Материалы конгрессов и конференций

VII РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ВЫБОР СХЕМЫ ПЕРВОЙ ЛИНИИ ХИМИОТЕРАПИИ
РАСПРОСТРАНЕННОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

В.А. Горбунова
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Лечение больных с IV стадией процесса – это химиотерапия или химиолучевое лечение в зависимости от имеющихся очагов поражения. Выбор метода химиотерапии во многом определяется статусом больного, в том числе его возрастом, общим состоянием, определяемым по стандартным методикам, сопутствующими заболеваниями, отсутствием анемии и т.д.

Современная химиотерапия немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) включает целый набор новых противоопухолевых препаратов (табл. 1).

Таблица 1.
Эффективность основных противоопухолевых препаратов, использующихся при лечении НМРЛ.

Доцетаксел 23-34%
Паклитаксел 21-24%
Топотекан 20-26%
Гемцитабин (гемзар) 20-27%
Иринотекан 18-32%
Ифосфамид 15-18%
Винбластин 15-18%
Вепезид 15-18%
Цисплатин 15-20%
Навельбин 12-40%
Виндезин 10-15%
Карбоплатин 10-17%

До последнего времени стандартной для лечения НМРЛ являлась комбинация ЕР (этопозид 80-100 мг/м2 в 1, 2, 3 дни и цисплатин 75-100 мг/м2 в 1 день).

Все новые лекарственные режимы направлены на улучшение результатов данной комбинации, и поэтому большинство исследований проведены в сравнении с этой схемой.

Многие новые препараты изучены первоначально в монохимиотерапии. Таксол по результатам I-II фазы показал эффективность от 12 до 56%, в среднем – 26,5±14,35%[95%CI=14,5-38,5%] при 1-летней выживаемости 40,6% [95%CI=30,9-50,3%].

Активность Таксотера в среднем равнялась 25,3±1,9%[95%CI=20,3-30,3%], варьируя от 19 до 32%.

Навельбин оказался в среднем эффективен в 23,04±3,55%[95%CI=13,2-32,9%] случаев. Медиана выживаемости (МВ) составила 38,36±4,8 нед., 1-летняя выживаемость – 33,3±2,3%.

Гемзар в монохимиотерапии был изучен по сравнению с наилучшим симптоматическим лечением (Best Supportive Care - BSC) у больных III-IV стадиями НМРЛ. В среднем при анализе лечения 244 больных общая эффективность гемзара составила 18,13±0,63% [95%CI=15,4-20,9%] с МВ 29,5±3,8 нед.

Эффективность иринотекана (Кампто) колебалась в пределах от 11 до 36,6%, в среднем составив 26,74±4,8% [95%CI=13,3-40,1%].

Следующим этапом изучения явились комбинированные режимы новых препаратов с производными платины, основанные на данных предклинических исследований, демонстрирующих синергизм их действия, как, например, у Таксотера и цисплатина или у Гемзара и цисплатина, так и по аналогии с существующим стандартом - схемой ЕР. Так, Таксол в комбинации с цисплатином увеличил эффективность лечения в среднем до 40,75±3,9% [95%CI=31,5-50,0%] (табл. 2).

Таблица 2.
Эффективность комбинации «Таксол + цисплатин» при НМРЛ IIIB-IV ст. (I-II фазы клинических исследований).

Автор Режим введения Таксола Режим введения цисплатина Кол-во больных ОЭ (%)
Belli 1995 [2] 135-225 мг/м2 в 1-й день, интервал 21 день 100 мг/м2 в 1-й день, интервал 21 день 29 38
Gelmon 1996 [4] 110-140 мг/м2 в 1-й день, интервал 14 дней 60 мг/м2 в 1-й день, интервал 14 дней 16 56
Georgiadis 1995 [5] 110-140 мг/м2 (96 ч) в 1-й день 60-80 мг/м2 в 1-й день 25 56
Pirker 1995 [11] 175 мг/м2 (3 ч) в 1-й день, интервал 21 день 50 мг/м2 в 1-й день, интервал 21 день 20 35
Rowinsky 1991 [13] 170-200 мг/м2 (24 ч) в 1-й день, интервал 21 день 50-75 мг/м2 в 1-й день, интервал 21 день 49 (30% ранее леченных) 25
Rowinsky 1993 [12] 135-300 мг/м2 (24 ч) в 1-й день, интервал 21 день 50-100 мг/м2 в 1-й день, интервал 21 день 32 (31% ранее леченных) 31
Sorensen 1997 [14] 110 мг/м2 (3 ч) в 1-й день, интервал 14 дней 60 мг/м2 в 1-й день, интервал 14 дней 42 43
Von Pawel 1996 [15] 175 мг/м2 (3 ч) в 1-й день, интервал 21 день 75 мг/м2 в 1-й день, интервал 21 день 75 42

