Материалы конгрессов и конференций

VIII РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ МЕЛАНОМЫ КОЖИ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ПРОГНОЗА: ЧТО ПРЕДПОЧЕСТЬ (ХИМИОТЕТАРПИЯ? ИНТЕРФЕРОНЫ?)

Г.Ю. Харкевич, Л.В. Демидов, М.Д. Алиев, Т.К. Харатишвили, С.А. Хатырев
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Высокий риск развития рецидивов и смерти от прогрессирования хирургически излеченных больных меланомой кожи (МК) неблагоприятного прогноза определили необходимость поиска средств лекарственной профилактики. За последние несколько десятилетий в рамках проспективных международных клинических исследований в разных прогностических группах изучалась профилактическая эффективность как биологически активных веществ, обладающих иммуногенными свойствами (левамизол, вакцина БЦЖ, Corynebacterium parvum, интерфероны, противоопухолевые вакцины), так и химиотерапевтических препаратов (производные имидазол-карбоксамида, нитрозомочевины, платины, винкаалкалоиды, таксаны). И если на сегодняшний день факторы неблагоприятного прогноза при МК определены относительно четко, то единых подходов к профилактическому (адъювантному) лечению в мире пока не существует. Противоречивые результаты клинических исследований во многом связаны с методологическими проблемами, обусловленными небольшим количеством наблюдений в группах, их несбалансированностью по основным прогностическим критериям, гетерогенностью набираемых групп пациентов по стадиям, отсутствием групп контроля.

Современные подходы к прогнозированию течения заболевания представлены в новой шестой редакции TNM/AJCC/UICC системы стадирования меланомы кожи 2002 г. Согласно этой классификации, группа низкого риска метастазирования (менее 25%) включает пациентов IA (толщина первичной опухоли Ј1,0 мм без изъязвления, отсутствие поражения регионарных лимфоузлов) и IБ (толщина первичной опухоли Ј1,0 мм с изъязвлением или 1,01-2,0 мм без изъязвления) стадий; промежуточный риск (25-50%) имеют пациенты IIА стадии (толщина первичной опухоли 1,01-2,0 мм с изъязвлением или 2,01-4,0 мм без изъязвления, отсутствие поражения регионарных лимфоузлов); к одной группе высокого риска (более 50%) отнесены IIБ (толщина первичной опухоли 2,01-4,0 мм с изъязвлением или >4 мм без изъязвления, отсутствие поражения регионарных лимфоузлов) и III (любая толщина первичной опухоли при поражении регионарных лимфоузлов) стадии; в отдельную группу очень высокого риска включены пациенты IV стадии после хирургического удаления единичных отдаленных метастазов.

Из представленных данных становится ясно, что основными категориями больных, нуждающихся в дополнительном профилактическом лечении, являются пациенты, имеющие промежуточный и высокий риск развития рецидивов и метастазов МК после хирургического иссечения у них инвазивной первичной опухоли и/или метастазов в регионарные лимфоузлы. Ввиду низкого метастатического потенциала больные с поверхностными формами опухоли не нуждаются в терапии такого вида, поскольку могут быть излечены хирургическим методом. В связи с выше изложенным I стадия МК практически не включалась в клинические исследования, основной акцент в которых делался на группу промежуточного и высокого риска (II-III стадии).

Перечисленные методологические проблемы в той или иной мере присущи практически всем исследованиям, что, безусловно, затрудняет интерпретацию полученных данных. В этой ситуации проведение крупных проспективных рандомизированных клинических исследований является единственно верным способом получения достоверной информации, на основании которой могут быть сформулированы рекомендации о целесообразности проведения профилактической послеоперационной химиотерапии или иммунотерапии. Последующий анализ всецело построен на результатах именно таких исследований.

Неспецифическая иммунотерапия

Уникальные биологические особенности меланомы кожи, такие как полная или частичная спонтанная регрессия опухоли, метастатические очаги без выявления первичной опухоли, лимфоидная инфильтрация опухолевой ткани, с самого начала наводили исследователей на мысль о существовании особых взаимоотношений между опухолью и иммунной системой. D. Morton был одним из первых, кто показал, что внутриопухолевое введение вакцины БЦЖ приводило к регрессии не только тех очагов, в которые непосредственно вводилась вакцина, но и интактных. Его наблюдения послужили основой для изучения эффективности профилактической БЦЖ вакцинотерапии у больных меланомой кожи неблагоприятного прогноза. И действительно, несколько первых работ показали эффективность вакцины. Однако последующие рандомизированные исследования не подтвердили эти оптимистичные результаты. Меланомная группа ВОЗ провела мультицентровое рандомизированное исследование, включавшее 4 направления профилактического лечения: дакарбазин, БЦЖ, дакарбазин совместно с БЦЖ, контрольная группа. Анализ отдаленных результатов при сроке наблюдения за больными 15 лет также не показал никакой разницы в показателях общей выживаемости (N. Cascinelli).

