Материалы конгрессов и конференций

VII РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

КАРЦИНОИДЫЕ ОПУХОЛИ

Н.Ф. Орел
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Карциноиды являются наиболее многочисленным гистологическим вариантом апудом (APUD-система – Amine Precursor Update and Decarboxilation), относящихся к нейроэндокринным опухолям, происходящим из энтерохромаффинных клеток, разбросанных по всему организму. Этиология и патогенез их развития неясен. Карциноиды характеризуются более медленным ростом и реже метастазируют, чем типичные аденокарциномы. Они могут возникнуть в любой части организма человека, однако наиболее часто встречаются в аппендиксе (38%). Особое значение для диагностики карциноидов, как и других апудом, имеет использование иммуногистохимического и электронно-микроскопического исследований. Гистологически они похожи на эндокринные опухоли поджелудочной железы. Карциноидные опухоли синтезируют большое количество биологически активных аминов, пептидов, таких как нейрон специфическая енолаза, 5-гидрокситриптамин, 5-гидрокситриптофан, хромогранины А и С, инсулин, антидиуретический гормон, хорионический гонадотропин, вазоактивные интестинальные пептиды, гормон роста, нейропептиды, АКТГ, меланоцит-стимулирующий гормон, гастрин, панкреатический полипептид, кальцитонин, гормон роста, рилизинг-гормон, тахикинины, бомбезин. Однако наиболее важной субстанцией секреторной активности карциноидов является серотонин [1].

Вильямс и Сандлер [2] классифицировали карциноиды по месту их локализации на верхние, средние, нижние (табл. 1).

Таблица 1.
Классификация карциноидных опухолей [2].

1. Верхние Опухоли дыхательных путей, пищевода, желудка, 12-перстной кишки, поджелудочной железы.
2. Средние Опухоли тонкой кишки, аппендикса, слепой кишки, восходящего отдела ободочной кишки.
3. Нижние Опухоли поперечно-ободочной и нисходящей ободочной кишки, сигмовидной кишки, прямой кишки

Карциноиды составляют 1-2 случая на 100000 населения: верхние 2-9%, средние 75-87%, нижние 1-8%, неизвестной локализации 2-15%.

Частота возникновения и свойства карциноидов в зависимости от локализации первичной опухоли представлены ниже (табл. 2).

Таблица 2.
Частота возникновения и свойства карциноидов в зависимости от локализации (в %).

  Локализация Частота мета-
стазирования
Карциноидный синдром
Пищевод <1 - -
Желудок 2 22 9,5
12-перстная кишка 2,6 20 3,4
Поджелудочная железа <1 20 20
Желчный пузырь <1 33 5
Глотка <1 50 -
Бронхи 11,5 20 13
Тимус 2 25 -
Тощая кишка 1,3 35 9
Подвздошная кишка 23 35 9
Дивертикул Мекеля 1 18 13
Аппендикс 38 2 <1
Ободочная кишка 2 60 5
Печень <1 - -
Яичники <1 6 50
Яички <1 - 50
Шейка матки <1 24 3
Прямая кишка 13 3 -

Карциноидный синдром наиболее часто наблюдается при поражении гонад и поджелудочной железы (табл. 2). Иногда возможно развитие «карциноидных кризов».

Хотя карциноидные опухоли известны с начала века, карциноидный синдром был описан впервые лишь в 1954 г. в виде приливов, диареи, бронхоспазма, одышки, телеангиэктазий, изменений сердца (табл. 3).

Таблица 3.
Клинические симптомы у больных со злокачественными карциноидами.

Симптомы Частота (%)
Приливы 25%-73% изначально
63%-94% в течение болезни
Диарея 32%-78% при карциноидном синдроме
68%-84% в течение болезни
Поражение сердца 11%-53%
Боли в животе 10%-50%
Астмоподобный синдром 8%-25%
Пеллагроподобный синдром 2%-6%

Уникальные фиброзные изменения сердца поражают преимущественно эндокард правых отделов сердца, страдает клапанный аппарат с преобладанием стеноза легочной артерии и недостаточностью трикуспидального клапана.

