Материалы конгрессов и конференций

VII РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНОГО РАКА ПЕЧЕНИ

В.В. Бредер
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Многие специалисты, имеющие отношение к лечению гепатоцеллюлярного рака (ГЦР), не видят в этом никакой проблемы. Наиболее часто на вопрос о целесообразности лекарственного лечения можно услышать отрицательный ответ. На сегодняшний день стандартов лекарственного лечения этой патологии не разработано, химиотерапия ГЦР проводится, как правило, в рамках клинических исследований.

Единственным методом радикального лечения первичного рака печени и желчных путей остается оперативное вмешательство. Однако большинство пациентов на момент выявления злокачественного процесса признаются неоперабельными. Неудовлетворительная функция печени (>75% пациентов имеют хроническое заболевание печени), билобарное распространение процесса, внепеченочное метастазирование при ГЦР позволяют провести радикальное лечение лишь в 10-25% случаев1. При нерезектабельном процессе прогноз неудовлетворительный, выживаемость составляет всего несколько месяцев2. Более чем у 80% пациентов после радикальной резекции в течение 5 лет развивается рецидив заболевания3. Локорегиональное лечение (чрескожное местное аблятивное воздействие), а также внутриартериальное не показаны при метастазах в регионарные лимфатические и другие органы, равно как и при распространении опухоли на воротную вену4.

Системная химиотерапия гепатоцеллюлярного рака

История химиотерапии первичного рака печени позволяет в ряде случаев надеяться на эффективное лечение и не рассматривает процесс как первично лекарственно-резистентный. В процессе клинических исследований противоопухолевых препаратов попытки лечения ГЦР определили спектр возможностей химиотерапевта (таблица 1).

Таблица 1.
Эффективность некоторых химиопрепаратов при ГЦР5

Автор Препарат Количество пациентов Объективные эффекты (%)
Damrangak (1973) Винбластин 25 8
Johnson (1978) Доксорубицин 44 32
Chlebovski (1984) Доксорубицин 52 11
Melia (1983) Этопозид 24 13
Hochster (1985) Эпирубицин 18 17
Dunk (1985) Митоксантрон 22 27
Falkson (1987) Цисплатин 35 17
Lin (1993) Ифосфамид 17 0
Chao (1998) Паклитаксел 20 0
Mok (1999) Нолатрексед 37 0
Yeo (1999) липосомальный доксорубицин 14 0
Lоzano (2000) Капецитабин 37 13

Низкая эффективность химиопрепаратов, редко наблюдаемые длительные лечебные ремиссии послужили основанием считать первичный рак печени химиорезистентным. Антрациклины и антрахиноны - доксорубицин, эпирубицин и митоксантрон - позволяют получить объективный эффект в 15-20% случаев; описаны и случаи полных, но, как правило, непродолжительных, регрессий опухоли6. Основной препарат в монотерапии ГЦК – доксорубицин. Общая эффективность применения доксорубицина по результатам 13 опубликованных исследований составляет около 20%. Медиана выживаемости составляет 4 месяца7. Проспективное исследование у 60 пациентов, рандомизированных в 2 группы (наблюдение vs лечение доксорубицином), выявило увеличение выживаемости при проведении химиотерапии с 7 до 11 недель8. Однако более поздний систематизированный обзор 5 других рандомизированных исследований эффективности доксорубицина при ГЦР не выявил значимого влияния его применения на выживаемость9.

Комбинированная химиотерапия

Эффективность комбинированной химиотерапии несколько выше, чем монотерапии доксорубицином (таблица 2). Сочетание препаратов не привело к увеличению длительности ремиссий. Ожидаемая эффективность комбинированной химиотерапии колеблется в пределах 20-30% и, вероятно, не оказывает существенного влияния на показатель выживаемости. Вероятность получения эффекта у пациентов в хорошем состоянии и с функционально сохранной печенью выше, чем у больных с высоким уровнем билирубина крови, трансаминаз, гипоальбуминемией. По данным Okada10, отсутствие тромбоза в воротной вене и возраст пациентов до 60 лет являются факторами прогноза эффективного лечения.

