Материалы конгрессов и конференций

VII РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЯИЧНИКОВ

Е.Г. Новикова, И.А. Корнеева
МНИОИ им. П.А.Герцена, Москва

Рак яичников является наиболее фатальным, сложным и самым дискутируемым заболеванием из всех злокачественных новообразований женской половой сферы.

Эпидемиологические исследования показывают, что в последнее десятилетие отмечается стабильная тенденция роста заболеваемости этой патологией. Так за период с 1992 по 2002 гг. прирост заболеваемости злокачественными опухолями яичников составил 9,73% при среднегодовом показателе 0,93%. Кумулятивный риск развития рака яичников увеличился на 4,56%. Смертность от данного заболевания продолжает занимать лидирующее место среди новообразований женских половых органов.

В связи с бессимптомным течением процесса, объективными трудностями диагностики, низкой онкологической настороженностью врачей общего профиля злокачественные опухоли яичников в 60-70% случаев определяются в далеко зашедших стадиях, обусловливая летальность на первом году с момента установления диагноза 33% и общую 5-летнюю выживаемость не выше 35-40%, вызывая обоснованный пессимизм у исследователей.

Стандартным лечением данной патологии является комбинация хирургического и химиотерапевтического компонентов. Однако последовательность их применения постоянно обсуждается и является основой разногласий среди онкогинекологов. Эти пациенты представляют наиболее тяжелый контингент больных, так как на момент начала лечения у большинства из них имеются выраженные асцит, плеврит, распространенный опухолевый процесс с массивной диссеминацией, иммуносупрессия и опухолевая интоксикация, ухудшающие общий статус и качество жизни больных. Многими исследователями предлагается на первом этапе проведение оперативного вмешательства, на втором – химиотерапия. Преимуществами такой последовательности являются уменьшение массы опухоли, увеличение эффективности химиотерапии, снижение иммуносупрессии и опухолевой интоксикации. В то же время, при данном подходе отмечается увеличение частоты интра- и послеоперационных осложнений.

Другим подходом является проведение предоперационной терапии, достоинствами которой являются замедление темпов накопления асцита и плеврита, увеличение резектабельности опухоли за счет ее редукции, повышение абластичности хирургического вмешательства вследствие элиминации субклинических очагов, определение индивидуальной чувствительности опухоли к применяемым цитостатикам, прогнозирование клинического течения болезни, улучшение субъективного статуса и качества жизни.

Таким образом, постоянные поиски путей улучшения результатов лечения, а также полученные отдельными клиниками данные о благоприятном влиянии предоперационной терапии на дальнейшее течение болезни требуют проведения проспективных исследований для выяснения значения предоперационной полихимиотерапии.

В клинике МНИОИ им. П.А. Герцена проведено исследование, целью которого явилось определение эффективности неоадъювантной полихимиотерапии таксанами и препаратами платины и ее влияния на результаты комбинированного лечения распространенного рака яичников. Были проанализированы результаты лечения 67 больных диссеминированными формами рака яичников (за период с 1998 по 2003 гг.), в лечении которых были использованы типичные представители таксанов и платиновых производных: таксотер в дозе 75 мг/м2 (1-часовая инфузия в сочетании со стандартной пре- и постмедикацией) в 1-ый день и цисплатин в дозе 75 мг/м2 в 1-ый день на фоне гипергидратации. Интервал между курсами составил 21 день. Пациентки были разделены на две группы. Первая состояла из 34 больных, у которых в комбинированном лечении данная схема химиотерапии использовалась в качестве предоперационной и послеоперационной терапии. Во вторую группу вошли 33 пациентки, лечение которых начиналось с оперативного этапа, после которого применялась послеоперационная химиотерапия по той же схеме. Проведено 437 курсов химиотерапии в обеих группах.

По возрасту, общему состоянию, гистологической структуре и степени дифференцировки группы были сравнимыми. Вместе с тем в первой группе IV стадий было 26%, в то время как во второй – 12%. Несмотря на то, что у всех пациенток был асцит, который является неблагоприятным прогностическим фактором, по количеству свободной жидкости более 5 л преобладали больные из группы с предоперационной терапией (70,6%), в то время как в другой группе таких больных было 42,4%.

В процессе работы было выполнено 699 тестов на содержание в крови у больных опухолевого маркера СА 125. Начальный средний уровень его в первой группе был 3367,8±604,9 Ед./мл, т.е. в 3,3 раза выше, чем в другой, где он составил 1028,6±179,1 Ед./мл.

Таким образом, первая группа больных перед началом лечения была клинически более тяжелой, с неблагоприятными прогностическими признаками.

После комплекса диагностических мероприятий всем 34 больным первой группы были проведены 95 курсов неоадъювантной полихимиотерапии.

