Материалы конгрессов и конференций

VI РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НЕЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ ЯИЧНИКА В ЮНОМ И МОЛОДОМ ВОЗРАСТЕ

А.Ф. Урманчеева1,2, Г.Ф. Кутушева3, Е.А. Ульрих3


СПбМАПО1, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России2, СПб МПА3, Санкт-Петербург

Согласно классификации ВОЗ население юного и молодого возраста составляют дети до 10 лет и подростки от 10 до 20 лет. Во многих странах возрастные градации населения варьируют: так, детский возраст может определяться до 15 лет, подростковый - от 15 до 18 лет, а в медицинской практике в категорию молодых пациентов включают возрастную группу до 30-35 лет. Среди населения юного и молодого возраста смертность от злокачественных опухолей занимает второе место, уступая первое несчастным случаям. Последние два десятилетия отмечено значительное снижение онкологической смертности среди детского населения благодаря прогрессу в химиотерапии, особенно в лечении лейкозов и лимфом. Высокая чувствительность к современным химиотерапевтическим препаратам регистрируется и для большинства солидных опухолей, выявляемых в юном и молодом возрасте. Злокачественные опухоли яичника среди онкологической патологии в данной возрастной группе занимают лишь пятое-шестое место (после лейкозов, лимфом, опухолей нервной системы, костей и мягких тканей). Показатель заболеваемости злокачественными овариальными новообразованиями на 100 тыс. женского населения до 10-летнего возраста составляет менее 0,1; от 10 до 15 лет -0,3-0,5; от 15 до 20 лет - 0,8 (Souhami, 1998; Gobel et al., 2000). Абсолютное большинство (95%) злокачественных овариальных новообразований яичника в юном и молодом возрасте имеет неэпителиальное строение (Г.Ф. Кутушева, А.Ф. Урманчеева, 2001) в отличие от старших возрастных групп, где превалируют эпителиальные опухоли. В табл. 1 представлена частота различных гистотипов злокачественных неэпителиальных опухолей яичника в юном и молодом возрасте по материалам ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России за период с 1968 по 2001 гг. Наибольший удельный вес среди них составляют герминогенные опухоли (73,1%).

Герминогенные опухоли. Пик заболеваемости злокачественными формами герминогенных опухолей яичника приходится на период полового созревания. Из 57 пациенток юного и молодого возраста только 9 (15,8%) были младше 10 лет. Основными симптомами злокачественных герминогенных опухолей яичника являются абдоминальные боли, вызванные быстрым ростом солидной опухоли, нередко с ее перекрутом или разрывом капсулы, у начавших менструировать девочек возможны нарушения менструального цикла. Ввиду выраженной симптоматики данная группа опухолей диагностируется преимущественно в I стадии заболевания (в 60-70%) в отличие от рака яичника, во II и IV стадиях заболевание выявляется редко, III стадия составляет 25-30%. Двустороннее поражение яичников не является типичным, за исключением дисгермином (в 10-15%). Основными путями метастазирования являются лимфогенный (в забрюшинные и медиастинальные лимфатические узлы) и гематогенный (в печень и легкие); асцитные формы встречаются редко (менее 20%). Большинство герминогенных опухолей продуцирует биологические маркеры, которые могут быть определены в сыворотке крови. Более чем у 90% больных с недисгерминомами и 30-60% больных с дисгерминомой отмечается повышение уровня a-фетопротеина (АФП), b-хорионического гонадотропина (ХГ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ), что является важным в динамике проведения лечения и мониторинге за больными. Необходимо учитывать, что в первые два года жизни ребенка физиологическими являются высокие уровни a-фетопротеина; данный маркер может быть повышенным также при доброкачественных формах герминогенных опухолей - зрелых тератомах.