Таблица 2.
Эффективность комбинированной химиотерапии при ГЦР5.

Автор Препараты Кол-во больных Объективные эффекты (%)
Al-Idrissi (1982) Доксорубицин, 5ФУ, митомицин 40 13
Falkson (1984) Доксорубицин, 5ФУ, метил-CCNU 38 21
Ravry (1984) Доксорубицин, блеомицин 60 16
Patt (1993) 5ФУ, интерферон 28 18
Porta (1995) 5ФУ, лейковорин 25 28
Ji (1996) Цисплатин, интерферон 30 13,3
Bobbia-Pallavicini (1997) Эпирубицин, этопозид 36 39
Leung (1999) цисплатин, 5ФУ, доксорубицин, интерферон 50 26

Из краткого обзора литературных данных по системному лечению ГЦР можно сделать вывод об отсутствии стандартного режима химиотерапии. Simonetti с соавт.11 в систематизированном обзоре показали вероятность получения объективного эффекта в 20-30% случаев при применении наиболее активных, содержащих доксорубицин, режимов что, к сожалению, не оказывает значимого влияния на общую выживаемость. Тем не менее, первичный рак печени нельзя относить к абсолютно химиорезистентным опухолям, поскольку в ряде случаев регистрируются длительные ремиссии. Следует учитывать и возможность улучшения качества жизни за счет симптоматического эффекта.

Локорегиональная химиотерапия и химиоэмболизация

Поскольку эффективность системной химиотерапии при ГЦР невелика, было разработано большое направление регионарной химиотерапии. Высокодифференцированные первичные опухоли характеризуются гиперваскуляризацией, что предполагает возможность достижения более высокой (по сравнению с нормальной тканью печени) концентрации цитостатика в опухоли. Длительная экспозиция препарата за счет внутриартериальных инфузий или создание депо препарата при химиоэмболизации артерий, подходящих к опухоли, может реализоваться в увеличении непосредственной эффективности лечения. Ряд клинических исследований подтвердил правильность подобного подхода (таблица 3)12.

Таблица 3.
Эффективность некоторых режимов регионарной химиотерапии и химиоэмболизации.

Автор Препараты Кол-во пациентов Эффективность (%)
Sasaki (1987) Цисплатин + желатиновая губка 20 65
Kasugai (1989) Цисплатин + липиодол 25 38
Ohnishi (1984) MMC+ микрокапсулы 20 32
Audisio (1990) ММС + микрокапсулы 30 43
Kobayashi (1986) Доксорубицин + липиодол 33 42
Kanematsu (1989) Доксорубицин + липиодол 70 47
Pelletier (1990) Доксорубицин + желатиновая губка 42 17
Carr (1991) Доксорубицин/ цисплатин 25 50
Venook (1990) Доксорубицин/ цисплатин/ ММС + желатиновая губка 50 24
Chang (1994) Цисплатин + желатиновая эмульсия + липиодол vs желатиновая эмульсия + липоидол 22
24
68*
67*
Carr (1993) Доксорубицин/ цисплатин + липоидол vs Доксорубицин/ цисплатин 37
34
57
47

MMC- митомицин С, * - одинаковая выживаемость

Внутриартериальная эмболизация (желатиновая губка или эмульсия, микросферы) ± цитостатик) эффективна в 16-55% случаев13. Однако сравнительно высокая непосредственная противоопухолевая активность не приводит к значимому увеличению продолжительности жизни. Эмболизация часто осложняется высокой лихорадкой (>95%), болью в животе (>60%) и анорексией (>60%)12. Более чем у 20% пациентов отмечается увеличение асцита и транзиторное повышение трансаминаз. Иногда развивается спазм артерий, который может вызвать острый холецистит, эрозии слизистой желудка и 12-перстной кишки.