Комбинация Таксола с карбоплатином в среднем оказалась эффективной у 41,86±4,93% больных [95%CI=29,8-53,9%].

Средняя эффективность доцетаксела с цисплатином оказалась равной 40,2±3,8% [95%CI=29,8-50,6%], медиана – 10,0±0,54 мес., 1-летняя выживаемость – 38,7±4,7% (табл. 3).

Таблица 3.
Результаты II фазы клинических исследований комбинации «доцетаксел + цисплатин» у ранее не леченных больных при НМРЛ IIIB-IV ст.

Автор Режим лечения (мг/м2) Коли-
чество больных
ОЭ (%) Время до прогрес-
сирования (мес.)
Выживаемость
Медиана (мес.) 1-летняя (%)
Belani 1999 [1] доцетаксел 75
цисплатин 75
однократно в 1-ый день, цикл 21 день
47 32 4 11 Нет данных
Zalcberg 1998 [16] доцетаксел 75
цисплатин 75
однократно в 1-ый день, цикл 21 день
47 39 4 10 33
Le Chevalier 1998 [7] доцетаксел 75
цисплатин 100
однократно в 1-ый день, цикл 21 день
51 33 4 8 35
Georgoulias 1998 [6] доцетаксел 100
цисплатин 80
однократно в 1-ый день, цикл 21 день
53 45 8 11 48
Cole 1995 [3] доцетаксел 65-85
цисплатин 75-100
однократно в 1-ый день, цикл 21 день
33 52 - 10 Нет данных

Навельбин с цисплатином также был эффективен более чем у 1/3 больных диссеминированным НМРЛ. Средняя эффективность комбинации составила 43,3±2,8% [95%CI=35,5-51,1%], медиана выживаемости – 34,61±4,05 нед.

Довольно большое количество литературных данных имеется и по комбинации Гемзара и цисплатина, которая оказывает объективный эффект у 43,07±3,3% [95%CI=34,9-51,3%] больных.

На последней Международной конференции по лечению рака легкого T. Le Сhevalier с коллегами [8] доложили результаты мета-анализа 13 исследований, включающих 4556 больных. Сравнивали как двойные комбинации с новыми препаратами, так и тройные (MVC/MIC) по сравнению с монотерапией цисплатином. Авторы делают вывод о небольшом, но имеющем статистическое значение преимуществе в эффективности гемцитабина с платиновыми производными. Это относится к выживаемости и времени до прогрессирования.

Интересными представляются и относительно новые данные, касающиеся использования новой схемы, включающей иринотекан и цисплатин. Эффективность этой комбинации при НМРЛ составила в среднем 42,3±5,49% [95%CI=18,7-65,9%] при медиане выживаемости 11,5±+0,7 мес.

Таким образом, эффективность основных лекарственных комбинаций представляется следующей (табл. 4).

Таблица 4.
Эффективность новых лекарственных комбинаций при НМРЛ (анализ литературных данных).

Режим Коли-
чество больных
Эффек-
тивность
Медиана выжи-
ваемости (мес.)
1-летняя выжи-
ваемость, (%)
Паклитаксел + цисплатин 288 40,75±3,9% - -
Паклитаксел + цисплатин 343 28,0±2,0% 9,6±0,35 38,01±2,0
Паклитаксел + карбоплатин 357 41,86±+4,93% - -
Доцетаксел + цисплатин 231 40,2±3,8% 10,0±0,54 38,7±4,7
Навельбин + цисплатин 279 43,3±2,8% 34,67±4,05 нед. -
Гемзар + цисплатин 249 43,07±3,3% 11,16±1,1 -
Кампто + цисплатин 153 42,3±5,49% 11,5±0,7 -

Наиболее эффективны двухкомпонентные режимы с новыми препаратами и производными платины, которые активны у 40% больных НМРЛ с медианой выживаемости 10-11 мес. и однолетней выживаемостью – 38%.

