Материалы конгрессов и конференций

VIII РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ОТЁЧНО-ИНФИЛЬТРАТИВНОЙ ФОРМЫ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

С.М. Портной
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Под отёчно-инфильтративной формой рака молочной железы (РМЖ) понимают варианты болезни, сопровождающиеся отёком и/или гиперемией кожи молочной железы. Для истинной или первичной отечно-инфильтративной формы (ОИФ) РМЖ характерно диффузное распространение опухоли по тканям молочной железы, отсутствие выявляемого первичного опухолевого узла и плохой прогноз. Сходный прогноз наблюдается и при вторичной ОИФ, то есть узловой форме РМЖ, сопровождающейся вторичным отёком кожи.

ОИФ РМЖ отличается от локализованного рака не только степенью распространённости опухоли; при этом варианте возрастает частота опухолей с неблагоприятным прогнозом и снижается частота относительно благоприятных прогностических факторов. Так, частота редких морфологических форм рака с относительно доброкачественным течением (слизистый, папиллярный, тубулярный и медуллярный) при раннем РМЖ (T1-2N0M0) составляет 11,4%, а при местно-распространенном, включая и ОИФ, – 2,6% (2p=0,0001). Доля анеуплоидных многоклоновых (по индексу плоидности ДНК) опухолей при узловой форме РМЖ составляет 6%, а при ОИФ – 20% (2p=0,0013); частота поражения лимфатических узлов – 39% и 87% (2p=0,0000); частота рецепторонегативных опухолей по рецепторам эстрогенов – 43% и 55% (2p=0,0058), по рецепторам прогестерона – 49% и 65% (2p=0,0006) соответственно (1).

Судьба больных, не получавших по разным причинам системную адъювантную терапию, описывается кривыми, представленными на рис. 1 и 2 (данные ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России). При наличии отёка кожи 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) равна 23%, общая выживаемость (ОВ) - 30%, 10-летние БРВ и ОВ равны 0%. Драматические и чрезвычайно выразительные результаты свидетельствуют о том, что с появлением отёка и/или гиперемии кожи молочной железы РМЖ становится системной болезнью на 100% и его лечение невозможно без системной терапии

Лечение ОИФ РМЖ складывается из предоперационного (индукционного) лечения, местного лечения (операция или ЛТ, или сочетание ЛТ с операцией) и адъювантной терапии.


а)

б)

Рис. 1. Безрецидивная (а) и общая (б) выживаемости больных РМЖ T1-4N1-2M0 и T3-4N0M0 стадий без адъювантной терапии.

Предоперационная (индукционная) химиотерапия

Трудно переоценить значение эффективности предоперационной химиотерапии (ХТ): прогрессирование на фоне ХТ означает начало конца, эффективная ХТ даёт шансы на радикальное излечение.

Схемы CMF, VCMFP. Истинная ОИФ РМЖ не является исходно резистентной к лечению. Так, например, проведение ХТ по схеме VCMFP в сочетании с эндокринной терапией (ЭТ) позволило в 84% случаев добиться эффекта различной степени выраженности и выполнить больным радикальную операцию (2). Дальнейшее течение болезни, в большинстве случаев, оказывается обескураживающим. Несмотря на проведение профилактической ХТ по схеме CMF и профилактической ЭТ, уже на первом году наблюдений рецидивы и метастазы развиваются в 50% случаев, 3-летняя БРВ составляет 24%, 5-летняя – 19% (3). Таким образом, второй особенностью ОИФ РМЖ является быстро манифестирующаяся лекарственная устойчивость; ответом на это должно быть последовательное проведение нескольких линий системной терапии.

Схемы, включающие антрациклины (FAC, FEC, AC, EC), применяются наиболее часто, значительно реже антрациклины назначаются в виде монохимиотерапии. Поддержка кроветворения гранулоцитарным (Г-КСФ) или гранулоцитарно-макрофагальным (ГМ-КСФ) колониестимулирующими факторами позволяет увеличить интенсивность дозы препаратов, что может привести к повышению эффективности ХТ.