Хирургическое лечение должно быть максимально щадящим для сохранения в дальнейшем фертильности. Выполнение консервативной операции в объеме односторонней овариэктомии предполагается не только при локализованных формах заболевания, но и при диссеминированных, если нет поражения второго яичника. По мнению Zanetta (1998) при отсутствии визуальных изменений в контралатеральном яичнике нежелательно выполнение даже клиновидной биопсии из-за опасения снижения функции оставляемого яичника. При двустороннем поражении яичников после выполнения двусторонней овариэктомии матка остается интактной для сохранения возможности материнства с помощью экстракорпорального оплодотворения донорской яйцеклеткой при благоприятном исходе заболевания. При диссеминированном процессе при выполнении циторедуктивных операций должен учитываться факт высокой чувствительности данной категории опухолей к современной химиотерапии при решении вопроса о необходимости расширения объема хирургического вмешательства, как и не является целесообразной диссекция забрюшинных лимфатических узлов. Операции second-look также не являются необходимыми после циторедуктивных операций в комбинации с химиотерапией. Повторные хирургические вмешательства не исключаются только у некоторых больных с незрелой тератомой после субоптимальных циторедуктивных операций и последующей химиотерапии, так как оставшиеся зрелые элементы опухоли могли быть не чувствительны к проведенной химиотерапии. В процессе комбинированного лечения может также обсуждаться вопрос об удалении одиночных отдаленных метастазов.

До 1940 г. лечение злокачественных герминогенных опухолей ограничивалось только хирургическим методом, и результаты при метастатических формах были невысокими. С 1940-х гг. послеоперационная лучевая терапия позволила повысить выживаемость больных с распространенными формами дисгермином, однако это не изменило ситуации в проблеме лечения других герминогенных опухолей (недисгермином), оказавшихся радиорезистентными. Прогноз для больных с недисгерминомами не менялся до 1970-х гг. В 1975 г. Smith и Rutlidge (1975) сообщили об успешном лечении 15 из 20 больных с недисгерминомами с помощью комбинированной химиотерапии по схеме VAC (винкристин+актиномицин-Д+циклофосфамид). В дальнейшем адъювантная полихимиотерапия по схеме VAC продолжительностью 2 года широко использовалась в лечении герминогенных опухолей яичников как при ранних стадиях, достигая 75% длительных ремиссий, так и при распространенных опухолях с результатами в 50%. Длительная терапия винкристином и актиномицином-Д осложнялась периферическими нейропатиями и миелосупрессией, а лечение циклофосфаном - потенциальным риском развития геморрагического цистита и стерилизации.

Эволюция в системной химиотерапии герминогенных опухолей яичника происходила параллельно с достижениями, которые были получены при лечении тестикулярных опухолей (семином) у мужчин, морфологически сходных по строению с опухолями яичника. В работах Einhorn и Donahue (1977), посвященных лечению тестикулярных опухолей, была отмечена высокая эффективность химиотерапии по схеме PVB (цисплатин+винбластин+блеомицин) несколькими короткими курсами (5 дней) с интервалами в 3 недели. Повышение эффективности лечения было связано с включением в схему препарата платины. С начала 1980-х гг. данная схема химиотерапии начинает широко использоваться в лечении герминогенных опухолей яичников (Williams et al., 1989). Кроме того, преимуществом схемы PVB по сравнению с VAC являлось укорочение курса лечения (до 4 мес.), но в то же время комбинация винбластина с цисплатином увеличивала частоту миелосупрессий и периферических нейропатий, а включение блеомицина в 2% случаев вызывало легочный фиброз. В те же годы в лечении герминогенных опухолей был отмечен положительный эффект этопозида, который заменил в схемах полихимиотерапии винбластин (схема ВЕР), тем самым несколько уменьшив число осложнений (Williams et al.,1987; 1994). Для оценки эффективности и токсичности различных схем современной химиотерапии герминогенных опухолей запланированы и проводятся многоцентровые рандомизированные исследования.