Первичные опухоли очень редко вызывают системные проявления, последние чаще сопутствуют метастазам в печень, которые могут продуцировать высокие уровни серотонина.

Диагностика карциноидных опухолей без проявлений карциноидного синдрома затруднительна.

Карциноидные опухоли имеют на поверхности клеток рецепторы, обладающие высоким сродством к гормону соматостатину. В 87% случаев они присутствуют как в первичной опухоли, так и в метастазах. В связи с этим в последние годы, наряду с эндоскопическими, рентгеновскими, ангиографическими методами, КТ, МРТ, для определения локализации карциноидной опухоли и метастазов широко используется радиоизотопный метод, в том числе и с меченным I123 октреотидом, синтетическим аналогом соматостатина (октреоскан), а также другими препаратами, содержащими I125, I131 (табл. 4).

Таблица 4.
Молекулярные маркеры при метастатических карциноидах (n=31).

Маркеры Общий, % 2+ или 3+
EGFR 100 77
c-kit 3 0
Her-2/neu 16 16
VEGF 84 61
VEGF-R-FLK 71 52
VEGF-R-FLT-1 52 6
BFGF 16 0
SSR2A* 35 6
SSR5* 100 87

* рецепторы соматостатина, подтип 2А и 5

Авторы предполагают, что EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), VEGF, VEGF-R (сосудистые эндотелиальные факторы роста) и SSR5 могут стать терапевтическими агентами для лечения карциноидных опухолей.

Классическая диагностика карциноидных опухолей основывается на изучении уровня серотонина и его метаболитов в моче. Наиболее распространенный тест - измерение экскреции 5-ГИУК в суточной моче (эффективность - 70%, специфичность - до 100%). Более точную и дополнительную информацию приносят также следующие тесты:

  1. изучение уровня серотонина в моче и тромбоцитах;
  2. изучение уровня 5-НТР в моче;
  3. изучение уровня субстанции П в плазме (чувствительность - 32%, специфичность - 85%);
  4. изучение уровня нейротензина в плазме (чувствительность - 41%, специфичность - 60%).

Прогноз заболевания тесно взаимосвязан с распространенностью процесса. При наличии только первичной опухоли 5-летняя выживаемость составляет в среднем 94% (от 75% для карциноидов тонкой кишки до 99% при поражении аппендикса). При вовлечении в процесс регионарных лимфоузлов 5-летняя выживаемость составляет 64%, наихудший результат - для опухолей желудка (23%). У пациентов с отдаленными метастазами выживаемость в среднем не превышает 18%. Для всех стадий наилучший прогноз наблюдается при поражении аппендикса (99%), бронхов (87%), прямой кишки (83%), далее - толстой и тонкой кишки (52-54%) и желудка (52%) [2]. Наличие карциноидного синдрома обычно ассоциировано со снижением медианы выживаемости, которая колеблется от 3,5 до 8,5 лет по данным различных авторов. Часто причиной смерти этих больных являются карциноидные кризы, которые с большей вероятностью наблюдаются при верхних карциноидах, уровне 5-ГИУК в моче >200 мг/сутки и спровоцированы стрессом, наркозом, операцией или химиотерапией.

В последние годы к прогностическим факторам, как и при опухолях других локализаций, добавлена оценка пролиферативной активности. Прогноз благоприятен при низком пролиферативном индексе. Для этой цели используется маркер активности синтеза ДНК Ki-67.

Лечение больных с карциноидными опухолями должно быть направлено как на борьбу с самой опухолью, так и на контроль за проявлениями карциноидного синдрома.

Для больных с карциноидными опухолями основным методом, приводящим к излечению, является хирургический метод.

Воздействие на опухоль предполагает в первую очередь агрессивную хирургическую тактику, включая эндоскопические методы, приводящие обычно к излечению при локализованной опухоли, длительному периоду без проявлений болезни при наличии регионарных метастазов и улучшению в сочетании с эмболизацией печеночной артерии и симптоматической терапией при наличии отдаленных метастазов.