U. Coskun и соавт. (4) описывают свой опыт проведения предоперационной ХТ у 91 больной местно-распространенным РМЖ (30 больная – IIIa стадия, 61 больная – IIIb стадия). ХТ по схеме FAC или AC была эффективна в 91%, по схеме FEC или EC – в 82%, по схеме CMF – в 60 % случаев (p<0.05). H. Roche и соавт. (5) 120 больным ОИФ РМЖ проводили предоперационную ХТ по схеме FEC-HD (5-фторурацил 750 мг/м² 1-4 день, эпирубицин 35 мг/м² 2-4 день, циклофосфан 400 мг/м² 2-4 день) с добавлением (61 больная) или без добавления (59 больных) Г-КСФ. Все больные были оперированы и получали адъювантную ХТ по схеме FEC-75 (5-фторурацил 500 мг/м², эпирубицин 75 мг/м², циклофосфан 500 мг/м²) без Г-КСФ. В группе больных, получавших предоперационную ХТ с включением Г-КСФ, 3-летняя БРВ и ОВ (62% и 73% соответственно) были несколько выше, чем у больных, получавших предоперационную ХТ без Г-КСФ (56% и 61% соответственно).

О международном кооперированном исследовании, посвященном сравнительной оценке эффективности неоадъювантной антрациклин-содержащей ХТ, проводимой в стандартных и в повышенных дозах, сообщают Therasse P. и соавт. (6). 448 больным местно-распространенным РМЖ проводилась ХТ по одной из схем: А – циклофосфан 75 мг/м² с 1 по 14 дни внутрь, эпирубицин 60 мг/м² 1 и 8 дни внутривенно и 5-фторурацил 500 мг/м² 1 и 8 дни 6 курсов каждые 28 дней; Б – эпирубицин 120 мг/м² 1 день, циклофосфан 830 мг/м² 1 день и Г-КСФ 5 мкг/кг подкожно со 2-го по 13-й дни 6 курсов каждые 14 дней. Среднее время до прогрессирования болезни составило 34 и 33,7 мес., 5-летняя ОВ 53% и 51% в группах А и Б соответственно. Таким образом, интенсификация дозы при ХТ по схеме ЕС не приводила к улучшению результатов лечения.

Схемы, включающие таксаны. В Абердинском исследовании (7,8) проводилась оценка роли доцетаксела в неоадъювантной ХТ РМЖ. 159 больных РМЖ T2-4N0-2M0 (22% - с Т4) проводилось 4 курса ХТ по схеме CVAP. Больных с прогрессированием или со стабилизацией болезни (n=55, группа 1) переводили на лечение доцетакселом 100 мг/м², 4 курса. Больных с полным или частичным эффектом (n=104) рандомизировали на две группы: продолжение ХТ по схеме CVAP (4 курса, n=52, группа 2); ХТ доцетакселом 100 мг/м², (4 курса, n=52, группа 3). В 1-й группе ХТ доцетакселом была эффективна в 55% случаев, полная морфологическая регрессия получена у 2% больных. Преимущества результатов лечения в 3-й группе по сравнению со 2-й: клиническая эффективность 85% против 64% (р=0.03), полная морфологическая регрессия 31% против 15% (р=0.06), 5-летняя БРВ 90% против 72% (р=0.04), частота выполнения органосохраняющих операций 67% против 48% (р=0.01); частота гранулоцитопении - 46% против 69% (р=0.01).

Высокодозная ХТ с поддержкой кроветворения аутотрансплантацией стволовых клеток и/или костного мозга позволяет добиться наступления полных морфологических регрессий в 21–35% случаев, хотя сопровождается большей токсичностью, в том числе и с летальными исходами (9,10,11).