Сочетание химиоэмболизации с локальным воздействием на опухоль путем чрескожного введения этанола позволяет увеличить степень некроза опухоли. В исследовании Yamamoto с соавт.14 100 больных с ГЦР III-IV стадии (но без тромбоза воротной вены) были рандомизированы в 2 группы: химиоэмболизация (доксорубицин + липоидол) и химиоэмболизация + чрескожная инъекция этанола. Общая 3-х летняя выживаемость составила 20% и 50% соответственно, разница статистически значима (p<0,05). Сочетание химиоэмболизации с другими методами локального воздействия на первичную опухоль и внутрипеченочные метастазы может улучшить непосредственные результаты, что требует дальнейших исследований.

Химиотерапия и радикальная резекция при гепатоцеллюлярном раке

В рандомизированных клинических исследованиях изучалась как предоперационная химиоэмболизация, так и адъювантная химиотерапия. Как показали Wu с соавт.15 предоперационная химиоэмболизация уменьшала размеры первичной опухоли, однако это не привело к статистически значимому увеличению безрецидивной выживаемости. Более того, увеличилось число метастазов в другие органы, длительность оперативного вмешательства, объем кровопотери, число расширенных операций.

В обзоре Sun HC с соавт.16 при анализе 3 рандомизированных клинических исследований адъювантной химиоэмболизации, объединившем 159 случаев лечения, показано негативное влияние метода на безрецидивную выживаемость при действительно «радикальной» резекции. Применение послеоперационного лечения оправдано в случаях инвазивного рака. В том же обзоре, при анализе 4-х исследований послеоперационной системной и/или регионарной химиотерапии авторы делают вывод о том, что при радикально выполненной операции дополнительное цитостатическое лечение не увеличивает период безрецидивной выживаемости. Представляется перспективным направление клинических исследований эффективности биотерапии, в частности, использование интерферонов в сочетании с операцией, лимфоцитов, активированных in vitro интерлейкином-2. Применение интерферона-альфа после радикальной резекции может уменьшить частоту послеоперационного рецидивирования, увеличить длительность безрецидивного периода. Этот феномен можно объяснить антиангиогенным эффектом интерферона-альфа17.

Заключение

Лекарственное лечение первичного рака печени остается проблемой, далекой от разрешения. В арсенале химиотерапевтов есть лишь несколько препаратов, проявляющих активность при ГЦР. Доксорубицин и цисплатин – главные составляющие режимов, эффективных в 20-30% случаев и не оказывающих значимого влияния на общую и безрецидивную выживаемость.

Многофакторный анализ18 149 случаев лечения неоперабельного ГЦР (системная химиотерапия PIAF - цисплатин + интерферон + доксорубицин + 5-фторурацил) установил, что удовлетворительная функция печени (низкий уровень билирубина крови) и отсутствие цирроза ассоциировались с лучшим прогнозом. Эффективность химиотерапии при этом приближалась к 50%. Подобная закономерность отмечена и в ранних исследованиях, где нормальный уровень билирубина крови ассоциировался с большей эффективностью системной химиотерапии доксорубицином19.

На сегодняшний день ясно, что функция печени - главный фактор прогноза ГЦР. Значимость функциональной состоятельности печени превалирует над факторами, обусловленными опухолевым процессом, в большинстве систем стадия/прогноз19. Возможно, что любое положительное циторедуктивное действие химиотерапии нивелируется неблагоприятным и необратимым нарушением функции печени вследствие сопутствующей патологии органа.

В заключение следует еще раз подчеркнуть, что первичный рак печени может отреагировать на лекарственное лечение. Спектр потенциально активных препаратов невелик. Возможно клинические исследования I-II фаз, изучающие эффективность ингибиторов ангиогенеза, генной терапии, онколитических вирусов и токсинов, дадут новые активные препараты, что позволит расширить возможности лекарственного лечения.

