Материалы конгрессов и конференций

VI РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ И АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕМ ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

О.Б. Карякин


МРНЦ РАМН, Обнинск


Основным видом лечения инвазивного рака мочевого пузыря является радикальная цистэктомия. Несмотря на такое объемное вмешательство, хирургия помогает излечить лишь около 50% больных этим заболеванием. У остальных пациентов развивается рецидив или появляются метастазы, что в конечном итоге становится причиной их гибели (1). Наиболее значимым клиническим прогностическим признаком является стадия заболевания. В связи с этим уже несколько десятилетий ведется поиск улучшения отдаленных результатов лечения за счет комбинации хирургического вмешательства и химиотерапии.

В настоящее время принято считать, что переходноклеточный рак мочевого пузыря относится к химиочувствительным опухолям. Использование различных режимов, оценка их эффективности и влияния на выживаемость стало предметом многочисленных исследований в последние годы. В основном используется два вида химиотерапии: неоадъювантная и адъювантная. Для применения каждого имеются свои показания, может быть еще до сих пор четко не определенные, и оба обладают целым рядом преимуществ и недостатков. Конечно, существенную роль играет и спектр препаратов, который за последние годы расширился, а новые комбинации постоянно активно изучаются. Одним из принципов эффективности химиотерапии является сочетание препаратов с различными механизмами действия без усиления суммарной токсичности, чтобы каждый их них можно было использовать в адекватной дозировке с наибольшей терапевтической активностью. С появлением комбинированных схем, содержащих цисплатину, в различных сочетаниях удается достичь полной и частичной регрессии у 40-75% больных раком мочевого пузыря.

Неоадъювантная химиотерапия используется до цистэктомии или лучевой терапии, проводимой по радикальной программе. Основным преимуществом неоадъювантной химиотерапии является возможность предсказать ответ опухоли на проводимое лечение и в связи с этим перспективы сохранения мочевого пузыря. Ведущими задачами неоадъювантного лечения являются:

    1) уменьшение объема опухолевого образования;
    2) цитотоксическое воздействие на микрометастазы, не определяемые клиническими и лучевыми методами диагностики;
    3) повышение абластичности операции и резектабельности опухоли.

Мочевой пузырь служит как бы маркером in vivo ответа опухоли на химиотерапию. В случае выраженной регрессии новообразования врач может продолжить лечение с надеждой на успех последующей терапии. В противоположном случае лечение необходимо приостановить и менять тактику ведения пациента. Регрессия микрометастазов вследствие проведенного лечения может быть теоретически сходной с первичной опухолью, однако, практически доказать это в клинических условиях невозможно. Размеры микрометастазов и их регрессия вследствие неоадъювантной химиотерапии также остаются предметом дискуссии.

Основным недостатком неоадъювантной химиотерапии является отсутствие истинной оценки регрессии первичной опухоли в связи с неточностью клинического стадирования. Несмотря на совершенство лучевых методов диагностики, ошибки в стадировании (Т) достигают 30-50%. Чувствительность компьютерной томографии в определении распространения опухоли за пределы стенки мочевого пузыря составляет 60-96%, а специфичность - от 66 до 93%. Следовательно, в среднем, у 17% больных остается нераспознанным распространение опухоли в клетчатку, а у 18% - гипердиагностика местного распространения опухоли (1). В противоположность адъювантной химиотерапии, неоадъювантное лечение проводится до радикальной операции или лучевой терапии. Следовательно, точность стадирования (рТ) первичной опухоли ниже, что может приводить к ошибкам и служить причиной последующей неверной тактики. В период использования неоадъювантной химиотерапии возможен риск прогрессирования заболевания у тех пациентов, которые не будут чувствительны к проводимому лечению.

Основная цель лечения пациентов раком мочевого пузыря - добиться полного исчезновения опухоли и сохранить мочевой пузырь как полноценно функционирующий орган. Однако ряд принципиальных вопросов не нашел ответов до настоящего времени. Может ли нерезектабельная опухоль после проведения неоадъювантной химиотерапии стать резектабельной? Может ли "консервативная" хирургия противостоять радикальной цистэктомии у пациентов с хорошим ответом на химиотерапию? Имеется ли убедительная связь регрессии опухоли с последующим безрецидивным периодом заболевания? И еще ряд других вопросов, требующих проведения клинических исследований и оценки отдаленных результатов.

Ряд пилотных исследований, предпринятых в этом направлении, показали, что органосохраняющая тактика с использованием неоадъювантной химиотерапии по своим результатам не уступает радикальному оперативному вмешательству. Хотя следует подчеркнуть, что основной целью при органосохраняющей тактике является увеличение продолжительности жизни пациента. Второй задачей, направленной на улучшение качества жизни, является сохранение мочевого пузыря.

