Материалы конгрессов и конференций

VII РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

РОЛЬ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ ОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

С.В. Канаев
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Лучевая терапия имеет большое значение в лечении операбельного рака молочной железы. Причем, даже при карциноме in situ она играет важную роль. Так, например, в рандомизированном исследовании NSABP-B-17 (National Surgical Adjuvant Bоwel and Breast Project) при раке молочной железы in situ (Fisher B. с соавт., 1993) 5-летняя актуариальная частота локальных рецидивов оказалась равной 20,9% в группе, в которой была сделана только органосохраняющая операция (391 пациентка), и 10,4% там, где хирургическое вмешательство сочеталось с послеоперационной радиотерапией (399 пациенток).

По данным, полученным в NSABP-B-24 (Fisher B. с соавт., 2001), 7-летняя кумулятивная частота рецидивов у больных, имеющих карциному in situ, составила16,9% при сочетании органосохраняющей операции с облучением, а при добавлении к этому лечению тамоксифена (20 мг/сут. в течение 5 лет) - 10%.

В исследованиях NSABP-B-17 (Fisher B. с соавт.,1993) и NSABP-B-24 (Fisher B. с соавт., 2001) частота рецидивов была больше у женщин старше 50 лет, при наличии "позитивных" краев резекции, комедонекрозе. Причем, именно у больных с указанными негативными факторами комбинированное лечение, включающее в себя органосохраняющую операцию, адъювантное облучение и прием тамоксифена, оказалось наиболее эффективным. Как показывают исследования, выполненные в Институте Кюри (Fourquet с соавт., 2002), факторами риска для возникновения рецидива в молочной железе у пациенток, имеющих карциному in situ, являются молодой возраст (<50 лет), “положительные” края резекции, степень дифференцировки опухоли, наличие некроза опухоли, микрокальцификаты.

По данным Национального Ракового Института США, при раке молочной железы in situ, как показывают результаты аксиллярной лимфодиссекции (более 10000 больных), частота поражения аксиллярных лимфатических узлов метастазами составляет 3,6%. Поэтому в качестве стандарта аксиллярная лимфодиссекция при раке молочной железы in situ в США обычно не рекомендуется (The Washington Manual of Oncology, 2002).

При проведении хирургического вмешательства необходимо на достаточное расстояние отступить от краев опухоли. Согласно исследованиям, выполненным в Институте Кюри (Fourquet с соавт., 2002), 10 летняя частота рецидивов при карциноме in situ зависела от того, на какое расстояние хирурги отошли от краев опухоли. Если это расстояние составляло 10 мм и менее, то число рецидивов возрастало, примерно, в 4 раза. Адъювантная радиотерапия сокращало их количество в среднем на половину. Обзор рандомизированных исследований, сделанный Fourquet с соавт. (2002) из Института Кюри, показывает, что при раке молочной железы in situ послеоперационное облучение уменьшает риск развития рецидивов в молочной железе на 50%.

Отказ от послеоперационного облучения при раке молочной железы in situ даже при так называемом низком риске возможен только в научных исследованиях, но не в обычной клинической практике (Fourquet с соавт., 2002; Институт Кюри).

В США органосохраняющая операция с послеоперационной радиотерапией является стандартом в лечении рака молочной железы in situ (The Washington Manual of Oncology, 2002).

Послеоперационное облучение весьма эффективно и у больных раком молочной железы I-II стадии. По данным Recht A. (1999), 10-летняя частота рецидивов после органосохраняющих операций составляет около 35%, а если хирургическое вмешательство дополняется адъювантной радиотерапией - 15%. Согласно результатам мета-анализа (20000 женщин), сделанного EBCTCG (Early Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group) (2000), число рецидивов при 10-летнем сроке наблюдения составляет 8,8% у больных, получающих адъювантную лучевую терапию, и 27,2% в том случае, если облучение не проводится (log-rank<0.00001).