Эффективность лечения определялась на основании следующих критериев: гинекологический осмотр, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза, забрюшинного пространства; кроме того, учитывались уменьшение или прекращение темпов накопления асцита или плеврита, динамика СА 125, улучшение субъективного статуса пациентки и качества жизни.

Динамика показателей опухолевых маркеров во время лечения является наиболее точным методом, используемым для оценки эффективности терапии. Определение уровня СА 125 проводилось до лечения, в процессе полихимиотерапии (перед каждым курсом), после циторедуктивной операции (промежуточной или первичной), через 1 мес. после окончания первичного лечения, каждые 3 мес. во время мониторинга.

Уменьшение величины СА 125 на 50-75% и более от первоначальных цифр после предоперационной терапии является отражением высокой эффективности лечения, которая была подтверждена снижением маркера на 75% и более от начальной величины у 58,8% больных. На 50-75% маркер уменьшился у 17,6% пациенток. Снижение маркера меньше 50% в процессе неоадъювантной химиотерапии, являющееся менее благоприятным фактором, было отмечено в 8,8% случаев.

Хирургический компонент в комбинированном лечении был предпринят у всех 67 больных, включенных в исследование.

При сравнении основных характеристик в обеих группах перед оперативным вмешательством обращало на себя внимание, что у группы с неоадъювантной терапией улучшились некоторые показатели после проведенного лечения. Улучшился субъективный статус, а, следовательно, и качество жизни. Произошло перераспределение по количеству асцита, а именно, полное его исчезновение в 67,6% случаев. Уменьшился объем опухолевых очагов, измеряемый при ультразвуковом исследовании. Несомненным успехом проведенного лечения стало значительное снижение среднего уровня опухолевого маркера СА 125, который перед операцией достиг 373,7 Ед./мл, что в 2,75 раза меньше, чем в группе без неоадъювантной химиотерапии.

В соответствии с международными рекомендациями группы по изучению рака яичников Международного Общества онкологов-гинекологов для хирургического этапа при распространенных формах болезни используется специальная терминология, которая была применена в данном исследовании.

Характер выполненных операций определялся на основании следующих признаков:

  • оптимальная циторедуктивная операция: отсутствие визуальных признаков остаточной опухоли в брюшной полости, малом тазу и забрюшинном пространстве;
  • субоптимальная циторедуктивная операция: наличие остаточной опухоли до 2 см в наибольшем измерении;
  • неоптимальная циторедуктивная операция: наличие остаточной опухоли более 2 см в наибольшем измерении.

Таким образом, основным фактором, влияющим на результаты лечения и выживаемость у этих больных, является размер резидуальной опухоли. В соответствии с этим все пациентки были разделены на 3 подгруппы: с оптимальными, субоптимальными и неоптимально выполненными операциями.

Анализируемый материал свидетельствует о более частом выполнении оптимальных и субоптимальных операций именно в группе с неоадъювантной терапией (85,3%), в то время как во второй группе этот показатель был достоверно ниже и составил 57,6%. При этом хирургических вмешательств без резидуальной опухоли в большем числе случаев удалось добиться именно в группе с предоперационной терапией (61,8%).

В оценке эффективности предоперационного лечения большую роль играет определение степени лекарственного патоморфоза, который устанавливался путем сравнения морфологического материала до начала лечения и после циторедуктивной операции. Так у больных исследуемой группы в 47% случаев выявлены III-IV степени лечебного патоморфоза, что свидетельствует о высокой чувствительности опухоли к таксотеру и цисплатину.

В послеоперационном периоде были проведены 342 курса адъювантной химиотерапии. Эффективность последней оценивалась непосредственно по окончании первичного комбинированного лечения.

Главными критериями, характеризующими эффективность, являются количество полных и частичных ремиссий, дающих в сумме понятие об общем эффекте терапии, число стабилизаций, дополняющих общую эффективность, и прогрессирование опухолевого процесса, отражающее неэффективность лечения.

При анализе выявлено преимущество группы с предоперационной терапией в достижении общего эффекта лечения (84,8%), что на 9% больше, чем во второй группе (75,8%). Неэффективность лечения в первой группе составила 6,1% и была в 2 раза меньше, чем во второй, в которой лечение оказалось неэффективным у 12,1% больных.

На эффективность лечения существенное влияние оказывают такие факторы как количество оптимальных и субоптимальных циторедуктивных операций и степень лекарственного патоморфоза опухоли, которая может предсказать эффект первичного лечения. Так если при IV степени во всех случаях был зафиксирован полный ответ опухоли на проведенное лечение, а при III степени - в 77,8%, то при I степени лекарственного патоморфоза этот показатель составил лишь 16,7%.

После окончания первичного лечения прослежены все 66 больных в сроки до 5 лет. Рецидивы заболевания выявлены у 21 (63,6%) больной первой группы и у 20 (60,6%) пациенток во второй группы.

