Материалы конгрессов и конференций

VI РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ХИМИОТЕРАПИИ НЕЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ

М.А. Лившиц, Е.И. Гуло


ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Неэпителиальные опухоли яичников составляют около 8% всех злокачественных опухолей яичников. Подавляющее большинство их представлено герминогенными опухолями яичников (ГОЯ) и опухолями стромы полового тяжа (ОСПТ). На этих двух группах опухолей и сосредоточено основное внимание исследователей.

В НИИ онкологии за последние 15 лет находилось на лечении 50 больных ОСПТ и 33 больных ГОЯ, что составило соответственно 4,3% и 3,0% всех больных опухолями яичников (табл. 1).

Таблица 1.
Распределение неэпителиальных опухолей яичников по гистотипам.

Гистотип
опухоли
Количество
больных
Герминогенные опухоли
Дисгерминома 11
Эмбриокарцинома 3
Незрелая тератома 8
Опухоль эндодермального синуса (ОЭС) 7
Хорионкарцинома 1
Смешанная герминогенная 3
Всего 33
Стромальноклеточные опухоли
Гранулезоклеточная опухоль 44
Андробластома 6
Всего 50

Редкость и значительное разнообразие гистологических форм неэпителиальных опухолей яичников весьма затрудняет проведение проспективных рандомизированных исследований. Большинство публикаций, касающихся этих опухолей, основывается на ограниченном количестве наблюдений. Тем не менее, складывается определенное мнение, что до введения химиотерапии результаты лечения неэпителиальных опухолей яичников были весьма неудовлетворительными. Например, при опухоли эндодермального синуса (ОЭС) выживаемость была менее 15% несмотря на преобладание опухолей I стадий (Kurman A. Norris, 1976). Внедрение химиотерапии существенно улучшило результаты лечения неэпителиальных опухолей яичников, особенно герминогенных.

Первым режимом химиотерапии оказавшим, большое влияние на эффективность лечения, оказалась комбинация винкристина, актиномицина-Д и циклофосфана, обусловившая до 75% длительных ремиссий, однако при распространенном метастатическом процессе излечение достигалось только у трети больных (Slayton et.al., 1985). Прогрессу химиотерапии при ГОЯ в значительной мере способствовали успехи при лечении аналогичных по строению тестикулярных опухолей в частности, включение в схемы полихимиотерапии препаратов платины (Einhorn А. Donahue, 1977). Оказалось, что комбинация цисплатина с винбластином и блеомицином (схема PVB) весьма эффективна и при ГОЯ (Wiltshaw et al., 1982). Превосходство схемы PVB над схемой VAC оказалось довольно убедительным. Так общая выживаемость больных I-II стадий после схемы VAC составила 81%, а после схемы PVB - 96%; соответствующие показатели для больных III-IV стадиями составили 49% и 79% соответственно (Willense et al., 1987). Замена в схеме PVB винбластина на менее токсичный этопозид (схема ВЕР) сделала последнюю менее токсичной, а, по данным некоторых авторов, и более результативной, чем схема PVB (Liuzazhi, 1998). Схема ВЕР стала стандартом химиотерапии ГОЯ.

Особенно эффективной оказалась химиотерапия на базе цисплатина при дисгерминоме, что в совокупности с ее высокой чувствительностью к лучевой терапии послужило основанием для разделения ГОЯ на дисгерминому и недисгерминомы. 5-летняя выживаемость при дисгерминоме ранних стадий превысила 90%, а при распространенном процессе составила 83% (Gallion, 1988), тогда как послеоперационная лучевая терапия обусловила только 65% отдаленных результатов. Химиотерапия, в отличие от лучевой терапии, позволила сохранить фертильность у значительной части больных.

Высокая эффективность платиновой химиотерапии при распространенном процессе и при рецидивах опухоли сделала возможным проведение органосохраняющих операций даже при наличии метастазов, а при ранних стадиях ограничиться органосохраняющей операцией без химиотерапии (Gershenson, 1994).

