Материалы конгрессов и конференций

VII РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ПРОГНОЗ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПРИ МЕЛКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ЛЕГКОГО

Переводчикова Н.И.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Биологические особенности мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) - крайняя злокачественность при относительно высокой чувствительности к химио- и лучевой терапии - определили целесообразность выделения его в качестве особого вида опухолей, требующего своеобразной терапевтической тактики.

МРЛ – опухоль, характеризующаяся быстрым ростом и ранней генерализацией процесса, чаще диагностируется в стадии, когда хирургическое лечение уже невозможно. Около двух третей больных МРЛ уже при первом обращении имеют признаки метастазирования, у 10% обнаруживаются метастазы в головной мозг.

Общие результаты лечения больных МРЛ нельзя считать удовлетворительными. Однако, в результате интенсивной разработки методов лечения МРЛ выживаемость больных, получающих современную терапию, увеличилась в 4-5 раз по сравнению с не леченными больными. Около 10% всей популяции больных не имеют признаков заболевания в течение 2 лет после окончания лечения, 5-10% живут более 5 лет без признаков рецидива заболевания, т.е. могут считаться излеченными, хотя и они не гарантированы от возможности возобновления роста опухоли (или возникновения НМРЛ).

Увеличение выживаемости больных МРЛ доказано на популяционном уровне. По данным SEER, опубликованным в 2002 г., в США отмечено относительное, по сравнению с 1978 г., снижение риска смерти от МРЛ, впервые зарегистрированное в 1989 г. В последующие годы эта тенденция сохранялась, и в 1997 г. показатель риска смерти от МРЛ соответствовал 0,92 (95% CI 0,89-0,95, <0,0001) по отношению к риску смерти в 1978 г., принятому за единицу [1]. Эти сравнительно скромные, но стойкие результаты отражают реальное улучшение результатов лечения больных МРЛ - крайне злокачественной, быстро растущей опухоли, без лечения приводящей к смерти в течение 2-4 мес. с момента установления диагноза.

Выбор терапевтической тактики при МРЛ определяется оценкой факторов прогноза для каждого больного.

Исследования последних лет позволили охарактеризовать молекулярно-биологические особенности МРЛ и его отличие от других форм рака легкого, объединенных термином «немелкоклеточный рак легкого» (НМРЛ) [2]. Работы по анализу профиля экспрессии генов в клетке МРЛ позволяют надеяться не только на определение новых мишеней для таргетной терапии МРЛ, но и на возможность уточнения прогноза, в частности на возможность предсказания ответа на химио- и лучевую терапию [3, 4, 5]. Однако в практической деятельности клиницисты пока могут ориентироваться в основном на такие классические факторы прогноза как распространенность опухоли, общее состояние больного и ответ на индукционную терапию.

Особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, возможно стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных МРЛ в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадии заболевания, в связи с чем до настоящего времени не потеряла своего значения классификация Veterans Administration Lung Cancer Study Group, согласно которой различают больных с локализованным МРЛ (Limited Disease) и распространенным МРЛ (Extensive Disease).

При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс региональных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля.

Распространенным МРЛ считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ.

Хирургическое лечение возможно только в ранних стадиях МРЛ: при первичной опухоли T1-2 без регионарных метастазов либо с поражением бронхопульмональных лимфатических узлов (N1-2).

Однако одно хирургическое лечение или сочетание операции с облучением не обеспечивают удовлетворительных отдаленных результатов. Статистически достоверное увеличение продолжительности жизни достигается только при использовании послеоперационной адъювантной комбинированной химиотерапии.

По сводным данным современной литературы 5-летняя выживаемость операбельных больных МРЛ, которым в послеоперационном периоде проводилась комбинированная химиотерапия либо комбинированная химиолучевая терапия, составляет около 39% [6].

Целесообразность использования неоадъювантной химиотерапии при локализованном МРЛ, когда после достижения эффекта от индукционной терапии больные подвергались оперативному лечению, продолжает изучаться. Рандомизированные исследования пока не позволили дать однозначного заключения о преимуществах такого подхода [7, 8].

Даже при ранних стадиях МРЛ химиотерапия является обязательным компонентом комплексного лечения.

В более поздних стадиях заболевания основой терапевтической тактики является использование комбинированной химиотерапии, причем в случае локализованного МРЛ доказана целесообразность сочетания химиотерапии с лучевой терапией, а при распространенном МРЛ применение лучевой терапии возможно только по показаниям.

Больные с локализованным МРЛ имеют достоверно лучший прогноз по сравнению с больными с распространенным МРЛ.

Медиана выживаемости больных с локализованным МРЛ при использовании комбинаций химиотерапии и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 16-24 мес. при 5-летней выживаемости 5-10%. В группе больных локализованным МРЛ, начавших лечение в хорошем общем состоянии, возможно достижение 5-летней выживаемости, равной 25%. У больных распространенным МРЛ медиана выживаемости может составлять 8-12 мес., но длительная безрецидивная выживаемость достигается исключительно редко.

Благоприятным прогностическим признаком при МРЛ, кроме локализованного процесса, является хорошее общее состояние (Performance Status - PS) и, по некоторым данным, женский пол.