Химиолучевое лечение

Сочетание лучевой терапии разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарной очаговой дозой (СОД) 50 Гр и инфузии 5-фторурацила по 200 мг/м²/сут. на протяжении 8 нед. (n=30) сопровождалось клиническим эффектом у 73% больных местно-распространенным РМЖ. По морфологической оценке, полный эффект был достигнут у 20% больных (12).

Последовательное применение 2 курсов ХТ по схеме CAF и химиолучевой терапии (лучевая терапия расщепленным курсом СОД 60 Гр + 2 курса ХТ по схеме CMF) в группе из 47 больных ОИФ РМЖ с наиболее неблагоприятным прогнозом (истинная ОИФ или узловая форма с отеком более 50% поверхности кожи молочной железы) имело следующую эффективность: полный эффект – 11%, частичный эффект – 72%, стабилизация – 13%, прогрессирование – 4%. Полный морфологический эффект зарегистрирован в 9% случаев (13). 5-летние ОВ и БРВ составили 65% и 37% соответственно (14).

Хирургическое лечение

Целесообразность хирургического лечения при местно-распространенном РМЖ оспаривается F. Baillet и соавт. (15). Больных местно-распространенным РМЖ (n=134, в том числе 108 больных с T3 и 27 больных с Т4) лечили с применением предоперационной ХТ (винбластин 6 мг/м², тиофосфамид 6 мг/м², метотрексат 25 мг/м², 5-фторурацил 350 мг/м² и адриамицин 30 мг/м² внутривенно каждые 10 дней в течение 2 мес.), лучевой терапии (наружное облучение 23 Гр за 4 фракции + внутритканевая терапия с использованием 192Ir в дозе 20-30 Гр). Адъювантную ХТ осуществляли по прежней схеме на протяжении 12-18 мес. (введение адриамицина прекращали по достижении суммарной дозы 400 мг/м²). Операцию производили только в случаях местно-регионарного рецидива. 5- и 10-летняя выживаемости составили 64% и 50% соответственно. Местно-регионарный рецидив наблюдался у 20% больных. Считают, что все другие сочетания лечебных методов, включающие операцию, дают худшие результаты.

Другие попытки избежать операции были менее удачны. D.B. McLaren и соавт. (16) провели ретроспективный анализ результатов лечения 91 больной местно-распространенным РМЖ, из которых 2/3 имели Т4 и/или поражение лимфатических узлов. Предоперационная ХТ (по различным схемам) была эффективна в 61% случаев, дополнительная лучевая терапия повышала эффективность до 93% (в том числе 56% случаев полного эффекта), однако мастэктомия была выполнена только 31% пациенток. 5- и 10-тилетняя БРВ составили 18% и 8%; 5- и 10-летняя ОВ – 28% и 11% соответственно. Возврат болезни в 31% случаев проявлялся развитием местного рецидива и в 15% – одновременным развитием местного рецидива и отдалённых метастазов. M. Buric и соавт. (17) приводят результаты консервативного лечения 30 больных РМЖ отёчно-инфильтративной формы. Лечение включало 3 курса ХТ по схеме FAC (циклофосфан 500 мг/м² + адриамицин 50 мг/м² + 5-фторурацил 500 мг/м²) с интервалом 4 недели, затем лучевую терапию и ещё 3 курса ХТ по схеме FAC. Через 1-32 мес. у 22 (73%) пациенток наблюдалось местное прогрессирование болезни, отдалённые метастазы были первым проявлением диссеминации у 7 больных.

В абсолютном большинстве современных публикаций, посвященных выполнению вариантов РМЭ, описана модифицированная РМЭ, при которой сохраняется большая грудная мышца (Patey и Disson) или обе грудные мышцы и удаляются лимфатические узлы I, II и III уровней (9,18,19,20).

По данным ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, при раке III стадии РМЭ по Halsted не имеет преимуществ перед модифицированными РМЭ.

