Материалы конгрессов и конференций

VI РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА

Н.А. Пробатова


ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва


Морфологическая диагностика лимфомы Ходжкина (болезни Ходжкина, лимфогранулематоза) основана на идентификации опухолевых клеток с учетом "фона" - реактивного клеточного компонента.

Наиболее характерными для лимфомы Ходжкина (ЛХ) являются клетки Рид-Штернберга (КРШ), в отечественной литературе - это клетки Березовского-Штернберга и клетки Ходжкина (КХ), а также лакунарные клетки и клетки, получившие название Lymphocytic and histocytic (L@H).

Диагностические КРШ крупные, многоядерные, часто двуядерные, размерами от 20 до 60 мт. Ядра округлые или овальные, хроматин тонкодисперсный равномерно распределен по ядру. Каждое ядро содержит оксифильное крупное ядрышко, которое может занимать 50% и даже более площади ядра. Двуядерные клетки с ядрами, расположенными рядом, симметрично с крупными ядрышками в центре ядра напоминают "совиные глаза". Клетки Ходжкина одноядерные с такой же структурой ядра, как и у КРШ.

Опухолевые клетки, получившие название лакунарных, - крупные с многодольчатым ядром и более мелкими ядрышками, чем у диагностических КРШ. Название лакунарных они получили в связи с тем, что при фиксации в формалине имеет место ретракция цитоплазмы, и в гистологических препаратах клетки лежат как бы в "пустоте", а тонкие цитоплазматические спикулы формируют пространства типа лакун.

И, наконец, это L@H клетки со своеобразными многодольчатыми ядрами, тонкой ядерной мембраной, мелкими ядрышками, локализующимися часто у ядерной мембраны. Доли ядра, наслаиваясь друг на друга, придают ему своеобразный вид, напоминающий воздушную кукурузу ("popcorn").

Помимо вышеперечисленных клеток, в инфильтрате в различных количественных соотношениях встречаются опухолевые клетки с не столь типичной морфологией, одно- и многоядерные, имеющие вид атипичных бластов.

Морфологическое своеобразие ЛХ обусловлено также реактивным компонентом, который может составлять до 99% клеточной популяции. Реактивные клетки - это малые лимфоциты, гистиоциты, нейтрофилы, эозинофилы, плазматические клетки, фибробласты.

Несмотря на то, что современная классификация ЛХ (REAL, 1994; WHO, 1999) учитывает, наряду с особенностями морфологии, также особенности фенотипа опухолевых клеток и реактивного клеточного компонента, генотип опухолевых клеток и особенности клинического течения, ее морфологическая составляющая претерпела минимальные изменения по сравнению с ранее используемыми классификационными схемами (Lukes, Butler, Hicks, 1966; модификация Rye, 1966) как в плане терминологии, так и по количеству морфологических вариантов. При выделении морфологических вариантов учитывается структура опухолевых клеток, клеточный состав реактивного компонента, характер роста.

Основываясь на этих критериях, выделяют следующие варианты ЛХ:

  • с лимфоидным преобладанием;
  • с нодулярным склерозом;
  • смешанно-клеточный;
  • с лимфоидным истощением.

Однако благодаря морфоиммунологическим сопоставлениям стало очевидным, что лимфоидное преобладание включает в себя, по крайней мере, две нозологические формы. Одна из них, собственно ЛХ с лимфоидным преобладанием, получившая также название парагранулемы (термин, использованный Jaeksona и Parker, 1944), и вторая, богатая лимфоцитами, классическая ЛХ. Оказалось, что ЛХ с лимфоидным преобладанием (парагранулема) характеризуется фенотипом, весьма отличающимся от фенотипа остальных вариантов ЛХ, которые объединены термином "классические". Это богатая лимфоцитами классическая ЛХ, нодулярный склероз, смешанно-клеточный вариант и вариант с лимфоидным истощением.

В большинстве случаев при ЛХ с лимфоидным преобладанием (парагранулеме) имеет место нодулярный (узелковый) характер роста. Последний обусловлен более компактным скоплением малых лимфоцитов со слегка неправильной формой ядер. Среди малых лимфоцитов встречаются гистиоциты, в частности эпителиоидные, которые могут образовывать гранулематозные скопления или располагаться по периферии нодулей, кольцевидно окружая их. Нейтрофилы и плазматические клетки отсутствуют, либо единичные. Нодулярные структуры могут занимать различную площадь срезов лимфоузла и сочетаться с полями диффузного роста. В тех случаях, когда нодули занимают 30%, предлагается классифицировать ЛХ как вариант с лимфоидным преобладанием; если же поля диффузного роста занимают более 70% площади лимфоузла - как диффузную с нодулярными очагами. Среди опухолевых клеток преобладающими являются L@H клетки, хотя могут встречаться клетки с цитоморфологией КРШ и КХ. Своеобразие фенотипа опухолевых клеток при лимфоидном преобладании заключается, прежде всего, в том, что они не экспрессируют ключевой для классификации вариантов ЛХ антиген СД15, а слабая экспрессия СДЗ0 отмечается лишь в единичных клетках.

Опухолевые клетки экспрессируют СД45, СД20, СД79а, J-chain и нередко ЕМА (эпителиальный мембранный антиген). Фенотип большинства реактивных малых лимфоцитов соответствует таковому клеток зоны мантии лимфоидного фолликула, среди которых располагаются СД21+ фолликулярные дендритические клетки. В ряде случаев ЛХ с лимфоидным преобладанием приходится дифференцировать с богатой Т-клетками крупноклеточной В-клеточной лимфомой, прежде всего в случаях с преимущественно диффузным ростом, а также с фолликулярной гиперплазией, с прогрессивно трансформированными центрами размножения.

