ГОРМОНАЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
В. Тюрлиманн
Сент-Галлен, Швейцария
Гормональная терапия рака молочной железы претерпела серьезные изменения за последние два года. В клиническую практику внедрены новые препараты, доказавшие улучшение отдаленных результатов и снижение токсичности. К ним относятся ингибиторы ароматазы второго и третьего поколений, новые антиэстрогены и регуляторы рецепторов эстрогенов. Эти препараты доказали свою эффективность в первой, второй и третьей линиях гормонотерапии и в настоящее время изучаются в качестве адъювантной терапии.
Немного истории
Более чем 100 лет назад Джордж Бетсон впервые сообщил о ремиссии, достигнутой у 3 больных распространенным раком молочной железы после выполнения овариоэктомии (1). С тех пор для лечения больных распространенным раком молочной железы были предложены различные гормональные манипуляции. К ним относятся облучение яичников, предложенное в 1922 г., терапия андрогенами (1939 г.), эстрогенами (1944 г.), прогестинами (1951 г.), облучение гипофиза (1952 г.), адреналэктомия и гипофизэктомия (1953 г.). Многие из этих манипуляций в настоящее время заменены на более удобную и менее травматичную лекарственную терапию. Тамоксифен был предложен для лечения больных раком молочной железы в 1971 г. и до настоящего времени остается наиболее популярным препаратом как для проведения адъювантной терапии, так и при лечении больных с диссеминированным процессом (2).
Ингибиторы ароматазы были предложены в 1973 г. (3), агонисты LHRH - в 1982 г. (4) и антипрогестины в 1987 г. (5). Последние разработки лекарственных препаратов связаны с попыткой воздействия на опухолевую клетку через другие механизмы действия. В качестве примера можно привести изучение аналогов соматостатина, витамин Е и аналоги витамина Д, антагонисты факторов роста и многие другие препараты, которые, воздействуя на важнейшие механизмы функционирования опухолевой клетки, способны индуцировать регрессию опухоли с минимальной токсичностью. Однако следует признать, что наиболее успешным примером внедрения в клиническую практику лечения рака молочной железы следует признать появление антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы. Было показано, что все гормональные манипуляции (хирургические, лучевые или лекарственные) обладают примерно равной эффективностью (за исключением андрогенов и глюкокортикоидов), что послужило основанием думать о возможно едином механизме реализации противоопухолевого эффекта для всех них. Таким механизмом является уменьшение воздействия эстрогенов на опухолевую клетку за счет уменьшения их синтеза или блокировки соответствующих рецепторов (6), что было подтверждено данными клинического использования.
Последние открытия
Тамоксифен остается препаратом выбора для проведения первой линии гормонотерапии больным диссеминированным раком молочной железы, несмотря на то, что медроксипрогестерон ацетат (7) или аминоглютетимид (8) в ряде исследований продемонстрировали более высокую частоту объективного эффекта. Меньшая токсичность по сравнению с прогестинами и аминоглютетимидом определили выбор в пользу тамоксифена. Сегодня для успешного лечения больной метастатическим раком молочной железы используется поочередное применение различных гормональных препаратов. Резистентность к тамоксифену объясняется селекцией опухолевых клеток, устойчивых к препарату вследствие мутации рецептора, который при связывании с тамоксифеном приобретает способность генерировать стимулирующий сигнал. Опухолевая клетка может приобрести устойчивость к тамоксифену за счет способности метаболизировать препарат в вещества (например метаболит E) с эстрогенной активностью.
Ингибиторы ароматазы второго поколения не требуют заместительной терапии кортикостероидами и обладают хорошей переносимостью. В двух рандомизированных исследованиях частота приливов и эпизодов тромбоэмболий и тромбозов при использовании фадрозола была значительно ниже по сравнению с тамоксифеном при проведении гормонотерапии первой линии (9, 10). Аналогичные данные были получены для другого представителя ингибиторов ароматазы - форместана при сравнении с мегестрол ацетатом у больных с прогрессированием после тамоксифена. В двух рандомизированных исследованиях было показано, что форместан обладает равной противоопухолевой эффективностью в сравнении с мегестрол ацетатом при значительно меньшей токсичности, особенно, что касается частоты тромбоза глубоких вен голени, тромбоэмболии легочной артерии, кровоизлияний сосудов головного мозга, инфарктов миокарда, что обусловило меньшую смертность от проводимой терапии у больных, получавших форместан (11, 12).
