Материалы конгрессов и конференций

VIII РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПРОГНОЗА ПРИ ЛИМФОМЕ ХОДЖКИНА

Г.С. Тумян, Н.Н. Тупицын, Н.А. Пробатова, А.М. Ковригина, Е.Н. Шолохова, Е.А. Демина, А.И. Павловская
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

За более чем 150-летнюю историю с момента описания первых случаев лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина) до настоящего времени учеными был пройден сложный путь от признания абсолютной фатальности болезни до ее потенциальной излечимости. Современные методы лечения позволяют получить хорошие результаты у большинства больных, причем эти успехи во многом предопределяются дифференцированным подходом к терапии различных групп больных, выделенных на основании неблагоприятных прогностических факторов.

Исторически объем терапии больных лимфомой Ходжкина определялся только стадией заболевания и наличием симптомов интоксикации. Взяв за основу клиническую классификацию, принятую в Анн-Арборе, ученые продолжили поиски прогностических факторов, которые могли бы помочь в выборе адекватной терапии для каждой группы больных. Все эти факторы касались, в основном, определения общей массы опухоли. Ведущими исследовательскими группами [1] на основании оценки эффективности терапии предшествующих поколений дополнительно к стадии и симптомам интоксикации были выделены следующие «факторы риска»:

  • массивное поражение средостения и/или селезенки;
  • наличие изолированного экстранодального поражения (Е-стадия);
  • вовлечение 3 и более зон лимфатических коллекторов;
  • ускорение СОЭ более 50 мм/ч при отсутствии симптомов интоксикации (A) и более 30 мм/ч при их наличии (Б).

С учетом перечисленных факторов риска были определены три прогностические группы больных лимфомой Ходжкина, которым необходимо планировать разный объем лечения:

  1. благоприятный прогноз – IА и IIА стадии заболевания без факторов риска;
  2. промежуточный прогноз – IБ, IIА и IIБ стадии с факторами риска (за исключением массивного поражения средостения и Е-стадии);
  3. неблагоприятный прогноз – III/IVА,Б стадии и II стадия с наличием массивного поражения средостения и/или Е-стадией.

Перечисленные факторы риска, несомненно, определяют тяжесть и распространенность опухолевого процесса и служат исключительно для установления прогностической группы больных и выбора адекватного объема терапии. Однако после этого их значимость утрачивается, поскольку для каждой прогностической группы больных лимфомой Ходжкина разработаны эффективные программы лечения. Так, немецкая группа по изучению лимфом (German Hodgkin Lymphoma Stugy Group – GHST) показала [5], что 5-летняя выживаемость, свободная от прогрессирования, и общая выживаемость больных с ранними и генерализованными стадиями заболевания не различается и составляет примерно 90% в том случае, если лечение проводилось по современным интенсивным программам (типа ВЕАСОРР-базовый и ВЕАСОРР-эскалированный при генерализованных стадиях).

Однако остается примерно 10% больных в каждой прогностической группе, для которых предложенные программы лечения не являются достаточно эффективными. Кроме этого, обратной стороной новых агрессивных программ лечения стала их высокая токсичность, и перед учеными стал вопрос поиска новых прогностических факторов, которые позволили определить наиболее неблагоприятную группу больных с распространенными стадиями, для которых риск интенсивного лечения оправдан. Эти поиски привели к созданию международного прогностического индекса (International Prognostic Score - IPS) для больных с неблагоприятным течением заболевания. Было проведено большое многоцентровое исследование (25 центров), включающее 5141 больных с генерализованными стадиями лимфомы Ходжкина, которые получали современное лечение по программам типа ABVD или MOPP +/- лучевая терапия [2]. Прогностический индекс определялся как наличие и количество неблагоприятных прогностических факторов на момент диагностики заболевания. Из изученных 19 параметров были отобраны 7 факторов, которые имели независимое прогностическое значение. Это два демографических признака (мужской пол, возраст старше 45 лет), IV стадия заболевания и наличие биологических факторов, отражающих в некоторой степени активную экспрессию цитокинов опухолевыми и реактивными клетками (гемоглобин ниже 105 г/л, лейкоцитоз >15х109/л, лимфопения <0,6x109/л или <8% от общего числа лейкоцитов, снижение уровня сывороточного альбумина ниже 40 г/л).

Немецкие ученые во главе с D. Hasenclever и V. Diehl предложили суммировать эти факторы у каждого конкретного больного, определяя его прогностический индекс от 0 до 7. Оказалось, что 5-летняя выживаемость, свободная от прогрессирования (Freedom from Progression - FFP), находится в достоверной зависимости от прогностического индекса больных. Так, при отсутствии неблагоприятных прогностических факторов 5-летняя FFP больных, получавших программу типа СOPP или ABVD? составляет 79%, в то же время у больных с высоким прогностическим индексом (более 3 факторов) этот показатель не превышает 47%.