Классической богатой лимфоцитами ЛХ более всего свойственен диффузный характер роста, однако, встречается и нодулярный. Богатая лимфоцитами классическая ЛХ с нодулярным ростом была впервые описана Ashton-Key et. al. в 1995 г. и названа "фолликулярной болезнью Ходжкина". В отличие от варианта ЛХ с лимфоидным преобладанием (парагранулемы), нодули при классической богатой лимфоцитами ЛХ содержат на периферии небольшой регрессивно трансформированный центр размножения, а сама узелковая структура представлена эксцентрической экспансией зоны мантии.

Если в случаях с нодулярным "фоном" для опухолевых клеток служат В-лимфоциты, то при диффузном преобладают Т-клетки (СДЗ0+). Основным критерием принадлежности богатой лимфоцитами ЛХ к классическому варианту служит преобладание среди опухолевых клеток типичных КРШ и КХ с соответствующим фенотипом (СД15+, СДЗ0+, СД45-, ЕМА-, J-chain-).

Для варианта с нодулярным склерозом характерно разрастание коллагенизированной, бедной фибробластами соединительной ткани, источником которой является капсула (трабекулы) лимфоузла. Тяжи соединительной ткани вызывают фрагментацию опухолевого инфильтрата, формируют кольцевидные структуры. Коллаген при этой форме ЛХ двояко преломляющий, что отличает его от фиброза при других гистологических вариантах этого заболевания. Второй морфологической особенностью нодулярного склероза являются опухолевые клетки преимущественно со структурой лакунарных, в то время как типичные КРШ и КХ могут быть столь малочисленными, что выявляются с трудом. Клеточный состав нодулей зависит от количественного соотношения опухолевых и реактивных клеток. Выявляется "синцитиальный тип" нодулярного склероза, при котором лакунарные и атипичные крупные опухолевые клетки формируют компактные очаги и поля, напоминающие метастазы рака, меланомы, герминогенных опухолей, для дифференциальной диагностики с которыми нередко требуется иммуногистохимическое исследование. Британской национальной группой по изучению лимфом была предложена гистологическая градация нодулярного склероза на две категории NS-1 и NS-11. К последней отнесены все те случаи, где более 25% нодулей характеризуется лимфоидным истощением. При клинико-морфологических сопоставлениях в плане клинической значимости клеточного состава нодулярных очагов получены противоречивые результаты. Дальнейшее исследование в этом направлении установило, что при выделении NS-11 необходимо учитывать следующие критерии:

    1) более чем 25% нодулей должны быть представлены преимущественно опухолевыми клетками (плеоморфный или ретикулярный подтип);
    2) более чем 80% нодулей фиброзированы;
    3) более чем 25% нодулей содержат многочисленные уродливые или анаплазированные опухолевые клетки при отсутствии подавления реактивного лимфоидного компонента.

Дифференцировать нодулярный склероз в ряде случаев приходится с анапластической крупноклеточной и первичной медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфомами.

Смешанно-клеточный вариант характеризуется диффузным ростом и, в случае частичного поражения лимфоузла, локализацией опухолевого инфильтрата в паракортикальной зоне. Среди опухолевых клеток преобладают типичные диагностические КРШ и КХ. Своим названием "смешанно-клеточный" этот вариант обязан полиморфизму реактивного компонента, который представлен плазматическими клетками, эпителиоидными гистиоцитами, эозинофилами. Среди малых лимфоцитов преимущественно выявляются Т-клетки (СДЗ+, СД57-). Могут встречаться очажки фиброза в виде тяжей беспорядочно расположенного коллагена, иногда выражены посткапиллярные венулы. В тех случаях, когда среди клеток реактивного компонента много эпителиоидных гистиоцитов, может возникнуть необходимость дифференциальной диагностики смешанно-клеточного варианта ЛХ с периферической неспецифированной Т-клеточной лимфомой типа лимфомы Леннерта.

Вариант с лимфоидным истощением ЛХ представлен двумя гистологическими подвариантами: диффузным фиброзом и так называемым ретикулярным подвариантом.

При диффузном фиброзе в лимфатических узлах наблюдается разрастание фиброзной, чаще бедной фибробластами соединительной ткани, не обладающей двойным лучепреломлением. Могут встречаться участки отложения аморфного белкового вещества (преколлагена). Иногда тяжи фиброзной соединительной ткани формируют сетчатый рисунок. Небольшие скопления представлены скудным количеством лимфоцитов и вариабельными КРШ и КХ. Другие реактивные клеточные элементы, как правило, отсутствуют. Встречаются очаги некрозов.

При ретикулярном подварианте лимфоидного истощения инфильтрат представлен преимущественно опухолевыми клетками. В разных соотношениях могут присутствовать как типичные КРШ и КХ, так и атипичные, уродливые. Возможна примесь фибробластоподобных клеток. Реактивный компонент скудный. Нередко встречаются очаги некрозов. При преобладании атипичных форм опухолевых клеток, особенно в тех случаях, когда они растут пластом, возникает необходимость дифференциации с крупноклеточными лимфомами. В тех случаях, когда в лимфоузлах, наряду с разрастаниями крупных атипичных клеток, удается обнаружить участки, где клеточный состав соответствует типичной ЛХ, вопрос решается в пользу последней.

В заключение следует подчеркнуть, что диагностика ЛХ, которая требует оценки характера роста, детального анализа клеточных элементов, их структуры и "топографии" возможна лишь на достаточно объемном и хорошо сохраненном материале. Оптимально этой цели служит ткань удаленных лимфоузлов.

Весьма ограничены диагностические возможности на материале, взятом после лечения, так как в результате терапевтического патоморфоза в опухолевой ткани наблюдаются явления некроза и фиброза, а опухолевые клетки дистрофически изменены.