Ингибиторы ароматазы третьего поколения анастрозол и летрозол в рамках рандомизированных исследований сравнивались с мегестрол ацетатом при проведении второй линии гормонотерапии у больных распространенным раком молочной железы в постменопаузе. В частности, анастрозол в дозе 1 или 10 мг сравнивали с мегестрол ацетатом в дозе 160 мг ежедневно. Анастрозол обладал значительно лучшей переносимостью, а также обладал большей эффективностью, что реализовалось в достоверном увеличении продолжительности жизни по сравнению с мегестрол ацетатом (13, 14). В другом исследовании летрозол в дозе 0,5 или 2,5 мг сравнивали с мегестрол ацетатом в дозе 160 мг у больных с прогрессированием после приема тамоксифена. Была отмечена зависимость эффективности терапии от дозы летрозола. Летрозол в дозе 2,5 мг продемонстрировал более высокую частоту объективных эффектов по сравнению с мегестрол ацетатом, а также обладал более благоприятным спектром токсичности (15). Во втором исследовании не получено данных о преимуществе летрозола с точки зрения противоопухолевого эффекта по сравнению с мегестрол ацетатом (16).
Анастрозол был изучен в двух рандомизированных исследованиях в сравнении с тамоксифеном в качестве первой линии гормонотерапии у больных в постменопаузе. Результаты исследований показали, что анастрозол обладает не меньшей эффективностью по сравнению с тамоксифеном при значительно лучшей переносимости за счет уменьшения числа маточных кровотечений, а также тромбоэмболий и тромбозов. У больных с наличием рецепторов эстрогенов и/или прогестерона в опухоли анастрозол был достоверно эффективнее тамоксифена (17, 18, 19). Рекомендации по использованию анастрозола в качестве первой линии гормонотерапии были подтверждены испанскими коллегами, которые зарегистрировали достоверное улучшение отдаленных результатов при использовании анастрозола по сравнению с тамоксифеном (20).
Летрозол также продемонстрировал большую эффективность и лучшую переносимость по сравнению с тамоксифеном при назначении в качестве первой линии гормонотерапии (21).
Экземестан - стероидный ингибитор ароматазы также изучается в качестве первой линии гормонотерапии в сравнении с тамоксифеном, и предварительные результаты свидетельствуют о его преимуществе (22).
Инактиваторы эстрогеновых рецепторов. Стероидный антиэстроген фульвестрант вводится внутримышечно 1 раз в месяц, и был изучен в сравнении анастрозолом, показав примерно равную эффективность и токсичность. В настоящее время проводится сравнение фульвестранта и тамоксифена в качестве гормонотерапии первой линии у больных раком молочной железы в постменопаузе, и результаты этих исследований скоро будут доступны онкологам (22, 23).
Выключение функции яичниковхирургическим или лучевым методом остается до сих пор стандартным методом лечения больных раком молочной железы в пременопаузе (25). Было показано, что эффективность агонистов LHRH гозерелина, бузерелина и лейкопролида сравнима с эффективностью тамоксифена в качестве первой линии гормонотерапии у больных в пременопаузе. В двух рандомизированных исследованиях проведено сравнение эффективности агонистов LHRH в комбинации с тамоксифеном и без него. В одном из этих исследований, в котором лечение получали 318 больных, было показано, что при равной частоте объективных эффектов (38% для комбинации и 31% для агонистов LHRH) применение комбинации достоверно увеличило продолжительность времени до прогрессирования (28 и 23 нед.). Продолжительность жизни в обеих группах была одинаковой. В исследовании EORTC изучалась эффективность тамоксифена, бузерелина или комбинации этих двух препаратов. Лечение получили160 больных, и при назначении комбинации были получены лучшие непосредственные и отдаленные результаты. Эффективность тамоксифена и бузерелина была одинаковой. На основании этого комбинация тамоксифена и агониста LHRH была рекомендована в качестве стандартной гормонотерапии первой линии у больных распространенным раком молочной железы в пременопаузе (26, 27). Отсутствие сведений об эффективности второй линии гормонотерапии у этих больных, а также информации, качающейся субъективной оценки своего состояния больными, получавшими различные виды гормонотерапии, еще раз свидетельствует о необходимости продолжения исследований в этих направлениях (28).