Из недисгерминомных ГОЯ наиболее благоприятным течением отличаются незрелые тератомы. При I стадии заболевания 5-летняя выживаемость при них достигла 93,8%, однако при II-III стадиях она не превысила 50%. Это позволило рекомендовать при незрелой тератоме I стадии при условии тщательного стадирования органосохраняющие операции без химиотерапии, а при всех других - проведение 3 циклов химиотерапии по схеме ВЕР после операции (Gobel et al., 1991).

При ОЭС, эмбриокарциноме и хорионкарциноме прогноз значительно хуже. Так при ОЭС хотя и подтверждено положительное влияние платиновой химиотерапии, однако 5-летняя выживаемость при III стадии не превысила 30% (Nawa et.al., 2001), существуют и более оптимистичные оценки: после платиновой химиотерапии выздоровели 8 из 9 больных ОЭС.

Наши собственные данные о герминогенных опухолях яичников в основном совпадают с приведенными сведениями. Из 33 больных 23 имели I стадию, 3 больных - III стадию, 7 больных лечились по поводу рецидивов заболевания. Большинство больных подверглись химиотерапии (табл. 2).

Таблица 2.
Применение платиновой и бесплатиновой химиотерапии у больных герминогенными опухолями яичников.

Гистотип опухоли I стадия III стадия и рецидивы
Бесплати-
новая
Плати-
новая
Бесплати-
новая
Плати-
новая
Дисгерминома 4 5 1 4
Эмбриокарцинома - 1 1 1
Незрелая тератома 5 2 - 2
Опухоль эндодермаль-ного синуса 1 3 - 3
Хорионкарцинома - 1 - -
Смешанная герминогенная 1 1 - 1
Всего 11 10 2 11

Бесплатиновая химиотерапия у большинства больных осуществлялась с помощью схемы VAC, а платиновая у 2/3 больных схемами PVВ и ВЕР. Среди больных I стадии платиновую и бесплатиновую химиотерапию применяли практически поровну, а при распространенном процессе и рецидивах у 84% больных применяли схемы PVB и ВЕР. Среди больных I стадии у 3 возникли рецидивы в малом тазу, у одной больной метастазы в печени. Общий ответ у больных ГОЯ I стадии составили 82%.

Все больные III стадии подверглись платиновой химиотерапии, которая у 2 больных оказалась эффективной. Из 7 больных с рецидивами ГОЯ полный эффект достигнут у больной эмбриокарциномой после 4 циклов химиотерапии по схеме ВЕР и у больной с поздними массивными лимфогенными метастазами дисгерминомы в средостении и парааортальной области после 6 циклов химиотерапии по схеме PVB с добавлением в 1 день цикла 500 мг/м2 циклофосфана. У 2 больных имелся частичный эффект после 3 и 4 циклов PVB или ВЕР. Общий ответ на химиотерапию у больных рецидивами ГОЯ составил 57,1%.

Значительная частота неудач при распространенном процессе, особенно у больных с ОЭС, хорио- и эмбриокарциономой, побуждают к поиску путей дальнейшего усовершенствования химиотерапии ГОЯ. Эти поиски носят разноплановый характер и заключаются в применении усложненных многокомпонентных схем, высокодозной химиотерапии, внедрении новых химиотерапевтических препаратов, замене в общепринятых схемах препаратов на менее токсичные аналоги.

Примером многокомпонентной схемы полихимиотерапии может служить схема РОМВ (АСЕ), включающая винкристин, метотрексат, блеомицин, цисплатин, которые через 3 недели меняются на этопозод, актиномицин Д и циклофосфан. Эта схема была использована при лечении 77 больных и обусловила 3-летнюю выживаемость у 88% первичных больных с распространенным процессом и у 50% больных с рецидивами. Летальности, сопряженной с химиотерапией, не наблюдалось, а у 42% больных с сохраненной фертильностью в дальнейшем были нормальные роды.