Сравнительные рандомизированные исследования. В последние годы большое число рандомизированных исследований были проведены с целью уточнения наиболее эффективной комбинации.

Наиболее знаменательными сравнительными рандомизированными исследованиями были ТАХ-326 и ECOG-1594, продемонстрировавшие:

  1. относительно более высокую эффективность комбинации Таксотера с цисплатином;
  2. наилучшие отдаленные результаты, полученные при использовании Гемзара с цисплатином.

Результаты рандомизированных международных исследований представлены в табл. 5.

Таблица 5.
Эффективность новых лекарственных комбинаций при НМРЛ (результаты международных рандомизированных исследований).

Режим лечения (эффект в %) Медиана выжи-
ваемости (мес.)
1-летняя выжи-
ваемость
2-летняя выжи-
ваемость
TAX-326
Доцетаксел/Цисплатин 32% vs. Навельбин/Цисплатин 24%
(p=0,03)
Доцетаксел/Карбоплатин 24% vs. Навельбин/Цисплатин 24%
11,3 vs. 10,1
9,4 vs. 10,1
46% vs. 41%
38% vs. 40%
21% vs. 14%
18% vs. 14%
SWOG-9509
Паклитаксел/Карбоплатин 25% vs. Навельбин/Цисплатин 28%
8,1 vs. 8,6 38% vs. 36% 15% vs. 16%
ECOG-1594
Паклитаксел/Карбоплатин 17% vs. Паклитаксел/Цисплатин 21%
Гемцитабин/Цисплатин 22% vs. Паклитаксел/Цисплатин 21%
Доцетаксел/Цисплатин 17% vs. Паклитаксел/Цисплатин 21%
8,3 vs. 7,9
8,1 vs. 7,9
7,4 vs. 7,9
34% vs. 31%
36% vs. 31%
31% vs. 31%
-
-
-
ILCP (Italian Lung Cancer Project)
Паклитаксел/Карбоплатин 32% vs. Навельбин/Цисплатин 30%
Гемцитабин/Цисплатин 30% vs. Навельбин/Цисплатин 30%
9,9 vs. 9,5
9,8 vs. 9,5
43% vs. 37%
37% vs. 37%
-
-

Ни одно сравнительное исследование не показало существенного преимущества какой-либо комбинации. Статистический анализ TAX-326 подтвердил, что комбинации с доцетакселом не хуже чем схема с навельбином при некотором преимуществе комбинации доцетаксел + цисплатин.

Таким образом, комбинации платиновых производных с новыми препаратами являются методом выбора для первой линии химиотерапии НМРЛ и позволяют получить наилучшие показатели как по непосредственным, так и по отдаленным результатам.

Для индивидуального подбора необходимо учитывать возраст, сопутствующие болезни и их осложнения, наличие анемии, общее состояние, возможные осложнения от химиотерапии.

Следует стремиться к использованию комбинации, сохраняющей для Вашего больного наилучшее качество жизни.

Оценка качества жизни в исследовании ТАХ-326 продемонстрировала некоторое улучшение качества жизни у больных, получавших платиновые производные с доцетакселом.

Оценка токсичности показывает разные проявления, характерные для каждой комбинации в отдельности. Так, например, навельбин с цисплатином ассоциируется с более выраженной лейкопенией, нейтропенией, тошнотой и рвотой; паклитаксел с карбоплатином вызывает большую степень нейропатии. Все эти проблемы, связанные с токсичностью, должны быть учтены при выборе схемы индивидуально для каждого больного с учетом его возраста и сопутствующих заболеваний.

Лечение пожилых больных – это вопрос, требующий отдельного обсуждения. Проведенные недавно и представленные на Международной конференции по раку легкого в Ванкувере исследования продемонстрировали, во-первых, преимущество еженедельных введений паклитаксела в дозе 100 мг/м2 1, 8, 15 дни, а карбоплатина в дозе AUC-6 в 1-й день для пожилых больных.