Лучевая терапия может индуцировать длительный период без проявлений заболевания, однако отдаленные результаты ее применения для лечения первичной опухоли неутешительны. В основном лучевая терапия используется для симптоматического лечения. Иногда лучевая терапия используется совместно с химиотерапией или другими методами лечения. В последние годы изучается радиоизотопный метод лечения с использованием аналогов соматостатина (октеотер).

Нет единого мнения о том, в каких случаях должна начинаться химиотерапия карциноидных опухолей.

В целом успехи химиотерапии при лечении классических карциноидных опухолей разочаровывают. Наиболее часто употребляемые в монорежиме цитостатики стрептозоцин, доксорубицин, 5-фторурацил, дактиномицин, этопозид, цисплатин, дакарбазин и другие эффективны менее чем в 30% случаев (табл. 5). Комбинированные режимы лечения не приносят существенного улучшения результатов (максимальный эффект до 40%). 3-х и 4-компонентные схемы дополнительного повышения эффективности не дали и в настоящее время практически не применяются. Длительность ремиссии при проведении химиотерапии обычно варьирует от 4 до 7 мес. Ввиду отсутствия длительного и выраженного эффекта, токсичности цитостатиков и наличия хороших симптоматических препаратов, таких как октреотид (сандостатин, сандостатин-LAR - Long-Action Repeatable formulation), некоторые авторы ставят под сомнение целесообразность использования химиотерапии и оставляют ее как резерв в случаях быстрого прогрессирования болезни и неэффективности других методов лекарственного лечения. Химиотерапия при карциноидах носит характер симптоматического лечения.

Таблица 5.
Химиотерапия при злокачественных карциноидах [3].

Препараты Число больных Объективный эффект
Стрептозотоцин 27 7 (30%)
Стрептозотоцин 6 1 (16%)
Доксорубицин 33 7 (21%)
5-фторурацил 19 5 (26%)
ДТИК 18 3 (17%)
Дактиномицин 17 1 (6%)
Цисплатин 16 1 (6%)
Стрептозотоцин+ 5-фторурацил 43 14 (33%)
Стрептозотоцин+ 5-фторурацил 19 2 (11%)
Стрептозотоцин+ циклофосфан 47 12 (26%)
Стрептозотоцин+доксорубицин 9 2 (22%)
Стрептозотоцин+ циклофосфан+5-фторурацил 9 2 (22%)
Стрептозотоцин+ циклофосфан+ 5-фторурацил+доксорубицин 56 17 (31%)
Сандостатин 25 4 (16%)
Сандостатин 23 2 (9%)
Интерферон 111 16 (15%)
Интерферон 14 0 (0%)
Интерферон 20 2 (20%)

Сандостатин (синтетический аналог соматостатина) значительно увеличивает выживаемость больных карциноидными опухолями с наличием метастазов. Сроки выживаемости (от момента установления метастазирования) составляют 8,8 лет по сравнению с 1,8 годами в контрольной группе [4].

Сандостатин существенно улучшает качество жизни больных, облегчая или устраняя характерные симптомы карциноидного синдрома, носящие нередко тягостный характер.

Эффективность Сандостатина у больных карциноидами опухолями продемонстрирована в ряде исследований, проведенных в Европе и США (табл. 6, 7) [2]. В последние годы изучается пролонгированная форма препарата сандостатин-LAR.

Таблица 6.
Эффективность Сандостатина у больных карциноидным синдромом (исследования, проведенные в США).

Признак Число больных Число больных (%)
Полный эффект Улучшение Стабилизация Ухудшение
Диарея 44 8 (18%) 20 (45%) 10 (23%) 6 (14%)
Приливы 42 8 (19%) 23 (55%) 7 (17%) 4 (10%)
5-ГИУК↑ 40 3 (7%) 24 (60%) 8 (20%) 5 (13%)
Общее состояние 46* 0 (0%) 33 (72%) 7 (15%) 6 (13%)

* - 1 больной не оценен

Таблица 7.
Эффективность Сандостатина у больных карциноидным синдромом (исследования, проведенные в Европе).

