СОВРЕМЕННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА
В.П. Харченко, Г.А. Паньшин, В.М. Сотников, П.В. Даценко
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Современная лучевая терапия лимфогранулематоза имеет за плечами столетний опыт эмпирического применения и блестящего концептуального осмысления, во многом определившего идеологию, стратегию и тактику лучевого лечения онкологических заболеваний в целом.
Идея широкопольного облучения с целью девитализации не только клинически определяемой опухоли, но и ее субклинических диссеминатов в окружающих тканях, а также идея профилактического облучения зон вероятного лимфогенного метастазирования были впервые сформулированы и реализованы при лимфогранулематозе. В последующем они были с успехом применены и при других онкологических заболеваниях (рак молочной железы, рак легкого, опухоли головы-шеи), став основой современной концепции радикальной лучевой терапии опухолей. Эти идеи стали базисом технологии радикального лучевого лечения лимфогранулематоза, предусматривающей широкопольное облучение пораженных лимфатических коллекторов и профилактическое облучение клинически интактных лимфатических коллекторов от подбородочных до паховых (программа тотального нодального облучения). Разовые и суммарные очаговые дозы были подобраны эмпирически и составляли 1,5-2,0 Гр ежедневно и 40-44 Гр суммарно на пораженные зоны, а на зоны профилактического облучения суммарно 30-36 Гр.
В настоящее время есть все основания утверждать, что данная технология как универсальный, пригодный для большинства клинических ситуаций (исключая IV стадию заболевания) метод лечения лимфогранулематоза устарела. На смену пришли многочисленные методики, генетически с ней связанные, столь же эффективные, но гораздо более безопасные как в плане непосредственных, так и отдаленных побочных эффектов. Фактически в течение последних 30 лет идет нарастающий процесс диверсификации радикальной программы, имеющий целью достижение постулированного теорией медицины идеала - индивидуальной программы лучевого лечения для каждого больного лимфогранулематозом.
Чтобы понять истоки и движущие силы этого процесса обратимся вновь к истории. Радикальная программа лучевой терапии была разработана в 30-50-х гг. прошлого столетия в условиях, когда отсутствовали эффективные методы выявления распространенности заболевания, за исключением рентгенографии грудной клетки. Достаточно сказать, что еще в 70-80-х гг., вплоть до появления ультразвука и компьютерной томографии для выявления субдиафрагмального распространения заболевания широко использовались такие косвенные методы, как внутривенная урография и ангиография.
Правда в это время уже была предложена бипедальная рентгеноконтрастная лимфография (1952 г.), остающаяся и поныне ценным методом диагностики поражения подвздошных и забрюшинных лимфатических узлов, но в клинической практике она широко не применялась.
Наконец, ко времени окончательного оформления технологии радикального лучевого лечения химиотерапия лимфогранулематоза только зарождалась (De Vita, 1962).
Таким образом, стандартизация радикальной лучевой терапии лимфогранулематоза, как по максимальному объему, так и по высоким суммарным очаговым дозам была вынужденной, возмещавшей несовершенство диагностики и слабость химиотерапии того времени.
За прошедшие годы ситуация разительно изменилась. Прогресс в развитии методов лучевой диагностики и химиотерапии привел к тому, что классическая технология радикальной лучевой терапии применяется гораздо реже, хотя продолжает существовать и может быть использована в особых клинических ситуациях, например при резистентном и рецидивирующем течении лимфогранулематоза или в сочетании с высокодозной химиотерапией (5).
Реально же, лучевая терапия стала неотъемлемой частью современной технологии клинического ведения больного лимфогранулематозом, основными этапами которой являются диагностика и стадирование, химиотерапия, рестадирование в процессе химиотерапии и после ее окончания, лучевая терапия, рестадирование и последующее наблюдение.
Современная лучевая терапия, как впрочем, и химиотерапия лимфогранулематоза, все более и более приобретает черты высоких технологий. Парадокс, однако, состоит в том, что если для химиотерапии высокая технология означает переход к миелоаблативным и субмиелоаблативным схемам, требующим применения колониестимулирующих факторов и/или трансплантации стволовых кроветворных клеток, то для лучевой терапии высокой технологией является переход от высокодозного тотального или субтотального нодального облучения к более адекватным в плане доз и объема прецизионным методикам локального облучения зон исходного поражения, зон исходно больших массивов поражения, остаточных опухолей.
Характерными чертами современной лучевой терапии лимфогранулематоза являются:
Рассмотрим каждый из этих пунктов более подробно.
