ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ В ОЦЕНКЕ ПЕРВИЧНОЙ МЕЛАНОМЫ КОЖИ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ВЫБОРА ОБЪЕМА ОПЕРАТИВНОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА
Л.В. Демидов, М.Д. Алиев, Е.В. Мартынова*, Г.Ю. Харкевич,
Т.К. Харатишвили, С.А. Хатырев
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
*Областной онкологический диспансер, Самара
Исторически меланома кожи зарекомендовала себя как болезнь с непредсказуемым и бурным течением. Исследования последних лет опровергли эту догму. Так, например, оказалось, что больные с локальной меланомой кожи имеют шансы стойкого излечения в широком диапазоне (от 40% до 90%). Прогноз заболевания при этом, прежде всего, зависит от клинико-морфологических характеристик опухоли, микростадии процесса, а также от адекватного лечения (W. Clark, 1969; A. Breslow, 1970; C. Balch, 2000). Долгие годы считалось, что радикальной может быть лишь операция широкого иссечения с захватом неизмененной на вид кожи на 3-5 см от видимого края опухоли.
За последние двадцать лет в хирургической онкологии наметилась четкая тенденция уменьшения объемов удаляемых тканей при некоторых опухолях.
Применяемое до недавнего времени рутинно широкое иссечение первичного очага меланомы кожи стало постепенно вытесняться экономными операциями. Внедрению таких подходов способствовали два главных обстоятельства. Во-первых, было установлено, что местное рецидивирование не характерно для меланомы кожи, и основную проблему в лечении заболевания составляют регионарные и отдаленные метастазы. Во-вторых, были проведены широкомасштабные клинические исследования, позволившие убедиться в приемлемости внедрения методов консервативной хирургии при наличии адекватных показаний. На сегодняшний день в мировой практике имеются сведения о результатах 3 рандомизированных кооперированных исследований, проведенных в целях сравнения безопасности экономного иссечения с традиционным широким. Первые два касались выбора объема хирургического лечения для так называемой «тонкой» меланомы кожи с толщиной инвазии до 2,0 мм (WHO Melanoma Program, 1988 и 1991; French Cooperative Melanoma Study, 1985), третье - для «промежуточной» по толщине и прогнозу меланомы с показателем инвазии от 2,0 до 4,0 мм (Intergrоup Melanoma Trial, USA, 1993). Все исследования продемонстрировали полную безопасность уменьшения границ отступа при выше указанных стадиях местного процесса (IB, IIA). Не была проанализирована только IIB стадия, характеризующаяся толщиной опухоли более 4,0 мм.
Настоящее исследование выполнялась в двух учреждениях Российской Федерации – ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России и Самарском областном онкологическом диспансере. РОНЦ на протяжении трех десятилетий осуществляет сотрудничество с Меланомной Группой Всемирной Организации Здравоохранения. В частности, РОНЦ принимал участие в крупном международном исследовании, упомянутом выше, по сравнительной оценке безопасности экономного и широкого иссечения у больных с меланомой кожи IA и IB стадиями локального процесса. Это исследование проводилось в период с 1980 по 1985 гг. В нем было показано, что экономное иссечение является безопасной операцией при поверхностной форме меланомы кожи (U. Veronesi, 1988). В последующем это послужило поводом к постепенному вытеснению в РОНЦ операции широкого иссечения более экономным вариантом операции как при IIA, так и IIB стадиях. Самарский Областной онкологический диспансер, напротив, в своей лечебной деятельности остается верным старым традициям: операция широкого иссечения меланомы кожи выполняется во всех случаях рутинно до настоящего времени.
Целью настоящего исследования было определение безопасных границ резекции для первичной меланомы кожи туловища и конечностей IВ, IIА и IIВ стадий в том случае, когда границы хирургического отступа от краев опухоли были меньше стандартных 3 см.
При анализе ретроспективного материала были сформированы две группы больных, подлежавших либо стандартному широкому, либо щадящему экономному иссечению первичной меланомы кожи IB, IIA, IIB стадий. У них были изучены показатели общей и безрецидивной выживаемости, частота местного и системного рецидива, а также определено влияние объема операции на биологические свойства первичной меланомы кожи. Для этого был изучен характер прогрессирования болезни за 5 лет наблюдения с момента оперативного лечения.
Всего в исследовании прослежены 352 больных с локальной меланомой кожи туловища и конечностей IB, IIA и IIB стадий (262 - из ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России и 90 - из Самарского ООД).
В работе были использованы рекомендации по стадированию меланомы кожи, разработанные Американским Объединенным Комитетом по Стадиям рака совместно с Международным Противораковым Союзом (AJCC/UICC) в редакции 1998 г. (табл. 1).
Таблица 1.