Другие прогностические признаки (возраст, гистологический подтип опухоли и ее генетическая характеристика, уровень ЛДГ сыворотки крови) неоднозначно расцениваются различными авторами.

Ответ на индукционную терапию позволяет прогнозировать результаты лечения: только достижение полного клинического эффекта, т.е. полной регрессии опухоли, позволяет рассчитывать на длительный безрецидивный период вплоть до излечения. Имеются данные о том, что больные МРЛ, которые в процессе лечения продолжают курить, имеют худшую выживаемость по сравнению с больными, отказавшимися от курения [9].

В случае рецидива заболевания даже после успешного лечения МРЛ достичь излечения, как правило, не удается.

Химиотерапия является основой лечения больных МРЛ. Ряд общих положений в отношении химиотерапии доказан в рандомизированных исследованиях и является общепризнанным.

  1. Преимущество комбинированной химиотерапии по сравнению с монохимиотерапией. Наиболее популярна комбинация ЕР (этопозид + цисплатин или карбоплатин), сменившая популярную ранее комбинацию CAV (циклофосфан + доксорубицин + винкристин). В последнее время активно изучаются комбинации, включающие ингибиторы топоизомеразы I (иринотекан и топотекан) и таксаны.
  2. Нецелесообразность использования сверхвысокодозной химиотерапии.
  3. Нецелесообразность проведения поддерживающей химиотерапии.
  4. Возможность применения химиотерапии вне зависимости от возраста больных, т.к. ее переносимость определяется не столько возрастом, сколько общим состоянием больного.

Терапевтическая тактика при локализованном МРЛ. Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90% с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 16-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость.

Мета-анализ данных 13 рандомизированных исследований по оценке роли облучения грудной клетки в сочетании с комбинированной химиотерапией при локализованном МРЛ (2140 больных) показал, что риск смерти у больных, получивших химиотерапию в сочетании с облучением, составил 0,86 (95% доверительный интервал 0,78-0,94) по отношению к больным, получавшим только химиотерапию, что соответствует 14% снижения риска смерти. 3-летняя общая выживаемость при использовании лучевой терапии оказалась лучше на 5,4±1,4%, что позволило подтвердить вывод о том, что облучения достоверно улучшает результаты лечения больных локализованным МРЛ [10].

Оптимальное время использования лучевой терапии у больных локализованным МРЛ стало предметом ряда рандомизированных исследований, большинство из которых показало целесообразность ее использования в ранние сроки одновременно с проведением первых циклов химиотерапии [11, 12, 13, 14]. Однако вопрос об оптимальном режиме облучения продолжает изучаться так же, как продолжают изучаться режимы химиотерапии.

Вопрос об оптимальной продолжительности химиотерапии при локализованном МРЛ не вполне ясен, однако нет доказательств улучшения выживаемости больных, получавших лечение более 6 мес.

Больные локализованным МРЛ, у которых достигнута полная клиническая ремиссия, имеют 60% актуариальный риск возникновения метастазов в мозг в течение 2-3 лет с момента начала лечения. Риск развития метастазов в мозг может быть снижен более чем на 50% при использовании профилактического облучения головного мозга (ПОМ) в суммарной дозе 24 Гр. Мета-анализ 7 рандомизированных исследований по оценке ПОМ у больных в полной ремиссии показал снижение риска поражения мозга, улучшение безрецидивной и общей выживаемости больных МРЛ. 3-летняя выживаемость возросла с 15% до 21% при использовании профилактического облучения головного мозга [15].

Принципы терапии больных распространенным МРЛ. У больных распространенным МРЛ, у которых основным методом лечения является комбинированная химиотерапия, а облучение проводится только по специальным показаниям, общая эффективность химиотерапии составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь у 20% больных. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у больных, лечившихся с частичным эффектом, и приближается к выживаемости больных локализованным МРЛ.

При метастазах МРЛ в костный мозг, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленные лимфоузлы методом выбора является комбинированная химиотерапия. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (химиотерапию в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора является лучевая терапия При метастазах в головной мозг лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у половины из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ. В последнее время появились данные о возможности использования системной химиотерапии при метастазах МРЛ в головной мозг.

Опыт ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России по лечению 86 больных с поражением ЦНС показал, что использование комбинированной химиотерапии может вести к полной регрессии метастазов МРЛ в головной мозг у 28,2% и частичной регрессии у 23%, а в сочетании с облучением головного мозга эффект достигается у 77,8% больных с полной регрессией опухоли у 48,2% [16].

Терапевтическая тактика при рецидивном МРЛ. Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ большей частью рецидивирует, и в таких случаях терапевтическая тактика (химиотерапия 2-ой линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов).

Принято различать больных с чувствительным рецидивом МРЛ, имевших полный или частичный эффект от первой линии химиотерапии и прогрессирование опухолевого процесса не ранее чем через 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, который возник в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания [17].

Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен; эта категория пациентов практически не имеет шансов на излечение. Особенно неблагоприятен прогноз для больных с рефрактерным рецидивом МРЛ, у которых медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес.