Если при раке молочной железы I- II стадии выполнена органосохраняющая операция с аксиллярной лимфодиссекцией II уровня и принято решение о проведении адъювантной радиотерапии, то облучается вся оставшаяся часть молочной железы. Позиция о возможности радиационного воздействия только на ограниченную часть молочной железы, которая непосредственно окружала опухоль, вряд ли приемлема. В Christie Hospital в Манчестере (Ribiero G.G. с соавт., 1993) в рандомизированном исследовании (708 женщин) показано, что 7-летняя частота рецидивов в молочной железе, когда облучается только часть ее, составляет 14%, при облучении всей молочной железы – 7%.

Если удаленные аксиллярные лимфоузлы не поражены, либо метастазы обнаруживаются не более чем в 1-3 из них, радиационное воздействие на аксиллярную область обычно не производится (Recht A., 2000; Department of Radiation Oncology, Harvard Medical School). Если метастазы имеются в 4 и более лимфоузлах, то возможно облучение как аксиллярной области, так и надключичной, т.е. апикальных лимфоузлов. Для большинства больных раком молочной железы I-II стадии после органосохраняющей операции Recht A. (2000) предлагает следующую схему осуществления послеоперационной радиотерапии:

  • молочная железа: суммарная очаговая доза (СОД )-45 Гр, разовая очаговая доза (РОД)- 1,8 Гр х 5 раз в неделю;
  • добавочно на ложе опухоли: СОД 16 Гр (РОД 2 Гр х 5 раз в неделю);
  • аксиллярные лимфоузлы: СОД 45 Гр (РОД 1,8 Гр х 5 раз в неделю);
  • надключичное поле: СОД 45 Гр (РОД 1,8 Гр х 5 раз в неделю).

Вопрос об оптимальном интервале между хирургическим вмешательством (органосохраняющей операцией) и началом послеоперационного облучения изучался в одном из исследований JCRT (Joint Center for Radiation Therapy), в которое были включены только пациентки с отсутствием метастазов в регионарных лимфатических узлах, не получавшие химиотерапию (673 больные). 5-летняя частота локальных рецидивов составила 13%, если лучевая терапия начиналась в пределах 4 недель, и 8% при более позднем облучении (5-8 недель). В принципе считается допустимым (Slotman B.J. с соавт., 1994) начинать облучение через 7-8 недель после органосохраняющей операции при локализованном (I-II стадии) раке молочной железы в тех случаях, когда больные не получают химиотерапии.

При инвазивном раке молочной железы I-II стадии современный стандарт лечения в США представляет собой органосохраняющую операцию в сочетании с лучевой терапией. Больным с отрицательными, по данным лимфодиссекции, аксиллярными лимфоузлами облучение подмышечной области не рекомендуется. При вовлечении в опухолевый процесс подмышечных лимфоузлов целесообразно проведение лучевой терапии на аксиллярную область (The Washington Manual of Oncology, 2002).

Весьма важным является вопрос о необходимости дополнительной лучевой нагрузки на ложе опухоли. В исследовании EORTС (Vrieling C., 2002) на всю молочную железу СОД составила 50 Гр (негативные операционные края); части больным подведено 16 Гр на ложе опухоли. 5-летняя частота рецидивов в группе, где ложе опухоли облучалось дополнительно, составило 4,3% в сравнении с 6,8% в контрольной группе (р<0,0001).Чем моложе были женщины, тем более выраженным был эффект (р=0,02) добавочного радиационного воздействия: 5-летняя частота рецидивов в возрастной группе от 41 до 50 лет – 5,8% и 9,5%, а в возрасте старше 50 лет – 3,0% и 4,1% соответственно в сравниваемых группах.

Для клиницистов актуальным является вопрос о действии облучения на косметические результаты органосохраняющего лечения. В рандомизированном исследовании EORTC (Vrieling C. с соавт., 2000) приняли участие больные раком молочной железы T1-2N0-1M0, которым была сделана туморэктомия и аксиллярная лимфодиссекция II уровня. Молочная железа облучалась в СОД 50 Гр (РОД 2 Гр х 5 раз в неделю). Часть пациенток получили на ложе опухоли добавочную дозу (15 Гр интерстициально или 16 Гр дистанционно), а другим она не подводилась. Показателями, влияющими на дигитайзерную оценку 3-летних косметических результатов (многовариантный анализ) органосохраняющего лечения рака молочной железы (546 женщинам на ложе опухоли добавочная доза не подводилась, 595 – она была дана) оказались следующие: центральная локализация опухоли или в верхних квадрантах, большой объем эксцизии (<50 см3; 51-200 см3; >200 см3), величина опухоли (<10 мм; 11-20 мм; >20 мм), увеличение негомогенности облучения.