Лучевая терапия применяется как для лечения первичных больных, так и рецидивов. В самостоятельном плане лучевая терапия может быть использована для прогностически наиболее благоприятной категории больных без факторов риска субдиафрагмального распространения. К факторам риска, исключающим больного из группы благоприятного прогноза и формирующим группу промежуточного прогноза, по данным GHSG, относятся:
К неблагоприятным прогностическим факторам, ограничивающим показания к чисто лучевому лечению, относят возраст старше 40 лет, массивное поражение лимфатических узлов средостения, поражение трех и более зон лимфатических коллекторов, В-стадия, экстранодальный очаг.
У больных локальными стадиями с факторами риска и при III-IV стадиях заболевания лучевая терапия всегда является частью программы комплексного лечения. Существует и ряд специальных показаний к лучевой терапии: локальное прогрессирование в процессе химиотерапии у первичных больных (15); изолированные рецидивы после химиотерапии (19); остаточные очаги после высокодозной химиотерапии у первично-резистентных больных и у больных с рецидивами (6); в сочетании с высокодозной химиотерапией, как этап подготовки к трансплантации стволовых кроветворных клеток (18).
Мета-анализ проведенных исследований позволяет заключить, что в сравнении с лучевой терапией химиолучевое лечение локального лимфогранулематоза позволяет увеличить с 75-90% до 90-100% 5-летнюю безрецидивную, но не общую выживаемость, остающуюся в пределах 95-100% (11, 17).
При генерализованном лимфогранулематозе сочетание химиотерапии и лучевой терапии позволяет увеличить 5-летнюю общую и безрецидивную выживаемость с 50-60% до 70%, а в группе больных с полной или частичной ремиссией после химиотерапии - до 90% (4).
К весомым достоинствам современной лучевой терапии относится значительно меньший риск лучевых реакций со стороны легких и сердца, в первую очередь благодаря уменьшению суммарных очаговых доз до 35-36 Гр при чисто лучевом лечении и до 25-36 Гр при химиолучевом лечении (3, 17). В современной практике лучевого лечения лимфогранулематоза дозы свыше 36 Гр должны подводиться сугубо локально и лишь на частично регрессировавшие очаги.
Таким образом, в большинстве случаев СОД находятся в пределах толерантности либо незначительно превышают толерантный для критических органов (легкие и сердце) уровень в 30 Гр и даже выходят на толерантный для костного мозга уровень 20-24 Гр. Как следствие, частота клинически выявляемых постлучевых пневмонитов составляет 2-4%, перикардитов - менее 1% (26, 10).
Отдаленные последствия современных программ лечения лимфогранулематоза, включающих интенсивную антрациклинсодержащую химиотерапию и редуцированную по дозам и/или объему лучевую терапию, пока достоверно не изучены - нет достаточно больших контингентов больных со сроками наблюдений 15-20 лет. Имеющиеся в настоящее время данные, основанные на опыте 60-80-ых гг. прошлого века свидетельствуют о том, что в структуре смертности больных лимфогранулематозом при 20-летнем наблюдении частота вторых опухолей составляет до 25,7%, а кардиальных осложнений - до 35,1% (16).
В сущности, пока не решен один из кардинальных вопросов комплексного лечения лимфогранулематоза: какие пропорции химиотерапии и лучевой терапии дают минимальное число побочных эффектов при сохранении высокой эффективности. Нужно ли продолжать усиливать химиотерапию и пытаться снизить интенсивность лучевой терапии вплоть до полного отказа от нее или существует некий оптимум, за которым нарастание токсического и канцерогенного эффектов химиотерапии сведет на нет эффект снижения дозы и объема лучевой терапии. Следует подчеркнуть, что полный отказ от лучевой терапии не приведет к исчезновению индуцированных неоплазий. Математически доказана достоверная связь между химиотерапией и лейкозами, между лучевой терапией и раком молочной железы, в то время как на частоту остальных опухолей вид проведенного лечения не влиял (12). По данным большинства исследований риск вторых опухолей после химиолучевого лечения не превышает риска их развития после химиотерапии (20). C другой стороны, наибольшие и прогрессирующие изменения генома нормальных клеток выявлены именно после химиолучевого лечения (9).
Прямым следствием этой неопределенности, а также стремления уменьшить число лучевых осложнений, сделать лучевую терапию более безопасной, является ее мультивариантность. К сожалению или к счастью, в лечении лимфогранулематоза, как правило, нет метода выбора. Практически для любого больного может быть предложен ряд лечебных программ, обеспечивающих примерно равную общую выживаемость, каждая из которых имеет свои положительные и отрицательные стороны.