Во-вторых, исследование MILES, сравнивавшее винорельбин в монотерапии, гемцитабин в монотерапии и комбинацию винорельбина с гемцитабином, не показало улучшения результатов комбинированного режима. Авторы (Gridelli et al, J. Natl. Inst., 2003) делают вывод о том, что монотерапия навельбином должна оставаться стандартом лечения больных НМРЛ пожилого и старческого возраста.

В то же время анализ результатов лечения пожилых больных в сравнении с молодыми в рандомизированных исследованиях не показывает ухудшения результатов их лечения. Токсичность бывает более выраженной.

Таким образом, вероятнее всего, пожилые больные в удовлетворительном общем состоянии могут получать платиновые режимы, преимущественно с включением карбоплатина, например, комбинацию «гемцитабин + карбоплатин».

Для больных, имеющих противопоказания к применению платиновых производных, должны быть использованы бесплатиновые комбинации, эффективность которых составляет, по литературным данным, от 22% до 60% с медианой выживаемости от 7,5 мес. до 14 мес.

Большое значение имеет разработка новых направлений лечения НМРЛ. Выбор правильной точки приложения новой «целевой» (или «таргетной») терапии имеет принципиальное значение.

Так, например, гефитиниб (Иресса, ZD1839) [9] оказывает клинический эффект у предварительно леченных больных с плохим прогнозом в качестве 3-ей и последующих линий лечения. Объективные эффекты сопровождаются уменьшением симптомов заболевания, улучшением общего состояния, продлением выживаемости.

Лечение эрлотинибом (Тарсевой) [10] также сопровождается улучшением выживаемости, что еще раз подтверждает зависимость некоторых типов НМРЛ от HER1/EGFR-сигнальных путей.

Еще более сложным является вопрос о точке приложения антиангиогенных препаратов, которые, по сути, должны «работать» при наличии маленьких опухолей. Последние исследования с бевацизумабом (Авастин) показали обнадеживающие результаты.

Новые направления. Новые методы лечения, интенсивно развивающиеся в последние 5-10 лет, направлены на основные мишени опухолевого роста. Они имеют более выраженное не цитотоксическое, а цитостатическое действие, вызывая остановку опухолевого роста, приводя к стабилизации опухолевого процесса.

Эти направления требуют не только пересмотра подходов к оценке противоопухолевого эффекта, но и более тщательной методики клинических испытаний с правильным подбором контингента больных, подлежащих новому методу лечения во избежание ложных результатов.

Такими новыми направлениями являются моноклональные антитела, антиангиогенные препараты, блокаторы рецепторов ферментов, рецепторов факторов роста и др. (табл. 6).

Таблица 6.
Новые направления в лечении НМРЛ (целевая или таргетная терапия).

1. Антиангиогенные препараты - ингибиторы матриксных металлопротеиназ (приномастат, маримастат – II фаза);
- RhyMAB VEGF;
- ингибиторы эндотелиальной тирозинкиназы и пептидов, блокирующие VEGF (ангиостатин, эндостатин);
- авастин – блокатор VEGF;
- неовастат – мультифокусный антиангиогенный препарат;
2. Ингибиторы тирозинкиназы EGFR
Ингибитор EGFR
- ZD-1839 (Иресса) и OSI-774 (Тарцева);
- сetuximab (IMC-C225);
3. Ингибиторы фарнезилтрансферазы (RAS-мутации) - SCH 66336 (лонафарниб);
- R 115777 (зарнестра);
4. Ингибиторы рецепторов Her-2/neu - трастузумаб;
5. Блокаторы или ингибиторы протеинкиназы С, влияющие на апоптоз - SIS 3521;
- UCN-01;
- бриостатин;
6. Ингибиторы СОХ-2 (снижение уровня простагландинов и VEGF, усиление антиангиогенных эффектов) - рофекоксиб;
- целекоксиб;
- Adp53 (wild type);
- Antisense (c-myc);
7. Ретиноиды (влияющие на апоптоз) - бексаротин (LGD-1069);
8. Про-апоптотики - exisulind;
- Fas ligand;
- TNFα;
- Bcl-2-antisence oligonucliotides;
9. Вакцины Опухолевые клетки, пептиды, дендритные клетки, вирусные вакцины.