На фоне химиотерапии у 50% молодых пациенток развивается временная аменорея; после окончания лечения у 95% из них менструальный цикл восстанавливается, однако возрастает риск наступления в дальнейшем ранней менопаузы, развития лейкемий (Byrne et al.,1992; Zanetta,1998; Perrin et al., 1999) Вследствие возможного гонадотоксичного эффекта химиотерапии в настоящее время многие клиницисты с целью сохранения фертильности у молодых пациенток отказываются от проведения адъювантной химиотерапии после органосохраняющих операций в случаях IA стадии заболевания не только при дисгерминомах, но и при других гистотипах герминогенных опухолей. Остальным больным (IB-IV ст.) показана послеоперационная комбинированная химиотерапия по схеме BEP. Для снижения токсичности в адъювантных циклах может быть исключен блеомицин (схема ЕР), а также изучается возможность замены цисплатина карбоплатином с ограничением числа циклов до трех. В случаях неблагоприятного течения заболевания при развитии рецидивов после стандартного лечения химиотерапией 2-й линии у детей избираются режимы комбинированной химиотерапии с включением ифосфамида (VIP, PEI), монохимиотерапия паклитакселом, гемцитабином, оксалиплатином, рекомендуемая для взрослых, а также высокодозная химиотерапия по схемам BOMP/ACE или BOMP/EPI. Схемы химиотерапии для герминогенных опухолей яичника представлены в табл. 2.

Включение препаратов платины в лечении герминогенных опухолей яичника увеличило 5-и 10-летнюю выживаемость до 90-95%, что по эффективности лечения сопоставимо с успехами в лечении трофобластической болезни. В нескольких ретроспективных исследованиях не отмечено увеличения числа пороков и опухолей у детей, родившихся у данной категории пациенток (Tewari et al., 2000).

Опухоли стромы полового тяжа. Гранулезоклеточные опухоли яичника в юном и молодом возрасте преимущественно развиваются в период полового созревания и представлены нередко ювенильными формами, имеющими благоприятный прогноз. У девочек нейтрального периода проявлением опухолевого процесса является преждевременное половое созревания, а также большей частью абдоминальный болевой синдром. Данный тип опухолей у детей иногда сочетается с энхондрозом (болезнь Оллье).

Хирургическое лечение гранулезоклеточных опухолей в юном и молодом возрасте так же, как при герминогенных опухолях носит максимально щадящий характер. Оценка эффективности химиотерапии при гранулезоклеточных опухолях неоднозначна. Поэтому у молодых пациенток адъювантная химиотерапия считается нецелесообразной. Однако пациенткам с распространенным опухолевым процессом (II-IV стадии) показана дополнительная химиотерапия после циторедуктивных операций. Предпочтение отдается комбинированной химиотерапии с препаратами платины. Большинство работ, посвященных оценке эффективности химиотерапии гранулезоклеточных опухолей, базируются на небольшом числе наблюдений. По данным Colombo et al. (1986), основанным на 6 наблюдениях, отмечен положительный эффект от химиотерапии по схеме PVB (цисплатин, винбластин, блеомицин). Pectasides et al. (1992) отметили положительный эффект у 5 из 10 больных гранулезоклеточной опухолью с распространенным процессом, получавших также платиновую химиотерапию. Некоторые клиницисты рекомендуют комбинированную химиотерапию из доксорубицина, цисплатина и этопозида (Carlson et al., 1994).

Общая 5-летняя выживаемость больных с гранулезоклеточными опухолями колеблется от 85 до 90%, достигая при I стадии 95% (Ayhan et al., 1994; Malstrom et al., 1994). В дальнейшем при наблюдении за больными может быть использован опухолевый маркер ингибин, хотя он не всегда строго специфичен в выявлении рецидивов. Изолированные рецидивные опухолевые узлы гранулезоклеточной опухоли могут быть удалены хирургическим путем с назначением последующей комбинированной химиотерапии с препаратами платины. В литературе прежних лет до эры химиотерапии отмечали положительный эффект облучения поздних изолированных метастазов гранулезоклеточной опухоли (Simmons et Sciarra, 1967). Пациентки с обширным метастатическим процессом однозначно подлежат лечению комбинированной химиотерапией.

Андробластомы (опухоли Сертоли-Лейдига) и малигнизированные текомы встречаются крайне редко и подлежат лечению по схеме терапии гранулезоклеточных опухолей.