В пределах этих программ, как лучевых, так и химиолучевых основные параметры лучевой терапии существенно варьируют. Так при I-II стадии чаще всего рекомендуется либо облучение до диафрагмы (мантия) либо субтотальное нодальное облучение. Для прогностически неблагоприятной группы больных (IIB-IV стадии) предлагаются следующие объемы лучевой терапии в рамках комбинированного лечения:
Рекомендуемые СОД также варьируют от 20 Гр до 40 Гр.
Выбор конкретных параметров лучевой терапии зависит от целого ряда факторов, в первую очередь, от параметров проведенной химиотерапии. Уменьшение СОД на зоны поражения до 36 Гр и на непораженные зоны до 20-24 Гр возможно только после антрациклинсодержаших схем химиотерапии (ABVD, BEACOPP). По материалам нашей клиники, количество местных рецидивов при этом не превышает 4%. В то же время применение таких устаревших схем химиотерапии как COPP, CVPP и их аналогов определяет необходимость усиления лучевого компонента химиолучевой программы. Например, только расширенная радикальная программа с профилактическим облучением легких позволяет снизить количество легочных рецидивов у больных с массивным поражением средостения с 31,4% до 6,6% (1).
Проблема сокращения объема облучения при химиолучевом лечении лимфогранулематоза более сложна, чем проблема оптимальных суммарных очаговых доз. Этому есть определенное теоретическое обоснование. Расчеты кинетики клеточной гибели в процессе лечения показывают, что даже при достижении в результате химиотерапии полной ремиссии (размеры остаточной опухоли 5 мм и менее) в ней могут сохраниться до 1 млн. клоногенных опухолевых клеток (7). Такая степень регрессии опухоли позволяет лишь уменьшить дозу облучения приблизительно на 30% (что согласуется с клиническими данными), но не отказаться от лучевой терапии вообще.
Мы проанализировали отдаленные результаты химиолучевого лечения (2 цикла COPP+ЛТ) в двух группах больных лимфогранулематозом: 58 больных с профилактическим облучением и 29 больных с облучением только зон исходного поражения. Общая 10-летняя выживаемость составила 77,4% и 54,1% соответственно, безрецидивная - 62,9% и 39%, различие статистически значимо. Интенсификация лекарственного компонента программы (COPP/ABVD, MOPP/ABVD) уменьшила, но не отменила лечебный эффект профилактического облучения: общая 10-летняя выживаемость составила 89,2% и 80% соответственно, безрецидивная - 86,1% и 74,3%, однако без статистически значимого различия. Наиболее вероятно, что уже в ближайшем будущем повышение достоверности стадирования и рестадирования за счет повсеместного внедрения современных методов обследования, а также дальнейшее повышение эффективности химиотерапии сделает профилактическое облучение достоянием истории.
В условиях современной тенденции к минимизации лучевой терапии существенно возрастают требования к ее информационному обеспечению, которое включает:
Интерес радиологов к морфологическому варианту заболевания вполне закономерен, ибо выделен новый тип лимфогранулематоза (нодулярный с лимфоидным преобладанием), отличающийся по клиническому течению от классической болезни Ходжкина, а адекватная ему радиологическая тактика пока не разработана.
Определение онкобелков как маркеров радиорезистентности все шире входит в клиническую практику. По-видимому, уже в ближайшем будущем эта информация будет в обязательном порядке учитываться при планировании лучевого лечения.
Краеугольным камнем современной технологии лучевой терапии является исходное стадирование. Его тщательность и достоверность во многом определяют методику и результаты лучевой терапии. При этом простая констатация поражения какой-либо анатомической области или органа совершенно недостаточна. Необходимо для каждой пораженной анатомической области указать размеры и количество лимфатических узлов, их расположение относительно анатомических ориентиров, а для атипично расположенных лимфатических узлов - расстояние в сантиметрах до анатомических ориентиров. Последнее весьма существенно, ибо отдельные регионы, например подмышечно-подключичный, отличаются значительной вариабельностью топографии лимфатических узлов.
Процедура стадирования объективно является зоной конфликта интересов химиотерапевта и радиолога, ибо экономические затраты несут химиотерапевтические или гематологические отделения, а плодами пользуются радиологи. Конфликт этот наблюдается повсеместно, и именно поэтому протоколы кооперированных исследований предусматривают обязательное участие радиолога в стадировании больных.
