ЭНДОКРИНОТЕРАПИЯ ДИССЕМИНИРОВАННОГО
РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В МЕНОПАУЗЕ:
ОБСУЖДЕНИЕ I-II ЛИНИИ
В.Ф. Семиглазов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Прогресс в эндокринотерапии за последние 100 лет почти не расширил рамки эффективности в 30% (при пересчете на всех леченных больных). Открытие рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП) позволило надежнее определять кандидатов для эндокринотерапии. Известно, что при высокой концентрации РЭ и РП (выше 20 фмоль/мг белка) до 70% больных раком молочной железы (РМЖ) «отвечают» на гормонотерапию. Однако во всей популяции больных РМЖ, включая и пациентов с отсутствием рецепторов в опухоли, оказывается, что только 30% пациентов положительно реагируют на гормонотерапию (1-3).
И все же нельзя сказать, что бурный прогресс фармакоиндустрии, предлагающей все новые и новые гормональные препараты, не сказался на улучшении результатов лечения РМЖ. Во-первых, появление четверть века назад первого антиэстрогена тамоксифена, ставшего «золотым» стандартом у больных РМЖ с РЭ+/РП+ опухолями, заметно увеличило продолжительность жизни больных. Применение агониста ЛГ-рилизинг-гормона (золадекса) в комбинации с тамоксифеном у менструирующих больных РМЖ вместо хирургической овариэктомии также увеличило продолжительность и качество жизни больных. Назначение ингибиторов ароматазы нового поколения (Аримидекса, Фемары, Аромазина) при наступлении рецидива заболевания на фоне ранее проводившейся адъювантной терапии тамоксифеном приводит к объективной ремиссии еще у 25% больных, потерявших чувствительность к антиэстрогенам. Такая же схема последовательного применения сначала антиэстрогенов (тамоксифена) в течение 2-3 лет с последующим приемом ингибиторов ароматазы (Фемара, Аримидекс, Аромазин) проходит сейчас проверку в клинических испытаниях адъювантной гормонотерапии (4-11).
После разработки иммуногистохимической методики информация о содержании рецепторов может быть получена из архивных парафиновых блоков, содержащих первичную опухоль. Доказано, что опухоли, содержащие более 10% окрашенных на рецепторы эстрогенов или прогестерона клеток, оказываются чувствительными к гормонотерапии. Больные с РЭ-/РП- опухолями характеризуются лишь 5-10% вероятностью ответа на эндокринотерапию. Эти пациенты лучше лечатся с помощью цитотоксической или иной терапии.
При гормонозависимых метастатических РМЖ, безотносительно возраста больных, чаще всего применяется тамоксифен как первая линия терапии. Лечение тамоксифеном позволяет контролировать заболевание в течение 9-12 мес. У больных ранними стадиями РМЖ (I-II) и РЭ+ опухолями адъювантная терапия тамоксифеном сокращает риск рецидива на 45-50%. Недавно показано, что применение тамоксифена в течение 5 лет у здоровых женщин высокого риска уменьшает риск возникновения РМЖ также на 50%.
Несмотря на значительный благоприятный эффект тамоксифена в отношении изменения «естественной истории РМЖ», более чем у половины больных развивается рецидив заболевания после терапии тамоксифеном. Естественно возникает вопрос, как лечить этих пациентов.
Важно установить морфологический диагноз рецидива, степень и характер распространения процесса и вновь оценить рецепторный статус рецидивной опухоли. Больные со значительной органной дисфункцией из-за вовлеченности в опухолевый процесс (например, метастатический лимфангит в легких, множественные или массивные метастазы в печени) даже и при высоком уровне рецепторов к стероидным гормонам лучше поддаются паллиативному лечению с помощью цитотоксической терапии. Пациенты, у которых рецидив заболевания наступил после прекращения терапии тамоксифеном свыше 1 года назад, сохраняют шанс ответа на повторное лечение тамоксифеном. Пациенты, у которых развился рецидив заболевания во время лечения тамоксифеном или менее чем через 1 год после его прекращения имеют антиэстроген-резистентные опухоли, и они должны лечиться с помощью каких-то других альтернативных подходов (Piccart M.J., 2003). Для больных с РЭ-/РП- эндокринотерапия не показана, целесообразно назначение химиотерапии. У больных же с рецептор-положительными опухолями вторая и последующие линии гормонотерапии зависят также и от менопаузального статуса.