Симптомы Число больных Число больных (%)
Полный эффект Улучшение Стабилизация Ухудшение
Диарея 30 8 (27%) 13 (43%) 8 (27%) 1 (3%)
Приливы 31 2 (6%) 20 (65%) 8 (26%) 1 (3%)
5-ГИУК↑ 20 0 (0%) 8 (40%) 6 (30%) 6 (30%)
Общее состояние 38 0 (0%) 27 (71%) 10 (26%) 1 (3%)

Альфа-интерфероны являются активными препаратами для лечения злокачественных карциноидов: биохимический и субъективный эффект составляет 30-75%, объективный эффект - 15-20%, стабилизация – 39%; медиана выживаемости - более 80 мес. [3].

При использовании альфа-интерферонов в комбинации с октреотидом удается улучшить результаты лечения; у этих больных отмечается также лучшая переносимость альфа-интерферона [5]. Алгоритм выбора оптимального варианта лекарственного лечения карциноидов желудочно-кишечного тракта представлен в табл. 8.

Таблица 8.
Лекарственное лечение карциноидных опухолей желудочно-кишечного тракта [5].

  1-я линия 2-я линия
Средние карциноиды αИФН ± СОМ ДДП + VP-16
Нижние карциноиды αИФН ± СОМ ДДП + VP-16

αИФН - альфа-интерферон; СОМ - соматостатин (сандостатин);
ДДП – цисплатин; VP-16 - вепезид

В материалах ASCO 2000-2003 гг., ESMO 2002 г. представлены данные по изучению у больных карциноидными опухолями новых противоопухолевых препаратов (табл. 9).

Таблица 9.
Новые препараты при злокачественных карциноидах (по материалам ASCO 2000-2003 гг., ESMO 2002 г.).

Препарат Число больных (оценено) Эффект Авторы
Таксотер 16 (15) Мин.эфф. – 13% Kulke M.H., et al, 2000
Таксотер 18 (17) ЧР – 17,6%
Стаб. – 47%
Горбунова В.А. и соавт., 2002 [6]
Иринотекан 11 Стаб. – 10/11 Baker J., et al, 2002
Иринотекан + цисплатин 14 ПР – 7%
ЧР – 36%
Стаб. – 29%
Hon Z., et al, 2003
Топотекан 20 Эфф. - 1 Ansell S.M., et al, 2001
Оксалиплатин + капецитабин 11 ЧР – 2/11
Стаб. – 5/11
Bajetta E., et al, 2002
Гливек 23 (15) Стаб. – 10/15 Yao J.C., et al, 2003
PS-341 (ингибитор протеосом) 14 Стаб. – 62% Shan M.H., et al, 2002
Сандостатин-LAR 8 Эфф. – 6/8
Стаб. – 2/8
Valle J.W., et al, 2001

В настоящее время при использовании только лекарственного метода лечения невозможно вылечить больного, но этот метод позволяет длительно (иногда годами) контролировать развитие опухолевого процесса.

В дальнейшем будет возможно индивидуализировать лечение больных, основываясь на новых данных о биологических особенностях опухолевого роста, пролиферативных способностях, факторах роста и их рецепторах.

Список литературы:

1. Райхлин Н.Т., Кветной И.М., Осадчук М.А. APUD-система (обще патологические и онкологические аспекты). Обнинск. 1993. Часть 1 (книга 1), с.127; часть II (книга 2), с.108.

2. Горбунова В.А., Орел Н.Ф., Егоров Г.Н. Редкие опухоли APUD-системы (карциноиды) и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: клиника, диагностика, лечение. Москва, 1999, 32 стр.

3. Hobday T.J., Rubin J., Goldberg R., et al. Molecular markers in metastatic gastrointestinal neuroendocrine tumors. Proc. ASCO, 2003, v. 22, p. 269, N1078.

4. Anthony L., Shyr Y., Winn S., et al. Octreotide acetate in the management of malignant carcinoid syndrome. Ann. Oncol., 1996, 7 (suppl. 5): 47, A219P.

5. Oberg K. Neuroendocrine gastrointestinal tumors. Ann. Oncol., 1996, 453-463.

6. Горбунова В.А., Орел Н.Ф., Борисова Т.А. и соавт. Возможности использования таксотера при различных солидных опухолях. Совр. Онкол., 2002, №4, т.4, с.182-185.