Показания к РМЭ по Halsted точно определены в работе M.P. Osborne и соавт. (21): прямое распространение опухоли на большую грудную мышцу, поражение лимфатических узлов Роттера (по задней поверхности большой грудной мышцы), а также при выполнении паллиативных операций.

Одномоментное выполнение первичной реконструкции молочной железы при местно-распространённом РМЖ вполне оправдано, т.к. позволяет удалять больший объем тканей, что повышает радикальность операции и улучшает психологическое состояние пациенток (22,23,24,25). По данным С.Н. Блохина и соавт. (22,26), S. Portnoj и соавт. (27), первичная реконструкция молочной железы поперечным ректоабдоминальным лоскутом не мешает проведению пред- и послеоперационной лучевой терапии, предоперационной и адъювантной ХТ.

Адъювантная терапия

Несмотря на высокую эффективность предоперационного лечения, проведение операции, лучевой терапии и адъювантной ХТ по схеме CMF, отдалённые результаты лечения РМЖ III стадии могут оказаться невысокими с медианой БРВ 29 мес., ОВ – 49 мес. (19).

По данным D.A. Fein и соавт. (28), адъювантная ХТ, включающая доксорубицин, была столь же эффективна, как ХТ по схеме CMF. Аналогичные результаты были получены при ретроспективном сравнении эффективности ХТ по схемам CMF и VAM (винкристин, адриамицин, метотрексат) (29,30).

Противоположные данные о роли доксорубицина в адъювантной ХТ РМЖ получили В.Ф. Семиглазов и соавт. (31), V.F. Semiglazov и O.M. Golubeva (32). В рандомизированном исследовании проводили сравнение больных РМЖ T3N0-2M0, получавших предоперационно лучевую терапию СОД 60 Гр, перенесших операцию и адъювантную терапию адриабластином по 50 мг/м², 1-й и 8-й дни, 5 курсов с периодичностью 4 нед. или 6 курсов по схеме CMF. 5-летняя БРВ при первом варианте адъювантной терапии составила 54%, при втором – 44% (р<0,05), 5-летняя ОВ - 62 и 55% соответственно (различия статистически не значимы). При сравнении результатов лечения больных РМЖ только IIIа стадии различия в показателях ОВ становятся статистически значимыми (33).

В рандомизированном исследовании E. Gallioni и соавт. (34) у больных репродуктивного возраста при РМЖ II-III стадий с поражением более 3 лимфатических узлов сопоставляли эффективность адъювантной ХТ по схемам CMF и ЕС. ХТ по классической схеме CMF включала 6 курсов, повторявшихся каждые 28 дней: циклофосфан 100 мг/м² перорально 1-14 дни, метотрексат 40 мг/м² 1 и 8 дни, 5-фторурацил 600 мг/м² 1 и 8 дни. ХТ по схеме ЕС состояла из введения эпирубицина (120 мг/м²) и циклофосфана (600 мг/м²) в 1 день с интервалами 21 день, всего 4 курса. 3-летняя БРВ больных, леченных по схеме ЕС, была несколько выше (72%) таковой у получавших ХТ по схеме СMF (63%), различия статистически не значимы.

B. Massidda и соавт. (35) считают необходимым исследование эффективности у больных РМЖ T4N1M0 высокодозной ХТ с поддержкой стволовыми клетками, поскольку традиционная ХТ, имевшая успех в качестве предоперационной и повторяющаяся после операции в качестве адъювантной, дает лишь 32% 5-летней БРВ.