Перспективы
Ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, экземестан) изучаются в сравнении с тамоксифеном в качестве адъювантной терапии у больных операбельным раком молочной железы в постменопаузе. Не менее интересным представляется оценка эффективности как последовательного, так и совместного назначения тамоксифена и ингибиторов ароматазы. В эти исследования включены более 20000 больных, и, кроме эффективности терапии, большое внимание уделяется вопросам токсичности, в частности влиянию ингибиторов ароматазы на минеральную плотность костной ткани (29).
Список литературы:
1. Beatson GT: On the treatment of inoperable 10 cases of carcinoma of the mamma: Suggestions for a new method of treatment of illustrative cases. Lancet 1896;ii: 104-107.
2. Coole MP, Jones CTA, Todd IDH: A new antioestrogenic agent in late breast cancer: An early clinical appraisal of ICI 146474. Br J Cancer 1971; 25: 270-275.
3. Griffiths CT, Hal TC, Saba Z, Barlow JJ, Nevinny HB: Preliminary trial of aminoglutethimide in breast cancer. Cancer 1973; 32: 31-37.
4. Klijn JGM, de Jong FH: Treatment with luteinising hormone releasing hormone analogue (Buserelin) in premenopausal patients with metastatic breast cancer. Lancet 1982; i: 1213-1216.
5. Romieugmaudelunde T, Ulmann A, Pujol H, Grenier J, Cavalie G, Khalaf S, Rochefort H: The antiprogestin RU486 in advanced breast cancer: Preliminary clinical trial. Bull Cancer 1987; 74: 455-459.
6. Klijn JGM, for the EORTC Breast Cancer Cooperative Group: Combined oestrogen suppression and receptor blockade by busereline and tamoxifen in premenopausal metastatic breast cancer: Preliminary results of a 3-arm randomised study (EORTC 1088 1). Eur J Cancer 1996; 32A (suppl 2): 48.
7. Muss BH, Case LD, Atkins JN, Bearden JD, Cooper MR, Cruz JM, Jackson DV, O'Rourke MA, Pavy MD, Powell BL, Richards F, Spurr CL, Eagle Y, Withe DR: Tamoxifen versus high dose medroxyprogesterone acetate as an initial endocrine therapy for patients with metastatic breast cancer: Piedmont Association Study. J Clin Oncol 1994; 12:1630-1638.
8. Gale KE, Andersen JW, Tormey DC, Mansour EG, Davis TE, Horton J, Wolter JM, Smith TJ, Cummings FJ: Hormonal treatment for metastatic breast cancer. An Eastern Cooperative Oncology Group phase III trial comparing aminoglutethimide to tamoxifen. Cancer 1994; 73: 354-361.
9. Thurlimann B, Beretta K, Bacchi M, Castiglione-Gertsch M, Goldhirsch A, Jungi WF, Cavalli F, Senn HJ, Fey M, Lohnert T: First line fadrozole HCI (CGS 16949A) versus tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Ann Oncol 1996; 7: 471-479.
10. Falkson CI, Falkson HC: A randomized study of CGS 16 949A (fadrozole) versus tamoxifen in previously untreated postmenopausal patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 1996; 7: 465-469.
11. Thurlimann B, Castiglione M, Hsu Schmitz SF, Bonnefoi H, Cavalli F, Fey M, Morant R, Lohnert T, for the Swiss Group for Clinical 22 Cancer Research: Phase III prospective randomized cross over trial of second line hormonal treatment in postmenopausal breast cancer after failure of tamoxifen: Formestane versus megestrol acetate SAKK 20/90. Eur J Cancer 1997;33:1017-1024.
12. Novartis Data on file.
13. Arimidex Study Group: Randomized trial comparing two doses of the new selected aromatase inhibitor anastrozole with megestrol acetate in postmenopausal patients with advanced breast cancer. Eur J Cancer 1996; 32A: 404?412.