Список литературы:

1. Belani C.P., Bonomi P., Dobbs T.W., et al. Docetaxel and cisplatin in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a multicenter phase II trial. Clin Lung Cancer 1999; 1:144-150.

2. Belli L., LeChevalier T., Gottfried M., et al. Phase I/II study of paclitaxel plus cisplatin as first-line chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer preliminary results. Semin. Oncol. 1995, 22 (suppl. 15):29-33.

3. Cole J.T., Gralla R.J., Marques C.B., et al. Phase I-II study of cisplatin + docetaxel (taxotere) in non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc. ASCO 1995; 14:357.

4. Gelmon K.A, Murray N., Melosky B., et al. Phase I/II study of biweekly paclitaxel (TAXOL) and cisplatin in non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol, 1996,15:405. Abs. 1237.

5. Georgiadis M.S., Brown J.E, Schuler B.S., et al. Phase I study of a four day continuous infusion of paclitaxel followed by cisplatin in patients with advanced lung cancer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol, 1995, 14: 353. Abs. 1072.

6. Georgoulias V., Androulakis N., Dimopoulos A.M., et al. First-line treatment of advanced non-small cell lung cancer with docetaxel and cisplatin: a multi-center phase II study. Ann. Oncol. 1998;9:331-334.

7. Le Chevalier Т., Monnier A., Douillard J.Y., et al. Docetaxel (taxotere) plus cisplatin: an active and well-tolerated combination in patients with advanced non-small cell lung cancer. Eur. J. Cancer, 1998;34:2032-2036.

8. Le Chevalier Т., Brown A., Natale R., et al. Gemcitabine in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC): A meta-analysis of survival and progression free survival data. Abstracts of the 10th World Conf. On Lung Cancer, 10-14 Aug., 2003, Vancouver, Canada. Lung Cancer, vol. 41, supll. 2, s. 70, abstr. O-239.

9. Park J., Park B.-B., Lee S.-H., et al. Gefitinib (“Iressa”, ZD 1839) monotherapy as a salvage regimen for previously treated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Abstracts of the 10th World Conf. On Lung Cancer, 10-14 Aug., 2003, Vancouver, Canada. Lung Cancer, vol. 41, supll. 2, s. 249, abstr. P-620.

10. Perez-Soler R., Chachoua A., Huberman M., et al. Final results from a phase II study of erlotinib (TarcevaTM) monotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer following failure of platinum-based chemotherapy. Abstracts of the 10th World Conf. On Lung Cancer, 10-14 Aug., 2003, Vancouver, Canada. Lung Cancer, vol. 41, suppl. 2, s. 246, abstr. P-611.

11. Pirker R., Krajnik G., Zochbauer S., et al. Paclitaxel/cisplatin in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Ann. Oncol., 1995,6:833-835.

12. Rowinsky E.K, Chaudhry V., Forastiere A.A., et al. Phase I and pharmacological study of paclitaxel and cisplatin with granulocyte colony-stimulating factor: neuromuscular toxicity is dose limiting. J. Clin. Oncol., 1993,11:2010-2020.

13. Rowinsky E.K., Gilbert M.R., McGuire W.P., et al. Sequences of Taxol and cisplatin: a phase I and pharmacologic study. J. Clin. Oncol., 1991,9:1692-1703.

14. Sorensen J.B, Wederwang K., Dombemowsky P. Preliminary results of a phase II study of paclitaxel and cisplatin in patients with non-small cell lung cancer. Semin Oncol, 1997, 24 (suppl. 12): S 12-18-S 12-20.

15. von Pawel J., Wagner H., Kiederle N., et al. Phase II study of paclitaxel and cisplatin in patients with non-small cell lung cancer. Semin Oncol., 1996, 23 (suppl. 16): 47-50.

16. Zalcberg J., Millward M., Bishop J., et al. Phase II study of docetaxel and cisplatin in advanced non-small cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 1998; 16:1948-1953.