В начале исследования предполагалось, что неоадъювантное лечение повлияет на частоту рецидивирования, уменьшив последнюю. Однако анализируемые данные показали, что предоперационная химиотерапия таксотером и цисплатином, не оказав существенного влияния на количество рецидивов, отодвинуло время их выявления и повлияло на безрецидивную выживаемость. Безрецидивный период, т.е. временной интервал от момента окончания первичного лечения до выявления клинических или лабораторных признаков рецидива, является основополагающим фактором для дальнейшей тактики лечения.

Безрецидивный период в первой группе в среднем составил 9,62±2,3 мес., в то время как во второй - 5,3±2,0 мес. Таким образом, установлено увеличение его продолжительности на 4,3 мес. при использовании неоадъювантного компонента. Больные первой группы наблюдаются без рецидива в среднем 23,4 мес. (от 2 до 5 лет). Во второй группе период наблюдения составил 15,2 мес. (от 1 до 3 лет) из-за более позднего включения этой группы в исследование. Тем не менее, несмотря на то, что больные второй группы наблюдаются на 8 мес. меньше, количество рецидивов за этот промежуток времени у них такое же, как в группе с предоперационной терапией.

Следует обратить внимание, что в группе с предоперационной терапией преобладали поздние рецидивы (52,4%), при которых безрецидивный промежуток был более 6 мес., варьируя от 7 мес. до 2 лет. В то время как в группе без неоадъювантной терапии это были ранние рецидивы (75%) с безрецидивным промежутком от 1 до 6 мес. Данный факт свидетельствует о том, что форм болезни, чувствительных к цитостатикам, использованным в первичном лечении, больше именно в первой группе, пациенткам которой впоследствии показано проведение той же схемы терапии, в то время как больные второй группы в основном нуждались в смене цитостатиков.

Из полученных результатов явно следует, что больные из группы с предоперационной терапией, несмотря на имеющийся в начале лечения худший прогноз, после окончания лечения и при возобновлении опухолевого роста имели более благоприятные перспективы дальнейшего течения болезни.

При анализе влияния различных факторов на возникновение рецидивов или прогрессирования у больных с распространенными стадиями рака яичников установлено, что на этот процесс существенно влияют характер циторедуктивной операции, степень лекарственного патоморфоза, эффективность первичного лечения, уровень СА 125 после окончания лечения.

При анализе влияния динамики опухолевого маркера в течение комбинированного лечения была подтверждена выявленная в работе Ахмедовой обратная связь между величиной онкофетального антигена после окончания терапии и временем его стабилизации, являющегося отражением поведения опухолевого процесса и длительности безрецидивного промежутка. Показано, что чем меньшие цифры маркера имеются по завершении первичного лечения, тем дольше период его стабилизации, и, соответственно, длиннее промежуток времени до возникновения рецидива. Так при уровне маркера от 5 до 10 Ед./мл после окончания лечения время его стабилизации составляет около 9 мес., а при 25-30 Ед./мл – лишь 2,5 мес.

В работе изучена также токсичность лечения, которая оценивалась на основании международных критериев токсичности. Выявлено, что она возрастала пропорционально количеству проведенных курсов полихимиотерапии и имела кумулятивный характер, однако только в одном случае лечение было прервано из-за синдрома задержки жидкости. Тем не менее, при патогенетически обоснованном подходе и своевременном использовании препаратов сопроводительной терапии токсичность была управляема и корригируема. Следует добавить, что активная поддерживающая терапия позволила достичь улучшения функционального статуса пациенток и может рассматриваться как резерв повышения эффективности противоопухолевого лечения.

Наиболее объективным показателем, способным оценить роль неоадъювантной терапии в комбинированном лечении больных с диссеминированными формами рака яичников, является не общая, а безрецидивная выживаемость, так как на общую выживаемость оказывают непосредственное влияние, наряду с другими прогностическими факторами, и цитостатики, которые используются во 2-ой и 3-ей линиях терапии.

На основании полученных данных, установлены достоверно лучшие показатели 2-летней безрецидивной выживаемости при использовании предоперационной терапии. Если к концу 1 года она составляла 56% и 47% для первой и второй групп, то ко 2-ому году - 37% и 19% соответственно, т.е. превышала почти в 2 раза или была на 18% больше при использовании в схеме лечения неоадъювантной терапии.

Рак яичников в настоящее время рассматривается многими ведущими онкогинекологами как хроническая болезнь, лечение которой является длительным и индивидуализированным. Это заставляет исследователей выходить за рамки традиционных представлений и искать неординарные подходы к решению проблемы в целях улучшения эффективности лечения. Таким новым и в то же время «старым» подходом должна стать неоадъювантная химиотерапия с использованием препаратов «золотого» стандарта, а именно, таксотера и цисплатина.