В постменопаузальном возрасте овариальная продукция стероидов снижается и выработка эстрогенов происходит в основном в периферических тканях, таких как жировая ткань и надпочечники, где кортикостероидный андростендион превращается сначала в эстрон, а затем - в эстрадиол. Эта периферическая конверсия происходит с помощью ароматазы (ферментного комплекса, состоящего из цитохрома Р450 и флавопротеинов, которые и катализируют переход андрогенов в эстрогены). В дополнение к ароматазной активности в периферических тканях приблизительно в 2/3 первичных опухолей также наблюдается ароматазная активность, обеспечивающая локальный источник продукции эстрогенов в пределах самой опухоли (Моисеенко В.М., 1997). Поэтому подавление ароматазы должно обеспечивать более полную блокаду эстрогенной продукции, чем удаление эндокринных желез.
Новое поколение ингибиторов ароматазы стремительно становится терапией первой линии у постменопаузальных женщин, страдающих распространенным РМЖ, прогрессирующим на фоне терапии тамоксифеном.
До недавнего времени у постменопаузальных больных РМЖ в качестве вторичной эндокринотерапии выполнялась адреналэктомия или гипофизэктомия; чуть позже в качестве второй линии обычно использовали прогестины. Применение ингибиторов ароматазы при распространенном РМЖ у женщин в постменопаузе началось в 1980 г. с внедрения аминоглютетимида. Многочисленные исследования подтвердили эффективность этого препарата в первой и второй линии терапии. Аминоглютетимид, изученный в клинических испытаниях как препарат второй линии, показал схожую эффективность с хирургической адреналэктомией. Однако аминоглютетимид не является специфичным для фермента ароматазы, ингибируя одновременно синтез как глюкокортикоидов, так и минералокортикоидов. Поэтому при применении препарата требуется одновременное назначение гидрокортизона. Изучение ингибиторов ароматазы нового поколения (анастрозола, летрозола) показало их большую эффективность и меньшую токсичность по сравнению с прогестинами и аминоглютетимидом.
Два ингибитора ароматазы чаще всего использовались в качестве терапии второй линии: анастрозол (Аримидекс) (1 мг/сут. ежедневно) и летрозол (Фемара) (2,5 мг/сут. ежедневно). Эти новые ингибиторы ароматазы являются селективными (т.е. не взаимодействуют с другими энзимами цитохрома Р450), поэтому пациенты не нуждаются в дополнительной заместительной терапии даже в случаях острых инфекционных процессов или хирургического вмешательства. Уровень безопасности анастрозола (Аримидекса), летрозола (Фемары) и экземестана (Аромазина) выше всех предшествующих гормональных препаратов, поэтому именно эти препараты являются предпочтительными для первой линии гормонотерапии.
Опубликованы результаты двух клинических исследований, в которых сравнивали анастрозол и тамоксифен (12, 13). Североамериканское исследование, проведенное в США и Канаде, продемонстрировало превосходство анастрозола над тамоксифеном по такому показателю, как время до прогрессирования заболевания, но не выявило превосходства по частоте общего объективных ответов (9). Следует отметить, что в более крупном клиническом исследовании TARGET (Tamoxifen or Anastrozole Randomized Group Efficacy and Tolerability), которое было проведено в Европе, Австралии, Новой Зеландии, Южной Америке и ЮАР, не было обнаружено увеличения времени до прогрессирования у пациенток, леченных анастрозолом, по сравнению с пациентками, получавшими тамоксифен (медиана 8,2 против 8,3 мес.) (13). Дизайн этих двух исследований был спланирован таким образом, чтобы можно было провести анализ объединенных данных, который недавно опубликован (14). Между группами тамоксифена и анастрозола не было выявлено значимых различий ни по одному из основных параметров эффективности (оценивались время до прогрессирования, общая эффективность, частота клинического улучшения, время до прекращения терапии). Эти ретроспективные анализы показали, что анастрозол превзошел тамоксифен в подгруппе пациенток с рецептор-позитивными опухолями.
В многоцентровом клиническом исследовании по сравнительной оценке летрозола и тамоксифена у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы (РЭ+/ПР+ или неизвестные) демографические и клинические характеристики пациенток, как показано ранее (10-16), были хорошо сбалансированы между двумя лечебными группами. Датой окончания включения данных в первичный анализ был март 2000 г., и к этому времени продолжительность наблюдения составила около 18 мес. В исследовании приняли участие 916 женщин. Из них 458 получали летрозола (2,5 мг/сут.) и 458 - тамоксифена (20 мг/сут.) до регистрации прогрессирования заболевания. По решению лечащего врача разрешалось переводить пациенток на лечение альтернативным препаратом. В этой статье приведены обновленные данные об эффективности при медиане наблюдения, равной 32 мес.