Очень важным является отбор больных для органосохраняющего лечения. Наиболее принятыми критериями для него являются следующие:

  • возможность полного видимого удаления опухоли с помощью ТУР;
  • отсутствие гидронефроза, обусловленного опухолью;
  • полная регрессия опухоли после индукционной терапии.
В качестве индукционного лечения может быть сочетание ТУР с последующей неоадъювантной химиотерапией или химиолучевая терапия.

Первые сообщения о комбинированном подходе в сочетании с неоадъювантной химиотерапией появились около 10 лет назад. Tester и соавторы (2) сообщили результаты лечения 53 больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. Пациентам проведена комбинированная терапия, включающая трансуретральную хирургию, химиотерапию, лучевую терапию в дозе 40 Гр с одновременным введением цисплатины. Неоадъювантная химиотерапия проводилась по схеме CMV (цисплатин, метотрексат, винбластин). На основании оценки результатов неоадъювантной химиолучевой терапии решался вопрос о выборе дальнейшей тактики лечения. В случае отсутствия опухоли при биопсии (цитологии) после неоадъювантного лечения принималось решение о сохранении мочевого пузыря, в противоположном случае выполнялась цистэктомия. Из 53 больных 34 не нуждались в выполнении цистэктомии ввиду полной регрессии опухоли. После 4 лет наблюдения 45% жили без признаков новообразования. Наблюдаемая 5-летняя выживаемость составила 48%. Ретроспективный анализ показал, что основными прогностическими критериями являются наличие или отсутствие гидронефроза и стадия опухоли.

Подобные исследования были проведены затем еще в ряде зарубежных клиник (3, 4, 5). Данные, представленные Kachnic и соавторами (6), показали, что 5-летня выживаемость составила 52%, и 43% больных сохранили мочевой пузырь без опухоли. Серия последующих исследований (7, 8, 9, 10, 11) показала, что органосохраняющая тактика с использованием неоадъювантной химиолучевой терапии позволяет добиться 5-летней выживаемости у 42-62% больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. В эти же сроки наблюдения у 40% удается сохранить мочевой пузырь без признаков опухоли.

Следовательно, неоадъювантная химиотерапия в сочетании с ТУР или лучевой терапией является одним из компонентов органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Крайне важным является отбор пациентов. Используя эту тактику можно добиться выживаемости, сравнимой с цистэктомией, и у 60-70% больных сохранить нормально функционирующий мочевой пузырь. Неоправданным является органосохраняющее лечение у пациентов в стадии Т3б-Т4, а также при обструкции мочеточника. Появление новых эффективных комбинаций химиопрепаратов, оптимизация лучевой терапии позволяют надеяться на дальнейшее развитие этого метода как альтернативы радикальной цистэктомии.

Адъювантная терапия используется после хирургического вмешательства или лучевой терапии. Как правило, такое лечение проводится у пациентов с высоким риском развития рецидива после радикальной операции. Основным преимуществом этого вида лечения является то, что оно выполняется после патологоанатомического исследования удаленного препарата. Следовательно, наиболее точно определяется стадия (Т) и последующий прогноз заболевания. Затрудняет оценку лечения отсутствие измеряемой опухоли, чтобы хотя бы относительно определить эффективность проводимого лечения. Кроме этого большинство больных раком мочевого пузыря пожилого возраста, что ограничивает проведение химиотерапии ввиду сопутствующих заболеваний.

Патологоанатомические исследования определяют глубину прорастания опухоли, лимфатическую и сосудистую инвазию, поражение регионарных лимфоузлов, "края резекции" в случае частичной цистэктомии. Внедрение в хирургическую практику ортотопической пластики (сохранение части мочеиспускательного канала) мочевого пузыря также связано с вероятностью развития местного рецидива. Современные иммуногистохимические методы дают возможность определить ряд маркеров, которые в той или иной мере позволяют судить о дальнейшем прогрессировании заболевания.

Наибольшее число исследований по использованию адъювантной терапии проведено у больных после радикальной цистэктомии. Практически нет данных по эффективности этого вида лечения после выполнения резекции мочевого пузыря (частичной цистэктомии). Показания к таким операциям у больных мышечно-инвазивным раком в настоящее время значительно сужены. Как правило, это опухоли, располагающиеся в области верхушки или передней боковой поверхности, когда можно свободно провести мобилизацию стенки мочевого пузыря, отступив 2-3 см от видимого края новообразования. При этом обязательно должна быть выполнена регионарная лимфаденэктомия с одной или двух сторон.

Адъювантная химиотерапия применяется также после глубокой трансуретральной резекции. Такой подход использовался английскими урологами, которые в последующем провели ряд исследований. В первоначальном сообщении после выполнения ТУР в качестве адъювантной химиотерапии использовался метотрексат в дозе до 2 г/м2 каждые 3 недели. Из 54 пациентов в стадии Т3 у 31 (57%) отмечена полная регрессия опухоли в течение 3-х лет наблюдения (12). В последующем исследовании эти же авторы сочетали метотрексат с цисплатином после трансуретрального удаления опухоли (13). Средний период наблюдения за этими пациентами составил 32 мес. Из 36 больных в стадии Т3 25 (60%) были живы и не имели опухоли на эти сроки наблюдения.