Для качественной оценки 3-летних косметических результатов органосохраняющего лечения рака молочной железы в рандомизированном исследовании EORTC (Vrieling C. с соавт., 2000) использовались такие категории: “отлично” – нет различия между обеими молочными железами; “хорошо” – если имеется только небольшое различие; “удовлетворительно” – есть выраженное различие; “плохо” – различия очень резкие. Выяснилось, что на качественную оценку 3-летних косметических результатов (многовариантный анализ) органосохраняющего лечения рака молочной железы действуют такие факторы как локализация опухоли в нижних квадрантах, увеличение объема эксцизии (<50 см3; 51-200 см3; >200 см3), наличие послеоперационных осложнений, подведение добавочной дозы на ложе опухоли, размер опухоли (Т1 или Т2).

Ряд весьма известных клиницистов (Pezner D., Patterson M.P., Lipsett J. с соавт., 1992; Taylor M.E., Perez C.A., Halverson T. с соавт., 1995) считают, что подведение добавочной дозы на ложе опухоли не оказывает негативного влияния на косметические результаты.

Как показывает обзор большого количества исследований (Recht A., 2000), сочетание адъювантной химиотерапии или тамоксифена с послеоперационным облучением при органосохраняющем лечении рака молочной железы I-II стадии уменьшает количество рецидивов по сравнению с использованием одного радиационного воздействия. В рандомизированное исследование NSABP-B-06 (Fisher B. с соавт., 1989) были включены 1843 женщины с I-II стадией рака молочной железы, подвергнутые аксиллярной лимфодиссекции. Местные рецидивы при 8-летнем сроке наблюдения выявлены у 6% больных с метастазами в подмышечные лимфоузлы, получивших лечении в объеме лампэктомии, облучения и химиотерапии (мелфaлан + 5-фторурацил), и у 12% женщин с неизмененными аксиллярными лимфоузлами, которым была проведена лампэктомия с последующим облучением без химиотерапии.

В исследовании NSABP-B-14 (Fisher B. с соавт., 1996) было показано, что у пациенток с непораженными лимфоузлами и наличием рецепторов к эстрогенам (ЭР+), которым назначался тамоксифен после хирургического вмешательства и его прием продолжался как в период облучения, так и после него, 10-летняя частота локальных рецидивов составила 3,4% (530 женщин), если же тамоксифен не применялся – 10,3% (532 женщины).

Kак свидетельствует опыт Harvard Joint Center for Radiation Therapy (Recht A., 2000), частота локальных рецидивов остается практически в тех же пределах независимо от того, осуществляется облучение до химиотерапии (7%) или после нее (7%).

Hartsell W.F. с соавт. (1995) показали, что у женщин, получавших адъювантную химиотерапию, с “негативными” краями резекции, у которых облучение начиналось ранее 120 дней с момента хирургического вмешательства, локальных рецидивов не наблюдалось, но в том случае, если это происходило после 120 дней, частота локальных рецидивов составила 5%, при наличии “позитивных” краев – 6% и 24% соответственно.

По мнению Recht A. (2000), при органосохраняющем хирургическом вмешательстве у больных раком молочной железы I-II стадий использование послеоперационного облучения и адъювантной химиотерапии последовательно предпочтительнее, чем одновременно. Лучевое лечение необходимо начинать не позже, чем через 12-16 недель после операции, а затем, в случае необходимости, химиотерапия может быть продолжена.