14. ZENECA: Data on file, 1996.
15. Dombernowsky P, Smith 1, Falkson G, Leonard R, Panasci L, Bellmunt J, Bezwoda W, Gardin G, Gudgeon A, Chaudri HA, Homberger U, for the Letrozole International Trial Group (AR/BC 2): Double blind trial in postmenopausal women with advanced breast cancer showing a dose effect and superiority of 2.5 mg letrozole over megestrol acetate. Proc ASCO, 1996, poster No 64.
16. Buzdar A, Douma, Davidson N, Elledge R, Morgan M, Smith R, Porter L, Nabholtz J, Xiang X, Brady C. Phase II, Multicenter, Double-Blind, Randomized Study of Letrozole, an Aromatase Inhibitor, for Advanced Breast Cancer Versus Megestrol Acetate. J Clin Oncol 2001; 19:3357-3366.
17. Bonneterre J, Buzdar A, Nabholtz JM, Robertson JFR, Thurlimann B, von Euler M, et al. Anastrozole ('Arimidex') is superior to tamoxifen as first-line therapy in hormone receptor-positive advanced breast cancer: results of two randomized trials designed for combined analysis. Cancer 2001; 92(9): 2247-2258.
18. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, Harwin W, Burton G, Mangalik A, et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. J Clin Oncol 2000; 18: 3758-3767.
19. Bonneterre J, Thurlimann B, Robertson JFR, Krzakowski M, Mauriac L, Koralewski L, et al. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women - results of the TARGET (Tamoxifen or Arimidex* Randomized Group Efficacy and Tolerability) study. J Clin Oncol 2000; 18: 3748-3757.
20. Milla-Santos A, Milla L, Rallo L, Solano V. Anastrozole vs tamoxifen in hormone dependent advanced breast cancer. A Phase II randomized trial. Breast Cancer Res Treat 2000; 64: 54 (Abstract 173).
21. Mouridsen H, Gershanivich M, Sun Y, Perez-Carrion R, Boni C, Monnier A, Apffelstaedt J, Smith R, Skeebiin HO, Janicke F, Pluzans^ka A, Dank Magdolna, Becquart D, Bapsa PP, Salminen E, Snyder R, Lassus M, Verbeek JA, Staffker V, Chaudri-Riss Ham Dugan M. Superior Efficacy of Letrozole versus Tamoxifen as First-Line Therapy for Postmenopausal Women With Advanced Breast Cancer: Results of a Phase III Study of the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2001; 19: 2596-2606.
22. Dirix L, Picard M Lorisch J, Beex L, Nooij M, Cameron D, Biganzoli L, Cufer T, Yague C, Duchateau L, Lobelle J, Paridaen R. Efficacy of and Tolerance to Exemestane (E) versus Tamoxifen (T) in 1st line Hormone Therapy (HT) of Postmenopausal Metastatic Breast Cancer (MBC) Patients (pts): A European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC Breast Group) Phase II Trial with Pharmacia and Upjohn. Proc Am Clin Oncol 2001; 20, 1, Abstract 114, p 29a.
23. Howell A, Robertson JFR, Quaresma Albano J, Aschermannova A, Mauriac L, Kleeberg UR, Vergote I, Erikstein B, Webster A, Morris C. Comparison of Efficacy and Tolerability of Fulvestrant (FaslodexФ in Post Menopausal .(PM) Women with Advanced Breast Cancer (ABC) - Preliminary Results. Breast Cancer Research and Treatment 200; 64 (1):27 Abstr. 6.
24. ZENECA Data on file.
25. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Ovarian Ablation in Early Breast Cancer: Overview of the randomised trials. Lancet 1996; 348: 1189-96.
26. Klijn JGM, Blamey RW, Boccardo F et al. Combined tamoxifen and luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist versus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: a meta-analysis of four randomised trials. J Clin Oncol 2001; 19: 343-353.
27. EUSOMA: Guidelines on endocrine therapy on breast cancer Eur J Cancer 2002; 38: 615-34.
28. Leonart RCF, Lee L, Harrison ME: Impact of side effects associated with endocrine treatments for advanced breast cancer, clinicians and patients perceptions. Breast 1996; 5: 259-264.
29. The ATAC Trialists' Group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet 2002; 359: 2131-39.