Летрозол превзошел тамоксифен по таким показателям как время до прогрессирования заболевания (медиана 9,4 мес. против 6,0 мес. соответственно; р<0,0001) (рис 1.), частота общего объективного ответа (32% против 21% соответственно; р=0,0002) и частота клинического улучшения. Медиана общей выживаемости была несколько больше в группе летрозола (34 мес. против 30 мес., соответственно), хотя это различие достигло статистической значимости; в первые 2 года исследования выживаемость была лучшей в группе летрозола. Примерно половина пациенток каждой лечебной группы была переведена на альтернативный препарат. Общая продолжительность эндокринной терапии (время до начала химиотерапии) была существенно больше (р=0,005) среди пациенток, которые исходно были рандомизированы в группу летрозола (медиана - 16 мес.) по сравнению с больными, исходно рандомизированных в группу тамоксифена (медиана - 9 мес.). Время до ухудшения функционального статуса по шкале Карновского в группе летрозола по сравнению с группой тамоксифена было существенно (р=0,001) больше.
Данные прямого сравнительного исследования III фазы по изучению эффективности и безопасности экземестана (25 мг/сут.) и тамоксифена (20 мг/сут.) в первой линии гормонотерапии распространенного рака молочной железы были представлены на ASCO в 2004 г. В исследовании приняли участие 382 пациентки из 81 исследовательского центра 25 стран. Все больные находились в менопаузальном возрасте и имели положительный или неизвестный рецепторный статус опухоли. Paridaens (20) показал, что экземестан достоверно увеличивал медиану времени до прогрессирования (11 мес.) по сравнению с тамоксифеном (7 мес.). Частота полной и частичной ремиссии также была выше в группе экземестана, при этом полная ремиссия отмечалась у 7% больных, частичная - у 37%, в то время как в группе тамоксифена соответствующие показатели составили 3% и 27%. Оба препарата переносились хорошо. Медиана времени наблюдения составила 23,3 мес., что является недостаточным для оценки общей выживаемости, поэтому сбор данных продолжается.
В исследованиях, оценивающих использование стероидных антиароматазных агентов (инактиватор экземестан) после потери чувствительности к нестероидным ингибиторам ароматазы, сообщается об объективных ответах у 4,2-6,6% больных и клиническом улучшении (полный ответ + частичный ответ + стабилизация 6 мес. и больше) у 24-25% больных. Таким образом, при исчерпанности эффекта ингибиторов ароматазы нестероидной природы существует возможность перехода в следующей линии на стероидные инактиваторы ароматазы, например, экземестан (21).
Надежды, возлагавшиеся на чистые антиэстрогены (фулвестрант - Фазлодекс) не вполне оправдались. В крупном рандомизированном испытании, включившем 587 больных метастатическим первичным РМЖ, показана схожая эффективность фулвестранта и тамоксифена: частота объективных эффектов составила 33,2% и 31,1% соответственно (М.Р. Личиницер, Howell, Robertson, 2004). В двух предыдущих исследованиях было показано, что фулвестрант, по крайней мере, так же эффективен, как и анастрозол у постменопаузальных женщин с прогрессирующим РМЖ после предшествующей эндокринотерапии. Поэтому оказалось неожиданным, что фулвестрант не показал особых преимуществ над тамоксифеном. Правда, анализ выживаемости выявил некоторое преимущество фулвестранта в подгруппе больных с РЭ+/РП+ опухолями. Учитывая, что оба препарата имеют различный механизм действия и не являются перекрестно-резистентными, они могут применяться в последующих линиях эндокринотерапии до перехода на токсическую химиотерапию (рис. 2). Однако необходимы дальнейшие рандомизированные исследования для лучшей характеристики фулвестранта в первой линии эндокринотерапии и для выяснения наиболее подходящей категории пациентов, у которых следует применять фулвестрант (22).
Таким образом, до сих пор прогресс эндокринотерапии выражался в увеличении продолжительности и улучшении качества жизни больных, но не в увеличении пропорции пациентов, положительно реагирующих на ту или иную гормонотерапию. И только самые последние открытия самого механизма передачи гормонального сигнала клеточной пролиферации, уточнения генной и биохимической структуры рецепторного аппарата, в частности рецепторов эстрогенов ? и ?, позволяют понять причину потери гормональной зависимости и чувствительности опухолевых клеток. Тем самым создаются фундаментальные предпосылки для расширения спектра чувствительных к гормонотерапии опухолей молочной железы.