Corynebacterium parvum – еще одна группа микроорганизмов, обладающих иммуностимулирующим эффектом и представляющих в связи с этим интерес в плане адъювантного лечения больных МК. C. parvum использовались как самостоятельно, так и в сочетании БЦЖ или химиотерапией. Из нескольких проведенных исследований лишь в одном было показано увеличение безрецидивной выживаемости в подгруппе больных с метастазами в регионарные лимфоузлы на фоне терапии C. parvum (A. Lipton).

Левамизол как препарат, обладающий иммуномодулирующими свойствами, также был широко изучен у больных МК неблагоприятного прогноза. Из четырех рандомизированных контролируемых исследований ни в одном не отмечено заметного позитивного эффекта терапии левамизолом на показатели выживаемости. Таким образом, анализ представленных в литературе данных показал отсутствие убедительных результатов, свидетельствующих об эффективности неспецифической иммунотерапии у пациентов МК неблагоприятного прогноза.

Профилактическая химиотерапия

Говоря об адъювантной химиотерапии, следует отметить, что практически каждый препарат, который проявлял активность в отношении метастазов МК, изучался на предмет его профилактической эффективности. Дакарбазин как препарат, наиболее широко применяемый в лечении метастатической меланомы, был использован в целом ряде клинических протоколов как в монорежиме, так и в сочетании с другими биологически активными веществами и химиопрепаратами с целью изучения возможности профилактики метастазов МК в группах высокого риска (табл. 1). Многочисленные зарубежные и наши собственные данные свидетельствуют об отсутствии сколько-нибудь значимого влияния такого лечения на общую или безрецидивную выживаемость больных. Аналогичные негативные результаты получены и для других химиопрепаратов и их комбинаций. В то же время нами отмечен определенный профилактический потенциал аранозы, отечественного нитрозопроизводного, разработанного в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. В ходе исследования было установлено, что этот препарат обладает сдерживающей активностью в отношении роста скрытых микрометастазов МК у больных с III стадией заболевания. В связи с этим необходимы дальнейшие исследования, направленные на накопление опыта профилактического использования аранозы. Таким образом, на сегодняшний день рутинное назначение химиопрепаратов и их комбинаций в профилактическом режиме вне рамок клинических исследований следует считать необоснованным.

Адъювантная терапия интерферонами

Другим важным направлением в системе профилактического лечения больных МК неблагоприятного прогноза является иммунотерапия препаратами рекомбинантного интерферона (рИФ) a, который благодаря своим уникальным биологическим свойствам в течение длительного времени находится в центре внимания исследователей. Экспериментальные исследования показали, что этот вид ИФ обладает прямым антипролиферативным действием на опухолевые клетки, подавляет экспрессию онкогенов и выработку опухолевых факторов роста, стимулирует клеточную дифференцировку, повышает активность естественных клеток-киллеров, макрофагов, Т-лимфоцитов, регулирует процесс восстановления структурных дефектов ДНК, а также участвует в подавлении ангионеогенеза. Основанием для изучения возможностей его профилактического использования послужили данные о том, что применение рИФ a является эффективным у 10-15% больных метастатической меланомой, вызывая в 1/3 случаев стойкие длительные ремиссии.

К настоящему времени проведено большое количество проспективных кооперированных исследований, выполненных ведущими исследовательскими группами США и Европы с целью изучения эффективности различных дозовых режимов рИФ α-2a и a-2b у больных МК II и III стадий (табл. 2). Из представленных данных видно, что полученные результаты весьма противоречивы и не позволяют окончательно оценить роль и место адъювантной иммунотерапии рИФ a в общей системе профилактического лечения больных МК с неблагоприятным прогнозом заболевания. Тем не менее, проводя анализ опубликованных материалов, можно получить представление о существующих на сегодняшний день в мире подходах к профилактическому применению рИФ и сделать определенные выводы.

Так, в ходе ряда исследований было показано, что длительное использование малых доз интерферона (3-5 млн. МЕ), обладающих иммуномодулирующим потенциалом, дает определенный эффект на ранней локальной стадии заболевания (IIa и IIb), что выражается в снижении риска метастазирования и улучшении показателей безрецидивной выживаемости (J. Grob, H. Pehamberger). Такое лечение хорошо переносится больными и должно продолжаться не менее 12-18 мес. По результатам этих исследований Европейское медицинское агентство по изучению эффективности лекарственных средств одобрило назначение малых доз рИФ α-2a в качестве профилактического лечения при II стадии.