Совершенно особая проблема - достоверность выявления очагов поражения в различных анатомических областях современными диагностическими методами. В рамках данного сообщения подробно остановиться на этой теме не представляется возможным. Тем не менее, необходимо коснуться такого важного для лучевой терапии вопроса, как диагностика поражения периферических лимфатических узлов. Безусловно, устаревшей и недостоверной является пальпация этих зон. Только тщательное ультразвуковое исследование является тем достаточным диагностическим минимумом, который позволяет достоверно выявить поражение периферических лимфатических узлов, описать расположение, форму, размеры, количество и даже их структуру.
Рестадирование позволяет ранжировать каждый очаг по степени чувствительности к химиотерапии и лучевой терапии с возможностью обоснованного изменения величины суммарной очаговой дозы для каждой зоны облучения, а потенциально и для каждого пораженного лимфатического узла. Тем самым будет осуществлен переход к "ответ-адаптированной" терапии (13), реализующий кибернетический принцип обратной связи.
Неотъемлемой частью обследования больного лимфогранулематозом становится определение функционального состояния жизненно важных органов, в первую очередь легких и сердца, являющихся объектами повреждающего воздействия как химиотерапии (адриамицин, блеомицин), так и лучевого лечения. Мониторинг их состояния в процессе химиолучевого лечения и в последующем позволит прогнозировать и в определенной мере предотвратить тяжелые лучевые повреждения этих органов.
Существенные резервы повышения эффективности лучевой терапии лимфогранулематоза выявляются при совершенствовании ее технического оснащения (источник излучения, дозиметрия, планирующие системы, мониторинг точности укладки). Доказано существенное уменьшение степени облучения здоровых тканей у больных лимфогранулематозом при использовании фотонного излучения медицинского ускорителя, модулируемого по интенсивности (25). Трехмерное планирование лучевой терапии позволяет на 50% сократить объем облучаемой ткани молочных желез (27), уменьшить ошибки планирования полей облучения выше и ниже диафрагмы (23, 21).
Характерной особенностью современной лучевой терапии лимфогранулематоза является ее высокая чувствительность к квалификации врача-радиолога. Так, половина радиологов Австралии и Новой Зеландии неправильно планируют облучение средостения (8). Ошибки при планировании подмышечно-подключичных полей достигают 40% (21). Как следствие, результаты лечения лимфогранулематоза в учреждениях практического здравоохранения всегда хуже, чем в специализирующихся на лечении этого заболевания центрах. Более того, даже в онкологических институтах с небольшим потоком больных результаты хуже. В качестве примера можно привести данные онкологического института г. Брно (Чехия), где ежегодно лечатся 15-20 больных лимфогранулематозом: 5-летняя общая выживаемость больных с IB-IIB стадиями составляет всего 65%, а частота рецидивов в облученных зонах достигает 15%.
Обобщая все сказанное выше, необходимо констатировать, что с развитием медицины и смежных с ней областей меняется и лучевая терапия лимфогранулематоза, ее задачи, методика и техническое оснащение. Сохраняя высокую эффективность, она становится все более изящной и все более соответствует современной цели терапии лимфогранулематоза - излечению с минимальными последствиями.
Список литературы:
1. Даценко П.В. Расширенная радикальная программа лучевой терапии с профилактическим облучением легких у больных лимфогранулематозом. Дисс. канд. мед. наук, Москва, 1994 г.
2. Ильин Н.В. Современная лучевая терапия злокачественных лимфом. Радиология 2002. Материалы 3-его Росс. научного форума. М..2002.
3. Кондратьева Н.Е. Особенности течения I-II стадий лимфогранулематоза с поражением средостения. Дисс. канд. мед. наук. М., 2001.
4. Паньшин Г.А., Сотников В.М., Пивник А.В. и соавт. Лучевая терапия в комплексном лечении больных лимфогранулематозом IV стадии заболевания. Вопр. онкологии.- 1999.-№2.- т.45.-с.158-161.
5. Abrams RA; Jones RJ; Herman MG et al. Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: local-regional radiation therapy after bone marrow transplantation. Radiology 1997; 203 (3): 8865-70.
6. Argiris A, Seropian S, Cooper DL. High-dose BEAM chemotherapy with auto-logous peripheral blood progenitor-cell transplantation for unselected patients with primary refractory or relapsed Hodgkin's disease. Ann Oncol 2000; 11(6): 665-72.
7. Arriagada R., Cosset J.M., le Chevalier T. Et al. The value of adjunctive radiotherapy when chemotherapy is the major curative method. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1990, V.19, N5, P.1279-1284.