Список литературы:

1. Okuda K. Primary liver cancer in Japan. Cancer 45: 2663-2672, 1980

2. Pawarode A, Voravud N, Sriuranpong V et al: Natural history of untreated primary hepatocellular carcinoma: A retrospective study of 157 patients. Am J Clin Oncol 21: 386-391, 1998.

3. Nagasue N, Uchida M, Makino G et al: Incidence and factors associated with intrahepatic recurrence following resection of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 105: 488-494, 1993.

4. Johnson PJ: Are there indications for chemotherapy in hepatocellular carcinoma? Surg Oncol Clin N Am Jan; 12 (1) 127-34, 2003.

5. Johnson PJ. Is there a role for systemic therapy in hepatocellular carcinoma, and if so can we assess response? ASCO 2002 Educational book 310-315.

6. Johnson PJ, Thomas H, Williams R, et al: Induction of remission of hepatocellular carcinoma with doxorubicin. Lancet 1: 1006-1009, 1978.

7. Nerenstone SR, Ihde DC, Friedman MA: Clinical trials in primary hepatocellular carcinoma: Current status and future directions. Cancer Treat Rev 15:1-31, 1988.

8. Lai CL, WU PC, Chan GC, et al: Doxorubicin versus no antitumor therapy in inoperable hepatocellular carcinoma: a prospective randomized trial. Cancer 62: 479-483, 1988.

9. Mathurin P, Rixe O, Carbonell N, et al: Review article: Overview of medical treatments in unresectable hepatocellular carcinoma – An impossible meta-analysis? Aliment Pharmacol Ther 12: 111-126, 1998).

10. Okada S. Chemotherapy in hepatocellular carcinoma: Hepatogastroenterology 45; 1259-1263, 1998.

11. Simonetti RG, Leberati A, Angiolini C, et al: Treatment of hepatocellular carcinoma: A systematic review of randomized controlled trials. Ann Oncol 8: 117-136, 1997.

12. Carr BI, Flickinger JC, Lotze MT: Hepatobiliary cancers. in Cancer. Principles and practice of oncology: eds DeVita VT, Hellmann S, Rosenberg SA; Lippincott-Raven Publishers 1997 pp 1087-1114.

13. Buix J, Sherman M, Llovet JM, et al: Clinical management of hepatocellular carcinoma: conclusion of the Barcelona 2000 EASL Conference. J Hepatol 35: 421-430, 2001.

14. Yamamoto K, Masuzawa M, Kato M, et al: Evaluation of combined therapy with chemoembolization and ethanol injection for advanced hepatocellular carcinoma. Semin Oncol 24: S6-50-S6-55, 1997 (suppl).

15. Wu CC, Ho YQ, Wu TC et al. Preoperative transcatheter arterial chemoembolization for resectable large hepatocellular carcinoma: a reappraisal. Br.J Surg 1995: 82, 122-126.

16. Sun HC, Tang ZY preventive treatments for recurrence after curative resection of hepatocellular carcinoma – A literature review of randomized control trials World J Gastroenterol 2003; 9(4): 635-640.

17. Kubo S, Nishiguchi S, Hirohashi K, et al:. Effects of long-term postoperative interferon-alpha therapy on intrahepatic recurrence after resection of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2001; 34:963-967/

18. Leung TWT, Tang AMY, Zee B et al.: Factors, predicting response and survival in 149 patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated by combination cisplatin, interferon alpha, doxorubicin and 5-fluorouracil (PIAF) chemotherapy. Cancer 15; 94(2): 421-7.

19. Johnson PJ: Hepatocellular carcinoma, in Gospodarowich MK, Henson DE, Hutter RVP, et al (eds): Prognostic factors in cancer (ed 2). International Union Against Cancer. New-York, NY, Wiley-Liss, 2001, pp 297-310.