Гонадобластомы - редко встречающиеся опухоли яичника, обычно развиваются в дисгенетических гонадах у пациенток с Y хромосомой. Опухоль может сочетаться с пороками сердца, синдромом Пейтца-Эгерса. В большинстве случаев опухоль небольших размеров с односторонним поражением. Гонадобластомы - доброкачественные не метастазируюшие опухоли, но они часто сочетаются с компонентами герминогенных опухолей, приобретая злокачественный характер. При локализованном опухолевом процессе в сочетании с дисгенезией гонад лечение ограничивается хирургическим лечением в объеме двусторонней овариэктомии с назначением в последующем заместительной гормонотерапии. При диссеминации опухоли назначается химиотерапия по схемам, рекомендуемым для герминогенных опухолей.

В табл. 3 представлена оптимальная, по нашему мнению, лечебная тактика при злокачественных неэпителиальных опухолях яичника в юном и молодом возрасте, одной из особенностей которой является стремление к сохранению фертильности благодаря возможности выполнения органосохраняющих операций не только при локализованных опухолях, но и при диссеминированных формах ввиду высокой эффективности химиотерапии у больных с данными гистотипами опухолей яичника.

Таблица 1.
Частота злокачественных неэпителиальных опухолей яичника в юном и молодом возрасте (до 20 лет) по материалам ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России за период с 1968 по 2001 гг.

Гистотип Число %
ГЕРМИНОГЕННЫЕ
- дисгерминома
- опухоль эндодермального синуса (опухоль желточного мешка)
- эмбриональная карцинома
- хориокарцинома- незрелая тератома 1, 2, 3 степени
- смешанные
57
34
1
-
1
10
11
73,1
42,6
1,3
-
1,3
12,8
14,1
ОПУХОЛИ СТРОМЫ ПОЛОВОГО ТЯЖА
- гранулезоклеточные
- злокачественная текома
- андробластома
- гинандробластома
17
10
1
5
1
21,8
12,8
1,3
6,4
1,3
ГОНАДОБЛАСТОМА 3 3,8
ЛИМФОМА 1 1,3
ЛИПИДНОКЛЕТОЧНЫЕ - -
ВСЕГО 78 100

Таблица 2.
Химиотерапия герминогенных опухолей яичника в юном и молодом возрасте.

Схема Разовая доза, мг/м2, в/в Дни введения
PVB: цисплатин
винбластин
блеомицин*
20
3
15
4,5,6,7,8
1,2
1,2,3
BEP: блеомицин*
этопозид
цисплатин
15
80
20
1,2,3
1,2,3
4,5,6,7,8
EP: этопозид
цисплатин
100
20
1,2,3
4,5,6,7
VIP: винбластин
ифосфамид+месна
цисплатин
3
1500
20
1,2
1,2,3,4,5
1,2,3,4,5
PEI: цисплатин
этопозид
ифосфамид+месна
20
100
1500
1,2,3,4,5
1,2,3
1,2,3,4,5
Интервал между циклами 3 недели

*не назначается детям до 1 года; 7,5 мг/м2 - детям 1-2 лет.

Таблица 3.
Лечебная тактика при злокачественных неэпителиальных опухолях яичника в юном и молодом возрасте.

IA - односторонняя овариэктомия*;
IB - двусторонняя овариэктомия + адъювантная химиотерапия (3 цикла EP или BEP)**;
IC- IV - циторедуктивные операции с оставлением непораженного яичника и матки + химиотерапия (3-4 курса BEP);
Рецидив - химиотерапия 2-й линии (VIP, PEI), высокодозная химиотерапия; возможно удаление одиночных метастазов;
Мониторинг за больными после окончания лечения (клинический осмотр, эхография брюшной полости, определение АФП**, ХГ**, ЛДГ**): 1-й год- каждые 4 нед., 2-й год - каждые 2 мес., 3-й год - каждые 3-6 мес., далее - ежегодное наблюдение у онколога и гинеколога.