Положение о том, что лучевая терапия дает только уменьшение числа регионарных рецидивов, но не способна увеличить общую продолжительность жизни больных раком молочной железы, стало весьма популярным после публикации в 1995 г. результатов мета-анализа (36 рандомизированных исследований, 17723 больных раком молочной железы), сделанного EBCTCG. Однако Van de Steene J. С соавт. (2000) при критическом анализе данных этого исследования пришли к заключению о том, что мета-анализ ЕВСТСG (1995) представляет собой пеструю смесь исследований, различных по технологии облучения, объему мишени, режимам фракционирования, типам хирургического вмешательства, вариантам химиотерапии. В частности, если в работах, включенных в EBCTCG (1995), использовалось обычное фракционирование (РОД 1,8-2 Гр, СОД 50-54 Гр или РОД 1,8 Гр, СОД 45 Гр), то имелось достоверное увеличение общей выживаемости. Повторный анализ материалов ЕВСТСG (2000), сделанный на большем количестве наблюдений (20000 женщин), чем ранее (17723 женщины), позволил ЕВСТСG (2000) прийти к следующим выводам: 20-летняя выживаемость в случае применения радиотерапии составила 37,1%, а без нее - 35,9% (1оg-гаnk=0,06). К 20-летнему периоду смертность от рака молочной железы уменьшается на 4,8% (1оg-гаnk=0,0001), но значительно увеличивается (на 4,3%,1оg-гаnk=0,0003) число смертей от сосудистой патологии. В принципе облучение может вызвать повышение общей 20-летней выживаемости на 2-4%. Однако это зависит от возраста и состояния аксиллярных лимфоузлов. Наиболее выражен эффект радиационного воздействия у молодых женщин. Но надо иметь в виду, что разные технологии проведения облучения дают неодинаковое количество смертей от сосудистых заболеваний. По мнению ЕВСТСG (2000), назначение радиотерапии более целесообразно при высоком риске возникновения локального рецидива.

Однако, по данным Recht (1995) даже у пациенток с низким риском возникновения локальных рецидивов число последних отчетливо больше, если не используется послеоперационное облучение.

Послеоперационное радиационное воздействие весьма эффективно и у больных раком молочной железы III стадии. Это положение нашло подтверждение в ряде рандомизированных исследований (Helsinki Сrоhn Р. с соавт., 1984; Danish Вrеаst Саnсеr Соореrаtive Group (DBCG - 82b), Overgaad M. с соавт., 1997). В частности, в одной из работ, выполненных DBCG - 82b была выделена подгруппа (234 женщин), у которых размер опухоли в молочной железе превышал 5 см в диаметре. Когда после мастэктомии такие пациентки получали только химиотерапию (CMF), 10-летняя безрецидивная выживаемость равнялась 22%, а если наряду с CMF использовалось облучение - 37%. В дальнейшем в рандомизированном исследовании (1460 больных) DBCG -82с (Overgaad M. с соавт., 1999), было показано, что у постменопаузальных женщин с первичной опухолью более 5 см в диаметре, поражением аксиллярных лимфоузлов, иногда и с наличием инвазии опухоли в кожу или грудную фасцию, добавление к послеоперационной радиотерапии (СОД 50Гр за 25 фракций, либо СОД 48 Гр за 22 фракции) тамоксифена уменьшало число локорегионарных рецидивов с 35% до 8%. Общая 10-летняя выживаемость повышалась с 36% до 45%. Увеличение общей 10-летней выживаемости наблюдалось в случае сочетания адъювантной химиотерапии с облучением и в British Columbia Trial (Raga Z. J. с соавт., 1997).

Желательно, чтобы при мастэктомии, когда предполагается применение и химиотерапии, и радиационного воздействия, последнее осуществлялось не позднее, чем через 6 мес. после мастэктомии. В частности, Buchholz T. A. с соавт. (1993) показали, что 5-летняя актуариальная частота рецидивов составила 23% у женщин, подвергнутых облучению через 6 мес. и более после мастэктомии, и 5% - у тех, кто получил его в пределах 6 мес.

Хотя в обычной клинической практике после мастэктомии обычно проводится химиотерапия, а затем лучевое лечение, некоторые авторы считают, что более рационально после хирургического вмешательства проводить лучевую терапию, а затем - химиотерапию. Buzdar A.U. с соавт. (1993) сообщают о том, что 10-летняя актуриальная частота рецидивов равнялась 16% у женщин, начавших программу лечения с химиотерапии, и 8% - с облучения. Но надо отметить, что с такой позицией согласны далеко не все.