После успешного применения при рецидивах ГОЯ ифосфамида в сочетании с винбластином и цисплатиной (схема VIP) и подтверждения равной эффективности схемы ВЕР и VIP при химиотерапии I линии (Lochrer, 1995) комбинация этих схем была применена Германским обществом педиатрической онкологии (протокол МАКЕI-89) у больных дисгерминомой, ОЭС, эмбрио- и хорионкарциномой. Больные I стадии получали 3 цикла ВЕР, при II стадии опухоли яичника - 3 цикла ВЕР и 3 цикла VIP. Безрецидивная выживаемость при сроке наблюдения 28 мес. составила 80%. Для уменьшения токсичности доза винбластина была уменьшена до 3 мг/м2 в 1 и 21 дни, а суммарная доза блеомицина не превышала 180 мг.

Другим примером эффективной многокомпонентной схемы химиотерапии является применение французским обществом педиатрической онкологии (протокол TGM 55-TGM-90) при недисгерминомах яичника комбинации блеомицина, циклофосфана, винбластина, дактиномицина, этопозида и цисплатина (или карбоплатина) у 63 детей. 5-летняя выживаемость достигла 85% (Baranzelli et al., 2000).

Высокодозная бесплатиновая химиотерапия (вепезид и циклофосфан) оказалась малоэффективной. Применение высоких доз цисплатина оценивается неоднозначно, и приводила к ремиссии у 71%-91% первичных больных и у 52% больных в качестве химиотерапии 2 линии (Mandanas et al., 1998), не превышая, таким образом, эффективности стандартной схемы ВЕР при большей токсичности. В этом свете значительные надежды возлагаются на применение при высокодозной химиотерапии менее токсичной карбоплатины, в частности ее сочетание с вепезидом (Boutell, 2002), или на применение паклитаксела в сочетании с вепезидом и карбоплатиной или ифосфамидом и карбоплатиной (Doroshow et al.). Обе эти схемы успешно применяются при тестикулярных герминогенных опухолях, однако, если учесть, что общепринятые теперь в качестве стандарта схемы PVB и ВЕР также вначале применялись при тестикулярных опухолях, то вполне можно предложить применять их при ГОЯ.

ОСПТ включают в себя преимущественно гранулезоклеточные, в которых выделяют ювенильную и взрослую формы, андробластомы различной степени дифференцировки и, с позиции применения химиотерапии, очень редкие злокачественные текомы. Благодаря симптомам, связанным с гормональной активностью значительной части этих эстроген- или андроген-продуцирующих опухолей, диагноз, как правило, устанавливается при ранних стадиях. По сводным данным из 235 больных ОСПТ I стадию имели 73,1% больных, II стадию - 7,9%, III и IV - по 7,5%. К приведенным данным приближается и распределение больных ОСПТ, леченых в НИИО (табл. 3).

Таблица 3.
Распределение больных опухолями стромы полового тяжа по стадиям.

  Гистотип опухоли
  Гранулезоклеточная Андробластомы
I стадия 25 4 (3 - низкодифф.)
III-IV стадии 6 1
Рецидивы 13 1
Всего 44 6

Опухоли I стадии составили 72%, опухоли III-IV стадий - 14%, 14 больных лечились от рецидивов ОСПТ. Несмотря на уделяемое ОСПТ значительное внимание, стандартов лечения для данной группы опухолей не выработано. Хотя опухоли и диагностируются преимущественно в I стадии, на прогноз, помимо стадии, влияет и ряд других факторов: размер опухоли, разрыв ее капсулы, наличие клеточной атипии, саркоматоидный тип строения, плоидность опухоли, значительная частота рецидивов, нередкое сочетание гранулезоклеточных опухолей с карциномой эндометрия. Последние два фактора встречаются у больных старшего возраста.