Высокодозная ХТ с аутотрансплантацией стволовых клеток и/или костного мозга. Больные ОИФ РМЖ (n=28) получали 4 курса ХТ по схеме FEC, далее им выполняли операцию, а через 1 мес. – высокодозную ХТ (CDDP 40 мг/м² 1-4 дни, вепезид 400 мг/м² 1-4 дни и циклофосфан 1500 мг/м² 1-3 дни); завершали лечение облучением. Показатели 3-летней ОВ и БРВ составили 78 и 60% соответственно (36). В исследовании G. Somlo и соавт. (37) адъювантное лечение включало высокодозную ХТ этопозидом (60 мг/кг), циклофосфаном (100 мг/кг) и доксорубицином (165 мг/м²), или цисплатином (250 мг/м²) с последующей аутотрансплантацией стволовых клеток. 4-летняя БРВ и ОВ больных РМЖ IIIb стадии (n=17) составила 35% и 51% соответственно.

Скандинавская группа по изучению РМЖ представила результаты исследования, в которое были включены 525 больных, имевших риск рецидива болезни за 5-летний период после операции 70% и более. Рандомизация проводилась между группой (А), в которой проводились 9 курсов ХТ по схеме FEC, и группой (Б), в которой больные получили 3 курса ХТ по схеме FEC и высокодозную ХТ циклофосфаном (6 г/м²), тиофосфамидом (0,5 г/м²) и карбоплатином (0,8 г/м²). В анализ были включены 274 больные, получавшие местно-регионарное облучение и тамоксифен по 20 мг в сутки при ЭР+-опухолях. При средней длительности наблюдений 23.7 мес. ОВ в сравниваемых группах составила около 80%, умерли 47 больных в группе А и 54 в группе Б, рецидив болезни развился у 66 и 92 больных соответственно (38).

Проведение высокодозной ХТ в качестве адъювантного лечения при ОИФ РМЖ подразумевает определенную селекцию пациентов, т.к. при отсутствии эффекта от предоперационной ХТ больным не проводятся операция и адъювантное лечение. Таким образом, на высокодозную адъювантную ХТ не попадают больные с крайними проявлениями лекарственной устойчивости. Так было построено лечение в группе из 65 больных местно-распространенным РМЖ с наиболее неблагоприятным прогнозом (первичная или вторичная ОИФ с отеком более 50% поверхности кожи молочной железы). Перед операцией проводились 2 курса ХТ по схеме CAF, лучевая терапия в дозе 60-70 Гр в сочетании с двумя курсами ХТ по схеме CMF. После операции проводилась адъювантная ХТ в одном из двух вариантов: 6 курсов по схеме FAC (группа А, n=56) либо 2-3 курса по схеме FAC и курс высокодозной ХТ (циклофосфан 6 г/м², тиофосфамид 700 мг/м² и карбоплатин 1200 мг/м²) с трансплантацией предварительно собранных из периферической крови стволовых клеток (группа Б, n=9). 5-летняя БРВ в группе А – 37%, в группе Б – 76% (p>0.05). Полученные данные могут свидетельствовать о перспективности дальнейшего изучения эффективности высокодозной ХТ в качестве адъювантного лечения местно-распространенного РМЖ (14).

Лучевая терапия. Относительно сроков проведения лучевой терапии в лечении местно-распространенного РМЖ существуют различные мнения. Согласно новой концепции, лучевую терапию проводят после операции и завершения адъювантной ХТ (39,40,36;). Schwartzberg L. и соавт., (9), L.E. Morrell и соавт. (20), M. Colozza и соавт. (19) проводят лучевую терапию после операции перед адъювантной ХТ; а V.F. Semiglazov и O.M. Golubeva (32), J. Yau и соавт. (41) – перед операцией. Наконец, некоторые авторы предпочитают проводить лучевую терапию одновременно с предоперационной ХТ (30,12,42).

По нашим данным лучевая терапия в прогностически неблагоприятных случаях (первичная ОИФ, вторичная ОИФ с отёком кожи, занимающим более 50% поверхности молочной железы) должна проводиться в полной дозе. Так, частота местных и регионарных рецидивов после лучевой терапии в дозе 40 Гр составила 43% (3/7), после лучевой терапии в дозе 60-70 Гр - 5% (2/39), р<0,05 (13).