У больных МК с излеченными регионарными метастазами (III стадия) сдерживающий потенциал низких доз рИФ оказался явно недостаточным, поэтому акцент в международных кооперированных исследованиях делался на схемы, включающие высокие дозы рИФ (10-20 млн. МЕ/м²), которые, по мнению ряда авторов, обладают выраженным антипролиферативным эффектом. Основополагающими в этом смысле явились результаты протоколов ECOG 1684, 1690 и 1694, проведенных J. Kirkwood. Впервые было показано, что использование высоких доз рИФ в адъювантном режиме позволяет достоверно улучшить не только безрецидивную, но и общую выживаемость. Следует подчеркнуть, что достигнутый эффект лечения сохраняется уже в течение 12 лет (средняя прослеженность больных по протоколу 1684 к настоящему времени). Эти результаты послужили основанием для того, чтобы в 1995 г. в США высокодозная иммунотерапия рИФ a-2b была официально разрешена Федеральной комиссией по контролю за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами в качестве стандарта лечения больных МК, имеющих высокий риск метастазирования (III стадия). Вместе с тем, нельзя не отметить выраженную токсичность такого лечения. Так, около 75% больных, получавших высокие дозы рИФ, имели побочные эффекты 3-4 степени выраженности, что потребовало снижения дозы препарата или отмены лечения. Наиболее частыми побочными эффектами интерферонов являются гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, миалгия, артралгия), усталость, депрессия, потеря аппетита, снижение веса, миелосупрессия, тромбоцитопения, нарушение функции печени и почек. Степень их выраженности напрямую зависит от дозы препарата и длительности лечения.

В 2000 г. был закончен набор больных в одно из наиболее крупных проспективных рандомизированных исследований, проводимых Меланомной группой EORTC 18952, в котором изучалась эффективность и переносимость схем адъювантного лечения с использованием средних (10 млн. МЕ) и малых (5 млн. МЕ) доз рИФ a-2b. За 4 года в протокол были включены 1418 больных МК IIb и III стадий после хирургического лечения. Промежуточный анализ данных показал достоверное, наиболее заметное в группе больных IIb стадии, улучшение показателей безрецидивной выживаемости при длительном (до 18 мес.) использовании малых доз. В то же время небольшой срок наблюдения за больными (средняя прослеженность составляет 1,6 года) не позволяет делать окончательные выводы.

Исследования в этой области продолжаются, и рекомбинантные интерфероны остаются одними из наиболее широко изучаемых препаратов. Так, в конце 90-х гг. ХХ века была разработана полусинтетическая форма рИФ ?-2b, дополнительно включающая молекулу полиэтиленгликоля (PEG-интрон). Новая технология PEG-модификации белков позволяет увеличить время циркуляции таких белков в кровяном русле, снижает их анти- и иммуногенность, уменьшает чувствительность к протеолизу. Уже первые предварительные клинические испытания PEG-интрона показали его хорошую переносимость и безопасность даже при использовании высоких доз. Важными особенностями фармакокинетики нового препарата являются его высокая биодоступность, длительное поддержание оптимальной терапевтической концентрации, отсроченная элиминация. Эти характеристики, наряду с общими для интерферонов свойствами, и низкая токсичность делают PEG-интрон перспективным кандидатом для долгосрочного применения с целью профилактики метастазов МК. Такое исследование уже начато Меланомной Группой EORTC в 2000 г.; его основной задачей является оценка эффективности длительного профилактического лечения PEG-интроном больных МК III стадии с хирургически излеченными метастазами в регионарные лимфоузлы (EORTC 18991). Предполагается, что новые данные позволят более объективно оценить возможности, которые дает профилактическая иммунотерапия рИФ a больным МК неблагоприятного прогноза, и помогут в разработке стандартных методов адъювантного лечения этой категории больных.

Таким образом, данные литературы свидетельствуют о том, что, несмотря на длительную историю и огромное число работ, посвященных проблемам лекарственной профилактики МК неблагоприятного прогноза, этот вопрос нельзя считать на сегодняшний день решенным, и он продолжает вызывать не только научный, но и практический интерес. Учитывая тот факт, что противоопухолевые препараты и биологические модификаторы иммунного ответа не обладают значимой эффективностью, они не могут быть рекомендованы в качестве стандартного профилактического лечения и должны использоваться только в рамках научных исследований. Высокодозная терапия рИФ достоверно улучшает показатели безметастатической выживаемости, однако выраженная токсичность и высокая стоимость лечения ограничивают их широкое использование. Эффективность средних и низких доз интерферонов еще предстоит подтвердить более длительными сроками наблюдения за больными и дальнейшими исследованиями.