Стадирование меланомы кожи по критериям AJCC/UICC.
| Стадии | Критерии: толщина опухоли (ТО) и/или метастазы |
|---|---|
| IA | Локальная меланома, ТО<0,75 мм; уровень II (TIN0M0) |
| IB | Локальная меланома, ТО 0,76-1,5 мм; уровень III (T2N0M0) |
| ПA | Локальная меланома, ТО 1,52-4,00 мм; уровень IV (T3N0M0) |
| IIB | Локальная меланома, ТО>4,00 мм; V уровень (T4N0M0) |
| III | Ограниченное поражение лимфоузлов: метастазы<5 см в диаметре в одном коллекторе или <5 транзиторных метастазов без поражения л/у, т.е. T1-4NIM0 |
| IV | Обширное поражение регионарных лимфоузлов: метастазы>5 см в диаметре или вовлечение 2 регионарных коллекторов;или >5 транзиторных метастазов, т.е. Т1-4N2М0 или любые отдаленные метастазы (M1а или M1b). |
Основными критериями включения больных в ретроспективное исследование были:
Основными критериями исключения больных из исследования служили:
Были сформированы 2 группы больных. В первой группе (108 больных) было выполнено широкое иссечение с отступом от края опухоли на 3 см и больше. Во второй группе (244 больных) объем операции был заведомо меньше. Наиболее частыми размерами отступа в группе экономного иссечения были 20,0±5,0 мм, а в группе широкого иссечения - 35,0±5,0 мм.
Клиническая характеристика больных приведена в табл. 2. Из нее видно, что все основные прогностические показатели (пол и возраст больных, локализация опухоли и ее стадия) в обеих группах существенно не отличались (р>0.5). Группы были также полностью сопоставимы по основному прогностическому признаку - толщине опухоли: в группе экономного иссечения она составляла 3,35 мм, а в группе широкого иссечения - 3,04 мм (p>0.5).
Таблица 2.
Общая характеристика 352 больных меланомой кожи туловища и конечностей по основным факторам прогноза.
| Факторы прогноза | Число больных (%) | ||
|---|---|---|---|
| Экономное иссечение n=244 (69) |
Широкое иссечение: n=108 (31) |
Всего: n=352 (100) | |
| Пол: мужской женский |
105 (43) 139 (56) |
50 (46) 58 (54) |
155 197 |
| Локализация: туловище верхние конечности нижние конечности |
114 (47) 40 (16) 90 (37) |
47 (44) 23 (21) 38 (35) |
161 63 128 |
| Возраст: 21-40 лет 41-50 лет 51-65 лет |
71 (29) 97 (37) 83 (34) |
32 (30) 40 (37) 36 (33) |
103 130 119 |
| Толщина (мм по Бреслоу) и стадия: 0.01-1.50 (IB) 1.51-4.00 (IIA) 4.01 и более (IIB) |
50 (20) 102 (42) 92 (38) |
28 (26) 52 (48) 28 (26) |
78 154 120 |
На первом этапе при оценке 5-летней общей выживаемости 352 больных не было выявлено никаких различий между 244 больными после экономного и 108 больными после широкого иссечения: данный показатель составил 73,8% и 74,1% (р>0,5). В целом 5-летняя выживаемость была больше 70%, т.к. 2/3 больных имели относительно благоприятные IB и IIA стадии. Это еще раз подтверждает возможность хорошего прогноза у определенной категории больных с локальной меланомой кожи после чисто хирургического лечения. Аналогичный результат был получен при оценке безрецидивной выживаемости, которая за 5 лет наблюдения после широкого иссечения была 63,9%, а после экономного - 61,9% (р>0,5).
Затем у всех больных был проанализирован характер первого рецидива болезни в зависимости от объема иссечения. Таких больных было 128 (36%). Оказалось, что для меланомы кожи локальных стадий чаще всего первым рецидивом болезни являлись метастазы в регионарные лимфоузлы. Они наблюдались у 14,8% больных. Отдалённые метастазы как первый признак прогрессирования встречались почти в 2 раза реже (у 8,8% больных), а местный рецидив - в 5 раз реже (у 3,1% больных).
При анализе всех рецидивов болезни в течение 5 лет после операции было отмечено, что меланома кожи туловища и конечностей не является опухолью, склонной к местному рецидиву. Среди больных с прогрессированием заболевания он встречался с частотой 6%, тогда как метастазы в регионарные лимфатические узлы и внутренние органы были отмечены у 21% и 23% больных соответственно. Принципиально важно то, что все виды рецидивов болезни распределялись в обеих группах совершенно одинаково, независимо от объёма удалённой первичной опухоли.
Последующее изучение результатов лечения раздельно для больных меланомой кожи IB, IIA и IIB стадий позволило определить отличия в биологических свойствах опухолей различной толщины.