Эндокринная адъювантная терапия ОИФ РМЖ обычно проводится по завершении адъювантной ХТ. Принципы проведения эндокринной адъювантной терапии не отличаются от таковых, разработанных для первично операбельного РМЖ.

Выводы и перспективы

ОИФ РМЖ является системной болезнью, успех её лечения связан с прогрессом системной терапии. Наблюдаемая невысокая эффективность предоперационной ХТ (наличие остаточной опухоли в 70–90% случаев) требует проведения операции и лучевой терапии. Доказано повышение эффективности лечения в целом при включении в схему ХТ таксанов. Они могут применяться в составе схем первой линии, например ТАС (АТ), или последовательно, после антрациклинсодержащей ХТ (AC, FAC, FEC, EC). Остаются предметом исследований преимущества применения на первом этапе химиопрепаратов, традиционно относящихся ко второй линии, полезность высокодозной ХТ, разработка эффективного адъювантного лечения.

Список литературы:

1. Портной С.М. Рак молочной железы (факторы прогноза и лечение). Автореф. дисc. ... д.м.н. М., 1997.

2. Соколова И.Г. Предоперационная полихимиотерапия в комплексном лечении местно-распространённого рака молочной железы. Автореф дисc. ... к.м.н. М., 1983.

3. Керимов Р.А. Клиническая оценка факторов прогноза при III стадии рака молочной железы. Автореферат дисс. ... к.м.н. М., 1989.

4. Coskun U., Gunel N., Onuk E. et al. Effect of different neoadjuvant chemotherapy regimens on locally advanced breast cancer // Neoplasma. 2003. Vol. 50, N 3. P. 210-216.

5. Roche H., Chevallier B., Chollet P. et al. Three-year follow-up results of an intensive induction chemotherapy (FEC-HD) followed by adjuvant chemotherapy (FEC 75) in non-metastatic unilateral inflammatory breast cancer patients //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997. Vol. 16. P. 506.

6. Therasse P., Mauriac L., Welnicka-Jaskiewicz M., et al. Final results of a randomized phase III trial comparing cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil with a dose-intensified epirubicin and cyclophosphamide + filgrastim as neoadjuvant treatment in locally advanced breast cancer: an EORTC-NCIC-SAKK multicenter study // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21, N 5. P. 843-850.

7. Smith I.C., Heys S.D., Hutcheon A.W. et al. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20, N 6. P. 1456-1466.

8. Hutcheon A.W., Heys S.D., Sarkar T.K. et al. Docetaxel primary chemotherapy in breast cancer: a five year update of the Aberdeen trial // Breast Cancer Res. Treat. 2003. Vol. 82, Suppl. 1. S9. Abstr. 11.

9. Schwartzberg L., Birch R., Weaver C. et al. Neoadjuvant chemotherapy with or without paclitaxel and high-dose chemotherapy (HDC) with peripheral blood progenitor cell (PBPC) support for locally advanced breast cancer (LABC) //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1996. Vol. 15. P. 160.

10. Dazzi C., Cariello A., Rosti G., et al. Neoadjuvant high dose chemotherapy plus peripheral blood progenitor cells in inflammatory breast cancer: a multicenter phase II pilot study // Haematologica. 2001.Vol. 86, N 5. P. 523-529.

11. Roche H., Viens P., Biron P. et al. High-dose chemotherapy for breast cancer: the French PEGASE experience // Cancer control. 2003. Vol. 10, N 1. P. 42-47.

12. Formenti S.C., Dunnington G., Lenz H., et al. Original p53 status predicts for pathological response to 5-fluorouracil and radiation in locally advanced breast cancer //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997. Vol. 16. P. 590.

13. Портной С.М., Лактионов К.П., Барканов А.И., и др. Опыт лечения больных прогностически отягощенным местно-распространенным раком молочной железы // IV ежегодная российская онкологическая конференция 21-23 ноября 2000 года, Москва. М., 2000. С.57-59.