8. Barton MB, Rose A, Lonergan D,et al. Mantle planning: report of the Australasian Radiation Oncology Lymphoma Group film survey and consensus guidelines. Australas Radiol 2000 Nov; 44(4): 433-8.
9. Bilban-Jakopin C, Bilban M. Genotoxic effects of radiotherapy and chemotherapy on circulating lymphocytes inpatients with Hodgkin's disease. Mutat Res 2001 Oct 18; 497(1-2): 81-8.
10. Brusamolino E, Lunghi F, Orlandi E, et.al. Treatment of early-stage Hodgkin's disease with four cycles of ABVD followed by adjuvant radiotherapy: analysis of efficacy and long-term toxicity. Haematologica 2000; 85 (10): 1032-9.
11. Coleman M, Kaufmann T, Nisce LZ, Leonard JP. Treatment of nonlaparo-tomized (clinical) stage I and II Hodgkin's disease patients by extended field and splenic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46 (5): 1235-8.
12. Cellai E, Magrini SM, Masala G, et al. The risk of second malignant tumors and its consequences for the overall survival of Hodgkin's disease patients and for the choice of their treatment at presentation: analysis of a series of 1524 cases consecutively treated at the Florence University Hospital. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001 Apr 1; 49(5): 1327-37.
13. Diehl V. From the tumor cell to the cure of Hodgkin's Disease. Ann.Oncol. 2002. V13. S.2. P.1.
14. Hoskin P.J. Smith P., Linch D.C. Late morbidity and survival in early stage Hodgkin's disease treated with involved field or wide field radiotherapy alone Ann. Oncol. 2002. V13. S.2. P.1.
15. Josting A, Rueffer U, Franklin J et al. Prognostic factors and treatment outcome in primary progressive Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood 2000, 96 (4): 1280-6.
16. Liao Z, Ha CS, Vlachaki MT, et al. Mantle irradiation alone for pathologic stage I and II Hodgkin's disease: long-term follow-up and patterns of failure. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001 Jul 15; 50(4): 971-7.
17. MacKenzie RG, Franssen E, Wong R et al. Risk-adapted therapy for clinical stage I-II Hodgkin's disease: 7-years results of radiotherapy alone for low-risk disease, and ABVD and radiotherapy for high-risk disease: Clin Oncol (R Coll Radiol) 2000; 12(5): 278-88.
18. Moskowitz C., Zelenetz A., Yaholom J. Risk-Adapted therapy for patients with relapsed or primary refractory Hodgkin's Disease. Ann.Oncol. 2002. V13. S.2. P.201.
19. Mendenhall NP. The role of radiation in the management of Hodgkin's disease: an update. Cancer Invest 1999; 17(1): 47-55.
20. Mauch P.M., Kalish L.A., Marcus K.C. et al. Second Malignancies After Treatment for Laparotomy Staged IA-IIIB Hodgkin's Disease: Long Term Analysis of Risk Factors and Outcome. Blood 1996, 87 (9): 3625-33.
21. Naida-JD, Eisbruch-A; Schoeppel-SL et al. Analysis of localization errors in the definition of the mantle field using a beam's eye view treatment-planning system. Int-J-Radiat-Oncol-Biol-Phys. 1996 May 1; 35(2): 377-82.
22. Naresh KN; Bhatia KG; Magrath IT et al. A study of p53 protein, proliferating cell nuclear antigen, and p21 in Hodgkin's disease at presentation and relapse. Hum Pathol 1997 May; 28(5): 549-55.
23. Nevinny-Stickel M, Ennemoser S, Sweeney R,et al. Comparison of standard and individually planned infradiaphragmatic fields in irradiation of retroperitoneal lymph nodes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 Aug 1; 48(1): 147-51.
24. Ruffer-JU; Sieber-M. Josting A. et al. Prognostic factors for subdiaphragmatic involvment in clinical stage I-II supradiaphragmatic Hodgkin's disease: a retrospective analysis of the GHSG. Ann Oncol 1999 Nov; 10(11): 1343-8.
25. Schneider U, Lomax A, Lombriser N. Comparative risk assessment of secondary cancer incidence after treatment of Hodgkin's disease with photon and proton radiation. Radiat Res 2000 Oct; 154(4): 382-8.
26. Sears J.D., Greven K.M., Feree C.R. et al. Definitive Irradiation in the Treatment of Hodgkin's Disease. Cancer. 1997. V.79. № 1. P.146-151.
27. Vuong T, Parker W, Patrocinio HJ, et al. An alternative mantle irradiation technique using 3D CT- based treatment planning for female patients with Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 Jun 1; 47(3): 739-48.