Так, для поверхностной меланомы кожи IB стадии характерен благоприятный прогноз и низкий потенциал рецидивирования и метастазирования. Всего больных с этой стадией в исследовании было 78. Из них у 50 было выполнено экономное иссечение опухоли со средним отступом от краев опухоли на 15,0+5,0 мм. В другой группе (28 больных) было выполнено стандартное широкое иссечение со средним отступом на 35,0+5,0 мм. 5-летняя общая выживаемость достигала 86,5% после экономного иссечения и 85,7% - после широкого. Безрецидивная выживаемость составила 84% после экономного и 85,7% - после широкого иссечения. Независимо от вида выполнявшейся операции на первичной опухоли, в течение 5 лет после операции, местных рецидивов вообще не было. Метастазы в регионарные лимфоузлы и отдалённые органы встречались в целом относительно редко – в пределах 7-11% и при этом их частота практически не зависела от объема операции. Это позволяет расценивать естественный прогноз болезни при IB стадии как хороший и констатировать, что характер операции не оказывает на него самостоятельного влияния.
При меланоме кожи IIA стадии показатели 5-летней выживаемости становятся несколько хуже, чем при IВ стадии. Всего с этой стадией меланомы кожи в исследовании было 154 больных. Из них у 102 выполнено экономное иссечение со средним отступом от краев опухоли на 20,0+5,0 мм. У 50 больных выполнено стандартное широкое иссечение со средним отступом на 35,0+5,0 мм. Общая выживаемость больных после широкого иссечения составила 71,2%, а после экономного - 73,5% (р>0,5). Показатели безрецидивной выживаемости в сравниваемых группах были также практически одинаковыми: 61,5% и 62,8% соответственно (р>0,5). Для данной стадии болезни наиболее характерным в качестве первого рецидива болезни было появление метастазов в регионарные лимфоузлы. Они были отмечены у 20,1% больных. Вероятность появления отдалённых метастазов была несколько меньше - в пределах 15,6%, а частота местного рецидива еще ниже - 5,2%.
Хотя при IIA стадии с условно промежуточным прогнозом частота всех видов рецидивов болезни увеличивалась, она при этом существенно не отличалась в группах больных с различным объемом операции. Результаты 5-летнего наблюдения за естественным развитием болезни для IIA стадии показали, что экономное иссечение в сравнении с широким не ведет к увеличению частоты лимфогенного и гематогенного метастазирования. Так, лимфогенные метастазы после экономного иссечения были отмечены у 20,6% больных, а после широкого - у 19,2%. Гематогенные метастазы встречались у 16,7% и 13,5% больных соответственно. Частота местных рецидивов в этих группах была также примерно одинакова и составила 5,9% и 3,9% (p>0,5).
Таким образом, особенностью клинического течения меланомы кожи IIA cтадии в случае ее прогрессирования является склонность к метастазированию в регионарные лимфоузлы, которая преобладает над вероятностью появления отдаленных метастазов и, тем более, местного рецидива.
При меланоме кожи IIB стадии 5-летняя выживаемость снижается еще больше, однако, вновь остается идентичной независимо от объема операции на первичной опухоли. Всего с этой стадией болезни было 130 больных. Стандартное широкое иссечение опухоли было выполнено у 28 больных. Средний отступ от краев опухоли составил у них 35,0+5,0 мм. В другой группе из 92 больных объем операции был более щадящим и средний отступ от краев опухоли составил здесь 25,0+5,0 мм.
Показатель общей выживаемости больных после экономного иссечения составил 65,8%, а после широкого - 67,7%. Безрецидивная выживаемость после экономного иссечения составила 48,9%, а после широкого - 50,0% соответственно. При меланоме кожи IIB стадии с толщиной опухоли более 4 мм естественный прогноз болезни становится неблагоприятным, главным образом за счет того, что первым рецидивом болезни являются отдаленные метастазы. Сам объем хирургического вмешательства у больных со IIB стадией не повлиял на частоту возникновения местного рецидива за 5 лет наблюдения. После экономного иссечения он наблюдался у 12,0% больных, а после стандартного широкого - у 10,7% соответственно (р>0,5).
Суммарная частота регионарных и отдаленных метастазов в те же сроки наблюдения также не зависела от объема оперативного вмешательства на первичном очаге: после экономного иссечения эти показатели составили 27,2% и 28,3%, а после широкого - 32,1% и 28,6% (р>0,5). Достоверных различий в изучаемых показателях между группами экономного и широкого иссечения, как и раньше не было выявлено.
Особенностью клинического течения меланомы кожи IIB стадии в случае ее прогрессирования является большая вероятность появления отдаленных метастазов, а не регионарных метастазов или местного рецидива болезни.
Полученные данные наглядно показывают, что объём операции при первичной меланоме кожи IB, IIA и IIB стадий существенно не влиял на естественные свойства болезни, которые сами по себе ухудшаются по мере нарастания стадии.
В тоже время, для каждой в отдельности стадии процентное соотношение всех видов рецидивов болезни как после широкого иссечения, так и после экономного было практически одинаковым (р>0,5).
На основании проведённого ретроспективного анализа установлено, что экономное иссечение является эффективной и безопасной операцией при меланоме кожи туловища и конечностей.
Объем хирургического вмешательства не является самостоятельным фактором, от которого зависит появление не только местного рецидива, но и различных метастазов. Поэтому применение во всех случаях широкого иссечения меланомы кожи туловища и конечностей требует пересмотра.