Данные по использованию этого метода после радикальной цистэктомии противоречивы. Это связано с небольшим количеством больных, включенных в исследование, различными схемами химиотерапии, критериями оценки и т.д. До сих пор остаются неясными и сроки проведения адъювантного лечения. Необходимо ли его проводить немедленно после патологоанатомического заключения или при появлении клинических признаков дальнейшего прогрессирования заболевания? Такое исследование в настоящее время проводится Европейской Организацией по лечению и исследованию рака в кооперации с другими онкологическими группами. Пациенты слепым методом делятся на две группы: одним химиотерапия проводится немедленно, другим - с отсрочкой по времени при выявлении рецидива заболевания.

В ряде исследований было показано, что адъювантная химиотерапия может удлинить безрецидивный период заболевания, однако, не влияет существенно на продолжительность жизни пациента.

Тем не менее, при наличии показаний для выполнения такого вида лечения нужно придерживаться следующих положений и рекомендаций.

    1. Адъювантная химиотерапия должна проводиться с включением препаратов платины.
    2. В настоящее время M-VAC и комбинация гемзар-цисплатин являются наиболее эффективными в лечении инвазивного рака мочевого пузыря.
    3. Большое значение для последующего течения заболевания имеют факторы прогноза. Более благоприятный исход у пациентов с хорошим статусом активности, отсутствием прорастания в соседние органы и стенки таза, а также у больных, где имеется только поражение лимфатических узлов.
    4. В связи с нарушением функции почек не все больные могут перенести комбинированную химиотерапию с препаратами платины. У таких пациентов может быть использована комбинация гемцитабин/карбоплатин или метотрексат/карбоплатин/винбластин.

Таким образом, использование неоадъювантного и адъювантного режимов химиотерапии в комбинированном лечении рака мочевого пузыря расширяет возможности органосохраняющей тактики. Строгий отбор больных, разработка новых лекарственных комбинаций, оптимизация методов лучевой терапии позволяют надеяться на улучшение результатов и сохранение высокого качества жизни этих пациентов.

Список литературы:
1. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. Москва, 2001.
2. Tester W, Porter A, Heaney J, et al: Neoadjuvant combined modality therapy with possible organ preservation for invasive bladder cancer. J Clin Oncol 14:119-126, 1996.
3. Farah R, Chodak GW, Vogelzang NJ, et al: Therapy for invasive bladder carcinoma (a preliminary report). Int J Radiat Oncol Biol Phys 20:413-417, 1991.
4. Vogelzang NJ, Moormeier JA, Awan AM, et al: Methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin followed by radiotherapy or surgery for muscle invasive bladder cancer: The University of Chicago experience. J Urol 149:754-757, 1993.
5. Schultz TK, Herr HW, Zhang ZF, et al: Neoadjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer: Prognostic factors for survival in patients treated with MVAC with 5-year follow-up. J Clin Oncol 12:1394-1401, 1994.
6. Kachnic LA, Kaufman DS, Griffin PP, et al: Bladder preservation by combined modality therapy for invasive bladder cancer. J Clin Oncol 15:1022-1029, 1997.
7. Kaufman DS, Shipley WU, Griffin PP, et al: Selective preservation by combination treatment of invasive bladder cancer. N Engl J Med 329:1377-1382, 1993.
8. Sauer R, Birkenhake S, Kuhn R, et al: Efficacy of radiochemotherapy with platin derivatives compared to radiotherapy alone in organ-sparing treatment of bladder cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:121-127, 1998.
9. Tester W, Porter A, Asbell S, et al: Neoadjuvant combined modality therapy with possible organ preservation for invasive bladder cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 25:783-790, 1993.
10. Orsatti M, Curotto A, Canobbio L, et al: Alternating chemo-radiotherapy in bladder cancer: A conservative approach. Int J Radiat Oncol Biol Phys 33:173-178, 1995.
11. Housset M, Maulard C, Chretlen YC, et al: Combined radiation and chemotherapy for invasive transitional cell carcinoma of the bladder. A prospective study. J Clin Oncol 11:2150-2157, 1993.
12. Hall RR, Newling DWW, Ramsden PD, et al: Treatment of invasive bladder cancer by local resection and high dose methotrexate. Br J Urol 56:668, 1984.
13. Hall RR, Roberts JT, Marsh MM: Radical transurethral surgery in chemotherapy aiming at bladder preservation. In: Splinter T, Scher HI, eds. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer. New York, Wiley Liss, 163, 1990.