Рис. 2. Алгоритм эндокринотерапии метастатического РМЖ.
Список литературы:
1. Семиглазов В.Ф., Нургазиев Н.Ш., Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика).-Алматы.-2001.-344 с.
2. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. СПб. Грифон.-1997-254 с.
3. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология: Традиции, современность и перспективы.- СПб.: Наука.-343 с.
4. Rose С, Mouridsen HT: Endocrine therapy of advanced breast cancer. Acta Oncol 27: 721-728, 1988.
5. Santen RJ, Harvey HA: Use of aromatase inhibitors in breast carcinoma. Endocr Relat Cancer 6: 75-92, 1999.
6. Gale KE, Andersen JW, Tormey DC, et al: Hormonal treatment for metastatic breast cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group phase III trial comparing aminoglutethimide to tamoxifen. Cancer 73: 354-361, 1994.
7. Thuerlimann B. Beretta K, Bacchi M, et al: First line fadrozole HC1 (CGS 16949A) versus tamoxifen in postmenopausal patients with advanced breast cancer. Ann Oncol 7: 471-479, 1996.
8. Buzdar A, Jonat W, Howell A, et al: Anastrozole, a potent and selective aromatase inhibitor, versus megestrol acetate in postmenopausal women with advanced breast cancer: Results of overview analysis of two phase III trials. J Clin Oncol 14: 2000-2011, 1996.
9. Dombernowsky P, Smith I, Falkson G, et al: Letrozole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: Double blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate. J Clin Oncol 16: 453-461, 1998.
10. Gershanovich M, Chaudri HA, Campos D, et al: Letrozole, a new aromatase inhibitor: Randomized trial comparing 0,5 mg and 2,5 mg daily and aminoglutethimide in postmenopausal women with advanced breast cancer. Ann Oncol 9: 639-645, 1998.
11. Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al: Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer: Results of a phase III randomized double-blind trial. J Clin Oncol 18: 1399-1411, 2000.
12. Nabholtz A, Buzdar A, Pollak M, et al: Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: Results of a North American multicenter randomized trial. J Clin Oncoi 18: 3758-3767, 2000.
13. Bonneterre J. Thuerlimann B, Robertson J, et al: Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: Results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability Study. J Clin Oncol 18: 3748-3757, 2000.
14. Bonneterre J, Buzdar A, Nahholtz JM. et al: Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy in hormone receptor positive advanced breast carcinoma. Cancer 92: 2247-2258, 2001.
15. Dirix J, Piccart MJ, Lohrisch C, et al: Efficacy of and tolerance to exemestane versus tamoxifen in first-line hormonal therapy of postmenopausal metastatic breast cancer patients: A European Organization for the Research and Treatment of Cancer Phase П Trial with Pharmacia and Upjohn. Proc Am Soc Clin Oncol 20: 29a, 2001 (abstr 114).
16. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al: Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: Results of a phase HI study of the International Letrozole Cancer Group. J Clin Oncol 19: 2596-2606, 2001.
17. Schumacher M: Two-sample tests of Cramer-von Mises and Kolmog-orov-Smirnov-type for randomly censored data. Int Stat Rev 52: 261-281, 1984.
18. Geisler J, Haynes B, Anker G, et al: Influence of letrozole (Femara) and anastrozole (Arimidex) on total body dramatization and plasma estrogen levels in postmenopausal breast cancer patients evaluated in a random, cross-over design study. J Clin Oncol 20: 751-757, 2002.
19. Center for Drug Evaluation and Research: Food and Drag Administration application, http: //www.fda.gov/cder/foi/nda/2000/20-541 S006_Arimidex.htm.
20. Paridaens R., Piccart M. First line hormonal treatment for metastatic breast cancer with exemestane or tamoxifen in postmenopausal patients - A randomized phase III trial of the EORTC Breast Group.//Proceeding of ASCO 40 Annual Meeting.-New Orleans.-2004.-Vol.-23.-P.6.abs.515.
21. Lonning P. Activity of exemestane in metastatic breast cancer after failure of nonsteroidal aromatase inhibitors: a phase II trial. J.Clin.Oncol.-2000.-Vol.18.-P.2234-2244.
22. Howell A., Robertson J., Lichinitser M. Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine therapy.// J.Clin.Oncol.-2004.-Vol.-22.-P.1605-1613.