*при гонадобластоме в дисгенетических гонадах - двусторонняя овариэктомия;
**при герминогенных опухолях;
***в течение первых 3-х лет при герминогенных опухолях.

Список литературы:

1. Кутушева Г.Ф., Урманчеева А.Ф. Опухоли и опухолевидные образования половых органов у девочек. -СПб.,2001-142с.
2. Ayhan A., Tuncer Z.S., Tuncer R., Mercar R., Yuce K. Granulosa cell tumors of the ovary: a clinicopathological evaluation of 60 cases // Eur. J. Gynaecol. Oncol.-1994. -Vol. 15.-P. 320.
3. Byrne J., Fears F.R. et al. Early menopause in long-term survivors of cancer during adolescence // Am. J.Obstet.Gynecol.-1992.-vol.166.-P.788-793.
4. Cancer Principles and Practice of Oncology. - 5lh ed. / Ed. by V. T. DeVita, S. Hellman, S. A. Rosenberg.-NY: Lippincott Raven, 1997.
5. Colombo N., Sessa C., Landoni F., et al. Cisplatin, vinblastine, and bleomycin combination chemotherapy in metastatic granulosa cell tumors of the ovary // Obstet. Gynecol.-1986.-Vol. 67. - P. 265.
6. Einchorn L.H., Donohue J. Cis-diamminedichloroplatinum, vinblastine, and bleomycin combination chemotherapy in disseminated testicular cancer // Ann. Intern. Med.-1977.-Vol.87.-P.293.
7. Gobel U., Schneider D.T., Calaminus G. et al. Germ-cell tumors in childhood and adolescence // Ann.Oncol.-2000.-vol.11.-P.263-271.
8. Malstrom H., Hogberg Т., Risberg В., Simonson E. Granulosa cell tumors of the ovary: prognostic factors and outcome // Gynecol. Oncol.-1994.-Vol. 52.-P. 50.
9. Pectasides D., Alevizakos N., Athanassiou A.E. Cisplatin-containing regimen in advanced or recurrent granulosa cell tumors of the ovary // Ann. Oncol.-1992.-Vol. 3.-P. 316.
10. Perrin L.C., Low J., Nicklin J.L., Crandon A.J. Fertility and ovarian function after concervative surgery for germ cell tumors of the ovary // Aust N Z J Obstet.Gynaecol.-1999.-vol.39(2).- P.243-245.
11. Simmons R.L., Sciarra J.J. Treatment of late recurrent granulosa cell tumors of the ovary // Surg. Gynecol. Obstet.-1967.-Vol.124.-P.65.
12. Smith J.P., Rutledge F. Advances in chemotherapy for gynecologic cancer // Cancer. - 1975.-Vol. 36. -P. 66.
13. Souhami R. Cancer in the adolscent // Ann.Oncol.-1998.-Educ. book-P.159-161.
14. Tewari K., Cappuccini F., Disaia P., et al. Malignant germ cell tumors of the ovary // Obstet. Gynecol.-2000.-Vol. 95.-P. 128.
15. Williams S. D., Birch R., Einhom L., et al. Disseminated germ cell tumors: chemotherapy with cisplatin plus bleomycin plus either vinblastine or etoposide // N. Engl. J. Med.-1987.-Vol.316.-P.1435.
16. Williams S.D., Blessing J.A., Moore D.H., Homesley H.D., Adcock L. Cisplatin, vinblastine, and bleomycin in advanced and recurrent ovarian germ-cell tumors // Ann. Intern. Med.-1989.-Vol.111.-P.22.
17. Williams S., Blessing J.A., Liao S.Y., Ball H., Hanjani P. Adjuvant therapy of ovarian germ cell tumors with cisplatin, etoposide, and bleomycin: a trial of the gynecologic oncology group // J. Clin. Oncol.-1994.-Vol.12.-P.701.
18. Zanetta G. Survival and reproductive function after conservative treatment of malignant germ cell ovarian tumors (MGCOT) //IGSO.-1998.-abstract.