14. Мистакопуло М.Г., Лактионов К.П., Птушкин В.В., и др. Высокодозная химиотерапия в комплексном лечении инфильтративно-отечной формы рака молочной железы // VII Российский онкологический конгресс. 25-27 ноября 2003 г., Москва. М., 2003. С. 235-236.

15. Baillet F., Rozec C., Ucla L., et al. Treatment of locally advanced breast cancer without mastectomy: 5- and 10-yr results of 135 tumors larger than 5 cm treated by external-beam therapy, brachytherapy and neoadjuvant chemotherapy. Pisa Symposia in Oncology. Breast Cancer: From Biology to Therapy. October 19-21, 1992, Pisa, Italy, p. 22.

16. McLaren D.B., Keen C.W., Webster D.W., Barrett-Lee P.J. 15 years of neoadjuvant chemotherapy in advanced carcinoma of the breast // Br. J. Cancer. 1995. Vol. 72, Suppl. 25 P. 4.

17. Buric M., Filipovic S., Projevic M., Veselinovic S. Metastatic dissemination in the inflammatory breast cancer (IBC) // Eur. J. Cancer. 1996. Vol. 32A, Suppl. 2. P. 8-22.

18. Летягин В.П., Высоцкая И.В. Первичный рак молочной железы. Диагностика, лечение, прогноз. М. 1996.

19. Colozza M., Gori S., Mosconi A.M. et al. Induction chemotherapy with cisplatin, doxorubicin, and cyclophosphamide (CAP) in a combined modality approach for locally advanced and inflammatory breast cancer. Long-term results // Am. J. Clin. Oncol. 1996. Vol. 19, N 1. P. 10-17.

20. Morrell L.E., Lee Y.J., Hurley J. et al. Phase II trial of neoadjuvant methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin (MVAC) in the treatment of locally advanced breast cancer (LABC) //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997. Vol. 16. P. 643.

21. Osborne M.P., Borgen P.I. Role of mastectomy in breast cancer // Surg. Clin. North Am. 1990. Vol. 70, N 5. P.1023-1046.

22. Блохин С.Н., Лактионов К.П., Портной С.М. и др. К вопросу о первичной пластике при раке молочной железы собственными тканями // Вестн. ОНЦ РАМН, 1994, Прил. С. 55-57.

23. Сидоров С.В., Малыгин Е.Н., Вардосанидзе К.В., Малыгин С.Е. Реконструкция молочной железы у больных с биологически неблагоприятными формами рака// The First international symposium plastic and reconstructive surgery in oncology. Moscow, March 19 - 21 1997. М., 1997. С. 123.

24. Blokhin S.N., Portnoj S.M., Lactionov K.P. et al. Immediate breast reconstruction (IBR) in breast cancer patients // Eur. J. Cancer. 1996. Vol. 32A, Suppl. 2. P. 2-14.

25. Chin P.L., Andersen J.S., Somlo G., et al. Esthetic reconstruction after mastectomy for inflammatory breast cancer: is it worthwhile? // J. Am. Coll. Surg. 2000. Vol. 190, N 3. P. 304-309.

26. Блохин С.Н. Реконструктивно-пластические операции при раке молочной железы. Автореф. дисc. ... д.м.н. М., 2002.

27. Portnoj S., Blokhin S., Lactionov K., Barkanov A. Immediate breast reconstruction in stage III breast cancer patients // 4-th European Breast Cancer Conference, Hamburg, 16-20 March 2004. Abstract book. Eur. J. Cancer. 2004. V.2, N3, Suppl. Abstr. 287.

28. Fein D.A., Mendenhall N.P., Marsh R.D. et al. Results of multimodality therapy for inflammatory breast cancer: an analysis of clinical and treatment factors affecting outcome // Am. Surg. 1994. Vol. 60, N 3. P. 220-225.