Ювенильные гранулезоклеточные опухоли отличаются благоприятным клиническим течением. Исходя из совокупности указанных факторов органосохраняющие операции с последующим наблюдением показаны при Iа стадии заболевания больным с ювенильной гранулезоклеточной опухолью и молодым женщинам с незавершенной детородной функцией. Всем остальным больным показана радикальная операция с последующей химиотерапией. Такова лечебная тактика и при андробластомах.

Химиотерапия выбора при ОСПТ пока не разработана. Предпочтение отдается химиотерапии на базе препаратов платины, как правило, схемам PVВ и ВЕР. Некоторые авторы при ранних стадиях ОСПТ применяли бесплатиновую химиотерапию (комбинацию метотрексата, актиномицина Д, циклофосфана, 5-фторурацила), а при распространенном процессе - схемы САР или PVB. Последняя обусловила ремиссию более чем у половины больных (Pecorelli et al., 1999), а по другим данным - у 9 из 11 больных с распространенным процессом. По данным Homesley у нерадикально оперированных больных ОСПТ II-IV ст. химиотерапия по схеме ВЕР привела к ремиссии в 69% случаев, при рецидивах - у 51% больных. Химиотерапия по схеме САР имела у больных с рецидивами гранулезоклеточных опухолей несомненное преимущество перед лучевой терапией.

Лечение больных ОСПТ в НИИО в основном соответствовало изложенным выше принципам. Молодые больные ОСПТ I стадии подверглись органосохраняющим операциям. Больные гранулезоклеточной опухолью старшего возраста, больные с недифференцированной андробластомой, а также все больные с опухолями III-IV стадий подверглись радикальным операциям. Химиотерапия была применена у 32 первичных и 13 больных с рецидивами. У больных гранулезоклеточной опухолью I стадии в 86% случаев (табл. 4) применена бесплатиновая химиотерапия, преимущественно по схеме VАС или комбинация циклофосфана с винкристином. При распространенном процессе и при рецидивах гранулезоклеточной опухоли в 83,3% применена платиновая химиотерапия по схемам PVB и ВЕР. Последняя применена у всех больных низкодифференцированной андробластомой I стадии.

Таблица 4.
Применение платиновой и бесплатиновой химиотерапии у больных опухолью стромы полового тяжа.

Гистотип I стадия III-V стадия
Бесплати-
новая
Плати-
новая
Бесплати-
новая
Плати-
новая
Гранулезоклеточная 19 3 3 15
Андробластома 1 2 - 1
Всего 20 5 3 16

Результаты химиотерапии подтвердили ее высокую эффективность у больных гранулезоклеточной опухолью I стадии (84,3%) и андробластомой I стадии (100%), тогда как у больных гранулезоклеточной опухолью с распространенным процессом эффект наблюдался лишь в 50% случаев, а при рецидивах - у 40% больных. Здорова также больная андробластомой III стадии после химиотерапии по схеме ВЕР.

Основываясь на приведенных данных, можно заключить, что рассматриваемые неэпителиальные опухоли яичников имеют относительно благоприятное клиническое течение и высоко чувствительны к химиотерапии. Это позволяет у больных с дисгерминомой I стадии, незрелой тератомой Iа стадии GI степени, ювенильной гранулезоклеточной опухолью, высокодифференцированной андробластомой I стадии у молодых больных, гранулезоклеточной опухолью I стадии производить органосохраняющие операции и отказаться от адъювантной химиотерапии.

Всем остальным больным с опухолями указанных гистотипов, а также при опухолях эндодермального синуса, эмбрио- и хорионкарциноме, смешанных гранулезоклеточных опухолях всех стадий и при рецидивах опухолей всех гистотипов показана химиотерапия. Схемой выбора является режим ВЕР; в качестве химиотерапии 2 линии может рассматриваться схема VIP или высокодозная химиотерапия на базе цис- или карбоплатина. С учетом недостаточной эффективности химиотерапии при поздних стадиях и рецидивах неэпителиальных опухолей яичников необходим поиск новых схем и режимов химиотерапии с внедрением новых химиотерапевтических препаратов.