Первое время эти данные очень обнадеживали ученых в плане возможного отбора наиболее неблагоприятного контингента больных, однако дальнейшие исследования показали, что IPS имеет значение только в условиях проведения лечения по схемам типа СOPP или ABVD. 5-летняя выживаемость больных без прогрессирования не различалась в зависимости от IPS в том случае, если лечение проводилось по программам BEACOPP-базовый или BEACOPP-эскалированный [3].

IPS 5-летняя FFP
COPP-ABVD BEACOPP базовый BEACOPP эскалированный
0-1 80% 83% 91%
2-3 68% 74% 89%
4-7 60% 75% 85%

Таким образом, применение более эффективных режимов лечения снижает значимость и весомость клинических прогностических факторов, нивелируя роль международного прогностического индекса, поскольку хорошие результаты удается получить у большинства больных лимфомой Ходжкина. С другой стороны, примерно две трети больных с распространенными стадиями заболевания получают больший объем лечения такими токсическими программами как BEACOPP-эскалированный, в то время как у них удовлетворительные результаты могут быть получены на менее интенсивных программах типа ABVD или ВЕАСОРР-базовый.

Все вышесказанное послужило основанием для поиска учеными новых показателей, взаимосвязанных с течением лимфомы Ходжкина и основанных на изучении различных патогенетических аспектов опухолевого роста. На сегодняшний день обсуждаемые в литературе новые «факторы риска» можно условно разделить на три группы. Во-первых, это факторы, определяемые самой опухолью (число опухолевых клеток, их пролиферативная активность, склонность к апоптозу, степень экспрессии различных антигенов); во-вторых, взаимосвязанные с реактивным микроокружением (клеточный и количественный состав реактивного «фона», экспрессия активационных антигенов) и, наконец, отражающие взаимодействие опухоли с окружающими клеточными элементами (уровень экспрессии различных цитокинов и молекул адгезии).

В отделении химиотерапии гемобластозов ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России проводилось исследование по изучению клинического значения различных иммунофенотипических параметров опухолевой ткани при лимфоме Ходжкина. Иммунологическое исследование выполнялось на свежем материале, что позволило изучить весь спектр маркеров и заключалось как в анализе опухолевого компонента, так и в характеристике клеток реактивного фона. В исследование включены 200 больных классической лимфомой Ходжкина (кЛХ), находящихся на лечении в РОНЦ с 1992 г. Как следует из табл. 1, в анализируемой группе незначительно преобладали женщины, медиана возраста составила 29 лет, более половины больных имели II стадию болезни, у 42% имелись симптомы интоксикации.

Таблица 1.
Клиническая характеристика больных классической лимфомой Ходжкина.

Параметры Абсолютное число %
Пол:
- женщины
-мужчины
109
91
55
45
Возраст (медиана) 29 (14-71) лет
Стадия:
- I/II
-III/IV
17/106
32/45
8/53
16/22
Симптомы интоксикации:
А/B
116/84 58/42
«Е»-стадия 20 10

Гистологические варианты лимфомы Ходжкина распределялись согласно классификации ВОЗ 2001 г. [4]. В основном определялись нодулярный склероз (57%) и смешанно-клеточный вариант заболевания (30%), остальные два варианта – богатая лимфоцитами классическая лимфома Ходжкина и лимфоидное истощение диагностированы только у 13% больных лимфомой Ходжкина.

При ранних стадиях заболевания больные получали 4-6 курсов CVPP или CVPP/ABVD + лучевое лечение в виде локального облучение исходных зон поражения в дозе 36 Гр, при распространенных стадиях – 8 курсов CVPP или CVPP/ABVD + облучение зон остаточной болезни и массивного поражения опухолью в дозе 30 Гр. Непосредственные результаты лечения в целом оказались весьма успешными: полные ремиссии достигнуты у 87% больных. Медиана безрецидивной выживаемости составила 73 мес., а медиана выживаемости, свободной от неудач лечения - 67 мес.

Иммунологическая идентификация опухолевых клеток при лимфоме Ходжкина проводилась, в основном, по цитоплазматической экспрессии антигена CD15, поскольку данный маркер, в отличие от антигена CD30, никогда не экспрессируется при неходжкинских лимфомах. В нашем исследовании в опухолевой ткани больных классической лимфомой Ходжкина CD15+ клетки Штернберга-Рид определялись в 67% случаев, а в 14% случаев выявить CD15+ клетки не удалось. Нами выделена группа больных лимфомой Ходжкина (19%), у которых в исследуемой ткани выявляются крупные CD15-позитивные опухолевые клетки, не имеющие типичного облика клеток Штернберга-Рид.