29. Шомова М.В., Летягин В.П. Сравнительная оценка эффективности двух схем комплексного лечения больных местнораспространённым раком молочной железы // I Съезд онкологов стран СНГ. 3-6 декабря 1996, Москва. Ч. II. М., 1997. С. 522.

30. Letyagin V., Shomova M., Visotskaya I. et al. Chemoradiotherapy in complex treatment of locally advanced breast cancer // Eur. J. Cancer. 1996. Vol. 32A, Suppl. 2. P. 8-13.

31. Семиглазов В.Ф., Голубева О.М., Бавли Я.Л. и др. Адъювантная химиотерапия рака молочной железы // Вопросы онкологии. 1992. Т. 38. N10. С. 1187-1194.

32. Semiglazov V.F., Golubeva O.M. Adriablastin vs. CMF in adjuvant treatment of breast cancer (T3N0-2M0) // Adjuvant therapy of primary breast cancer. 5-th International conference. March 1- 4, 1995. St.Gallen, 1995. P. 65.

33. Семиглазов В.Ф., Божок А.А., Иванова О.А. и др. Антрациклин-содержащая адъювантная химиотерапия в сравнении с классической схемой CMF у больных раком молочной железы с высоким риском рецидива // Вопросы онкологии. 2000. Т. 46. N2. С. 160-166.

34. Gallioni E., Cetto G., Nascimben O. et al. Adjuvant chemotherapy with high-dose epirubicin and cyclophosphamide (EC), methotrexate, fluorouracil (CMF) in high risk premenopausal breast cancer patients (pts). A prospective randomized trial //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997. Vol. 16. P. 508.

35. Massidda B., Ionta M.T., Foddi M.R. et al. Five-year results of a multimodal management of stage IIIb breast cancer // Eur. J. Cancer. 1996. Vol. 32A, Suppl. 2. P. 8-14.

36. Roche H., Chevreau C., Mihura J. et al. Intensive chemotherapy program with autologous bone marrow transplantation (ABMT) in non metastatic inflammatory breast cancer: mature results // Eur. J. Cancer. 1996. Vol. 32A, Suppl. 2. P. 5-12.

37. Somlo G., Simpson J., Doroshow J. et al. Immunohistochemical (IH) expression of p53, estrogen (ER) and progesterone (PR) receptors and MIB-1 as well as increased mitotic index (MI) are predictors of outcome after high-dose chemotherapy (HDCT) and stem cell rescue (SCR) for high-risk breast cancer (HRBC) patients (pts) //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1996. Vol. 15. P. 170.

38. Bergh J., Wiklund T., Erikstein B. et al. Tailored fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide compared with marrow-supported high-dose chemotherapy as adjuvant treatment for high-risk breast cancer: a randomized trial. Scandinavian breast group 9401 study // Lancet. 2000. Vol. 356. P. 1384-1391.

39. Graham M., Gonzalez P., Cance W. et al. Dose-intensive sequential adriamycin (A) and iv CMF (A>CMF) with G-CSF (G) support for stage II and III breast cancer (BrCa): a feasible and effective outpatient regimen //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1996. Vol. 15. P. 137.

40. Pinedo H.M., Honkoop A.H., Boven E. et al. Improved disease-free survival (DFS) of patients with locally advanced breast cancer (LABC) using prolonged dose intensive neoadjuvant doxorubicin (A), cyclophosphamide (C) and GM-CSF //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1996. Vol. 15. P. 88.

41. Yau J., Lee K., Verma S. et al. A phase III study of high dose cyclophosphamide, etoposide, and cisplatin (HDCVP) without marrow or stem cells support in patients with high risk primary breast carcinoma //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1996. Vol. 15. P. 19).

42. Gaui M.F., Salgado R., Rotstein C. et al. Cisplatin (C), 5-fluorouracil (FU) and radiotherapy (XRT) neoadjuvant (Naj) for locally advanced breast cancer (LABC), resistant to antracyclines //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997. Vol. 16. P. 596.