При чувствительном рецидиве возможна попытка повторного применения терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся на этапе индукционной терапии.

Ответ на химиотерапию при рецидивном МРЛ зависит от того, чувствительный это рецидив или рефрактерный.

Общие принципы современной тактики лечения больных МРЛ могут быть сформулированы следующим образом.

  • При операбельных опухолях (T1-2N1М0) возможна операция с обязательной последующей послеоперационной комбинированной химиотерапией.
  • Целесообразность использования индукционной химио- и химиолучевой терапии с последующей операцией продолжает изучаться, однако убедительных доказательств преимущества такого подхода при МРЛ пока не получено.
  • При неоперабельных опухолях (локализованная форма) показана комбинированная химиотерапия (4-6 циклов) в сочетании с облучением области опухоли легкого и средостения. Поддерживающая химиотерапия нецелесообразна. В случае достижения полной клинической ремиссии используется профилактическое облучение головного мозга.
  • При наличии отдаленных метастазов (распространенная форма МРЛ) применяется комбинированная химиотерапия; лучевая терапия проводится по специальным показаниям (метастазы в головной мозг, кости, надпочечники).
  • В настоящее время убедительно доказана возможность излечения около 30% больных МРЛ в ранних стадиях заболевания и 5-10% больных с неоперабельными опухолями.
  • То обстоятельство, что в последние годы появилась целая группа новых противоопухолевых препаратов, активных при МРЛ, позволяет надеяться на дальнейшее усовершенствование терапевтических режимов и соответственно улучшение результатов лечения.

Список литературы:

1. Page N.Q, Reed W.L, Tierney R.M. et al. The epidemiology of small cell carcinoma. Proc. ASCO, 2002, v 21, abstr.l2l6.

2. Wistuba I., Gazdar AE, Minna J. Molecular genetics of small cell Lung carcinoma. Seminars in Oncology 2001, v 28 N2 suppl. 4, p.3-13.

3. Poulsen H.S., Pedersen N., Pedersen M.V., et al. New targets for detection and treatment of Small Cell Lung Cancer. Lung Cancer, v. 41, suppl. 2, 2003, abstr. 0-75, s.25.

4. Franklin W.A., Helfrish B.A., Sugita M., et al. Oligonucleotide micro array gene expression profiles of lung cancer cell lines sensitive and resistant to ZD1839. Lung Cancer, v. 41, suppl. 2, 2003, abstr. 0-76, s.25.

5. Lennetby C., Brodin D., Hedman M., et al. Genes associated with response to irradiation according to array study. Lung Cancer, v. 41, suppl. 2, 2003, abstr. 0-77, s. 25.

6. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., Переводчикова Н.И. Хирургический метод в лечении мелкоклеточного рака легкого. Адъювантная и неоадъювантная химиотерапия. В кн. "Новое в терапии рака легкого", под ред. Н.И. Переводчиковой, Bristol-Myers Squibb,M., 1997,67-72.

7. Lad T., Piantadosi S., Thomas P., et al. A prospective randomized trial to determine the benefit of surgical resection of residual disease following response of small cell lung cancer to combination chemotherapy. Chest 1994,106 (suppl.), 3205-3235.

8. Csekeo A. State of art for surgery of small cell lung cancer. Lung Cancer, 2002, 37, S.19

9. Videtic G.M.M., Stitt L. Patients who smoke during concurrent chemoradiation (CHT/RT) for limited small cell lung cancer (SCLC) have decreased survival. Proc. ASC0 2002, v.21, abstr. 1176.

10. Pignon J.P., Arrigada H, Ihde D.C. et a1. А meta-analysis of thoracic radiotherapy for small cell lung cancer. N Engl. J. Med., 1992,327:1618:24.

11. Murray N. Coy P., Pater J.L. et al for the Nationa1 Cancer lnstitute of Canada Clinical Trials Group. Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited stage small cell lung cancer. J. of Clinical Oncology. 1993, v.11, N2, pp.336-344.

12. Curran.W.J. Combined therapy for small cell lung cancer. Seminars in Oncology 2001, v 28 №2, suppl. 4, 14-22.

13. Tsukada H, Yokoyama A.. Goto K., et al. Concurrent versus sequential radiotherapy for small cell lung cancer. Seminars in Oncology 2001, v 28 №2, suppl. 4; 23-26.

14. Fried D.B., Morris D.E., Hensing T.A., et al. Timing of thoracic radiation in combined modality therapy for limited-stage small cell lung cancer: A Meta-Analysis. Lung Cancer, v. 41, suppl. 2, 2003, abstr. O-70, S.23.

15. Auperin A., Arrigada R., Pignon J.P., et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. New England J of Medicine , 1999, 341 (7) 476-484.

16. Михина З.П., Бычков М.Б., Насхлеташвили Д.Р. Комплексное лечение больных с метастазами рака легкого в мозг. В кн. «Новое в терапии рака легкого (терапия рака легкого начала XXI века)» под ред. Н.И. Переводчиковой, Москва, 2003, стр. 157-168.

17. Postmus P E, Smith E F. Treatment of relapsed small cell lung Cancer. Seminar in Oncology , 2001, v 28, № 2 suppl 448-52.