ – 17% против 57%, ОВ – 20% против 70%; при снижении альбумина БСВ – 16% против 58%, ОВ – 24% против 71%.

Пациенты, получавшие лучевую терапию, с высокой достоверностью имели более длительную 5-летнюю бессобытийную и общую выживаемость, чем не получавшие её: 67% против 50% и 76% против 63% соответственно.

Достижение полной ремиссии и отсутствие рецидива были значимы для 5-летней общей выживаемости, которая составила 76% против 16% для больных, не достигших полной регрессии, и 78% против 39% для больных, у которых возник рецидив. Развитие генерализованного рецидива, в отличие от локального, также статистически достоверно снижало 5-летнюю общую выживаемость: 21% против 57%.

Таблица 4.
Анализ прогностических факторов для БРВ, БСВ и ОВ.

  5-летняя БРВ, % 5-летняя БСВ, % 5-летняя ОВ, %
Пол муж. vs жен. р=0,1622 р=0,3586 р=0,0621
Возраст >60 лет р=0,2418 р=0,0728 р=0,0579
Вовлечение >1 экстранодальной зоны 37% vs 71%(р=0,0000) 23% vs 60%(р=0,0000) 27% vs 74%(р=0,0000)
Вовлечение регионарных лимфатических узлов 60% vs 71%(р=0,0258) 44% vs 60%(р=0,0005) 51% vs 75%(р=0,0001)
Высокая степень злокачественности 62% vs 80%(р=0,0022) 48% vs 73%(р=0,0001) 59% vs 91%(р=0,0000)
Стадия III-IV 25% vs 74%(р=0,0000) 15% vs 63%(р=0,0000) 22% vs 77%(р=0,0000)
Статус по ECOG?2 0,4517 32% vs 60%(р=0,0000) 42% vs 73%(р=0,0000)
Наличие В-симптомов 51% vs 71%(р=0,0019) 29% vs 64%(р=0,0000) 36% vs 78%(р=0,0000)
Наличие большой массы опухоли 49% vs 71%(р=0,0007) 33% vs 60%(р=0,0000) 43% vs 74%(р=0,0000)
ЛДГ>нормы 48% vs 76%(р=0,0000) 33% vs 67%(р=0,0000) 40% vs 83%(р=0,0000)
МПИ промежуточный-высокий/высокий 26% vs 72%(р=0,0000) 13% vs 63%(р=0,0000) 13% vs 78%(р=0,0000)
Гемоглобин<нормы 54% vs 71%(р=0,0042) 35% vs 61%(р=0,0000) 41% vs 75%(р=0,0000)
Общий белок<нормы p=0,0628 17% vs 57%(р=0,0000) 20% vs 70%(р=0,0000)
Альбумин<нормы p=0,7914 16% vs 58%(р=0,0000) 24% vs 71%(р=0,0000)
Химиотерапия p=0,2975 p=0,9050 p=0,1013
Хирургическое лечение p=0,0519 p=0,8801 p=0,8971
Лучевая терапия p=0,2959 67% vs 50%(р=0,0023) 76% vs 63%(р=0,0126)
Достижение полной ремиссии - - 76% vs 16%(р=0,0000)
Возникновение рецидива - - 39% vs 78%(р=0,0000)
Тип рецидива (локальный или генерализованный) - - 57% vs 21%(р=0,0000)

Таким образом, среди стандартных прогностических факторов, входящих в Международный прогностический индекс, достоверную значимость для БРВ, БСВ и ОВ имели стадия заболевания, уровень ЛДГ, количество экстранодальных зон. Статус по ECOG имел значение только для БСВ и ОВ.

Помимо стандартных факторов прогноза нами выделены дополнительные: степень злокачественности опухоли, наличие симптомов интоксикации и большой опухолевой массы, вовлечение лимфатических узлов, уровень гемоглобина, которые имели значение для БРВ, БСВ и ОВ, а также уровень общего белка и альбумина сыворотки крови, которые были значимы для БСВ и ОВ.

Комбинированное лечение с применением лучевой терапии, достижение полной ремиссии после первичного лечения и длительность безрецидивного периода статистически достоверно повышают общую выживаемость больных ПЭНХЛ.