Таблица 1
Результаты рандомизированных исследований у больных меланомой кожи неблагоприятного прогноза по оценке эффективности профилактической монотерапии Дакарбазином в сочетании с иммунотерапией.

Исследова-
тельская группа
Число больных Стадия Вид лечения Результаты
Европейская организация по исследованию и лечению рака (EORTC) 274 II 1. Дакарбазин
2. Левамизол
3. Плацебо
Не получено достоверных различий в показателях ОВ и БРВ
Меланомная группа
ВОЗ (WHO)
761 II-III 1. Дакарбазин
2. БЦЖ
3. Дакарбазин + БЦЖ
4. Контроль
При сроке наблюдения 15 лет показано отсутствие различий в ОВ
Центральная онкологическая группа США(COG) 174 II-III 1. Дакарбазин
2. Контроль
Отмечено неблагоприятное влияние Дакарбазина на выживаемость больных
Wood с соавт. 70 II-III 1. Дакарбазин
2. Контроль
Улучшение показателей выживаемости в лечебной группе
Юго-восточная онкологическая исследовательская группа США(SCSG) 136 II 1. Дакарбазин + C.parvum
2. C.parvum
Отсутствие достоверной разницы в показателях выживаемости
Восточная онкологическая группа США (EOG) 60 II 1. Дакарбазин
2. Дакарбазин + БЦЖ
Отсутствие достоверной разницы в показателях выживаемости

Таблица 2.
Проспективные международные рандомизированные исследования по оценке эффективности профилактической иммунотерапии рекомбинантными интерферонами (рИФ) a при меланоме кожи.

Исследование Время набора и срок наблю-
дения
Кол-во больных и стадия Схема лечения и используемый тип рИФ a Результаты лечения
Северная Центральная Исследова-
тельская Группа США (NCCTG 83-7052)
1984–1989 гг.7 лет 262
IIb-III
20 млн. рИФ α-2a/м²
3 раза в нед., 12 нед.
↑ БРВ у больных III ст. (p>0,05); II ст. - без эффекта
Восточная Кооперативная Онкологическая Группа США (ECOG 1684) 1984–1990 гг.7 лет 280
IIb-III.
20 млн. рИФ a-2b/м²
5 раз в нед., 4 нед.;
10 млн. рИФ a-2b/м² 3 раза в нед., 11 мес.
↑ ОВ и БРВ (p<0,05)
Европейская Организация по Исследованию и Лечению Рака (EORTC 18871) 1987–1996 гг. 830
IIb-III
1 млн. рИФ a-2b 3 раза в нед., 1 год;
0,2 мг рИФ g - 1 год;
Искадор - 1 год
Без эффекта
Меланомная Кооперативная Группа ВОЗ (WHO 16) 1990-1994 гг.
8 лет
444
III
3 млн. рИФ α-2a 3 раза в нед., 36 мес. ↑ БРВ (p>0,05),
ОВ без эффекта
Французская Кооперативная Меланомная Группа 1990-1994 гг. 489
IIa и Iib
3 млн. рИФ α-2a 3 раза в нед., 18 мес. ↑ БРВ (p<0,05),
↑ ОВ (p>0,05)
Австрийская Кооперативная Меланомная Группа 1990-1994 гг. 311
IIa и Iib
3 млн. рИФ α-2a ежедн. - 3 нед., далее - 3 раза в нед. в течение 12 мес. ↑ БРВ (p<0,05)
Восточная Кооперативная Онкологическая Группа США (ECOG 1690) 1991–1995 гг.
5 лет
642
IIb-III
Высокодозная - ECOG 1684;
низкодозная - 3 млн. рИФ a-2b 3 раза в нед., 2 года
↑ БРВ в группе больных, получавших высокие дозы рИФ (р<0,05)
Европейская Организация по Исследованию и Лечению Рака (EORTC 18952) 1996–2000 гг.
1,6 года
1480
IIb-III
10 млн. рИФ a-2b 5 раз в нед. - 4 нед.;
затем - 10 млн. 3 раза/нед. 1 год или 5 млн. 3 раза/нед. - 2 года
↑ БРВ в группе больных, получавших рИФ в течение 2 лет (p=0,026)
Восточная Кооперативная Онкологическая Группа США (ECOG 1694) 2/1 год 880
IIb-III
Высокодозная ECOG 1684; вакцинотерапия GM2-KLH/QS-21 ­ ОВ и БРВ в группе больных, получавших высокие дозы рИФ (p<0,05)