При анализе клинического значения экспрессии антигена CD15 установлено, что именно эта группа больных отличалась крайне неблагоприятным прогнозом: частота полных ремиссий составила только 64%. В то же время экспрессия CD15 или отсутствие ее на типичных клетках Штернберга-Рид никак не отражались на эффективности терапии: частота полных ремиссий в этих случаях была 87% и 91% соответственно. При обнаружении в ткани CD15-позитивных нетипичных опухолевых клеток медиана выживаемости, свободной от неудач лечения составила 43 мес.

Иммунологическое исследование реактивного компонента включало:

  1. характеристику Т-лимфоцитов по уровню экспрессии Т-клеточных антигенов CD3, CD5, CD7, CD4 и CD8;
  2. анализ В-лимфоцитов на основании экспрессии антигенов CD19, CD20, CD22, CD37;
  3. определение линейно не рестриктированных и активационных антигенов клеток HLA-DR, CD38, CD23, CD10;
  4. изучение маркеров фолликулярных дендритных клеток (CD21,CD23), гистиоцитарно-макрофагальных (CD163) и плазматических клеток (CD38).

Каждый из этих клеточных типов был детально охарактеризован с точки зрения количества и расположения клеток, их взаимоотношения с окружающими элементами, взаимосвязи с клиническим течением и прогнозом лимфомы Ходжкина. Из этого множества изученных клеточных типов наибольшее клиническое значение имеет уровень деплеции Т-клеток. Нами определены 3 степени деплеции Т-лимфоцитов в опухолевой ткани: нет/незначительная деплеция, умеренная деплеция и, наконец, выраженная деплеция Т-клеток.

При проведении иммунологических сопоставлений отмечено, что иммунодетекция типичных CD15-позитивных клеток Штернберга-Рид значительно реже сопровождалась выраженной деплецией Т-клеток в опухолевой ткани, чем случаи с отсутствием типичных CD15-позитивных клеток (р=0,03). Таким образом, установлено существование определенной ассоциации между иммунофенотипом морфологически типичных клеток Штернберга-Рид и выраженностью Т-лимфоцитарной реакции в опухолевой ткани. Дальнейший клинический анализ показал, что 5-летняя безрецидивная выживаемость больных, у которых не отмечено деплеции Т-клеток составила 92% по сравнению с 55% в группах с умеренным или незначительным числом Т-клеток (р=0,01). Уровни Т-клеток в опухолевой ткани достоверно влияли и на выживаемость, свободную от неудач лечения: 5-летняя выживаемость составила 77% и 53% соответственно (р=0,05).

Таким образом, определены два важных иммунологических признака, ассоциированных с прогнозом лимфомы Ходжкина, причем если определение CD15-позитивных нетипичных клеток Штернберга-Рид влияет на непосредственные результаты лечения, то уровень деплеции Т-лимфоцитов больше определяет дальнейшее течение заболевания и отражается на отдаленных результатах лечения. Снижение Т-клеточной инфильтрации опухолевой ткани может говорить о, своего рода, истощении Т-клеточной иммунной реакции.

Подводя итог всему сказанному, можно заключить, что иммунофенотипическое исследование опухолевой ткани при лимфоме Ходжкина является необходимым компонентом диагностического процесса, так как позволяют не только верифицировать диагноз, но и дать важную информацию для оценки прогноза заболевания. Дальнейшие исследования в этом направлении весьма перспективы и в сочетании с другими биологическими факторами прогноза могут помочь при определении наиболее неблагоприятной группы больных и повлиять на выбор адекватной программы лечения лимфомы Ходжкина.

Список литературы:

1. Specht L. Prognostic factors in Hodgkin`s disease. Semin Radiat Oncol 1996; 6: 146-161.

2. Hasenclever D., Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin`s disease. International Prognostic Score Project on Advanced Hodgkin`s disease. N Engl J Med 1998; 339: 1506-1514.

3. Hasenclever D. The disappearance of prognostic factors in Hodgkin`s disease. Annals of Oncology, 2002, 13 (sup 1); 75-78.

4. Jaffe E., Harris N., Stein H., Vardiman J. World Health Organization classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoitic and Lymphoid Tissues. IARC Press 2001.

5. Franklin J., Diehl V. Current clinical trials for the treatment of advanced-stages Hodgkin`s disease: BEACOPP. Annals of Oncology, 2002, 13 (sup 1); 98-101.