Материалы конгрессов и конференций

VI РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ПОРОКИ РАЗВИТИЯ И ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ У ДЕТЕЙ

Нечушкина И.В., Козлова В.М.


ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Злокачественные опухоли половых органов составляют от 3% до 4% от числа злокачественных новообразований детского возраста. Большинство опухолей половых органов у детей характерны для детского возраста, сочетаются с пороками развития, и сами являются пороками развития.

Эмбриогенез мочеполовой системы человека очень сложен. Развитие мочевой и половой систем идет неразрывно и совместно. На ранней стадии эмбрион обладает потенцией развития как в мужскую, так и в женскую особь. Генетический пол эмбриона детерминируется при оплодотворении и зависит от генотипа зиготы (ХХ или ХY). Генетический пол определяет становление гонадного пола (формирование мужских или женских половых желез), а гонадный пол определяет становление фенотипического пола. Становление фенотипического пола - это формирование половых протоков и наружных половых органов по мужскому или по женскому типу. Половая дифференцировка может быть нарушена на любом этапе. Нарушения могут быть вызваны изменением числа хромосом, мозаицизмом (часть клеток имеет нормальный кариотип, другая - нарушенный), аберрациями половых хромосом (изменение структуры хромосомы: разрывы, делеции, транслокации), мутациями генов, участвующих в становлении гонадного и фенотипического пола, а также негенетическими причинами (прием различных медикаментов во время беременности и т.д.).

Первичные половые клетки, предшественники оогониев и сперматогониев, возникают на 3 неделе эмбриогенеза в стенке желточного мешка и на 5-6 неделях внутриутробного развития начинают мигрировать в развивающийся эмбрион, а именно в урогенитальный гребень, который затем делится на генитальную и нефрогенную части. Миграция идет по кровеносным сосудам и мезенхиме брыжейки задней кишки (рис. 1).

Половые тяжи появляются на 4 неделе в виде утолщения на медиальных поверхностях первичных почек. Это зачатки половых желез, состоящие из мезенхимных клеток первичной почки и покрытые целомическим эпителием. Первоначально половые тяжи у эмбрионов мужского и женского пола не различаются (индифферентные половые железы). Половые тяжи затем формируют гонады, а герминогенные клетки - половые клетки. Так начинается становление гонадного пола. На этапе миграции первичных половых клеток могут возникать различные аномалии: несовпадение кариотипов первичных половых (46, XX) и соматических клеток (46, XY) половых тяжей; индуцирование

Рис. 1. Схема развития внезародышевых органов у млекопитающих.
генов первичными половыми клетками 46, ХY, направляющими дифференцировку соматических клеток 46, XX в половых тяжах по пути формирования яичка; дедифференцировка яичника в соединительно-тканные тяжевидные образования. Причинами дедифференцировки яичника, возможно, являются отсутствие образования из оогониев ооцитов I порядка, невозможность деления ооцитов I порядка, отсутствие формирования фолликулов вокруг ооцитов. Таким образом, для формирования яичника необходимо не только наличие нормальных X-хромосом в клетках половых тяжей, но и наличие нормальных ооцитов I порядка.

Внутренние половые органы дифференцируются на 10-12 неделе внутриутробного развития. В процессе своего развития половые органы все более изолируются от мочевой системы и смещаются в малый таз. Установлено, что дифференцировка половых желез справа и слева происходит независимо, поэтому их гистологическое строение может различаться, в половом тяже могут одновременно формироваться разные половые железы.

Превращение половых тяжей в яички определяется геном SRY (sex-determining region Y), локализованным на Y-хромосоме. Установлена возможность транслокации гена SRY на X-хромосому или аутосому. Предполагается также наличие и других генов, направляющих дифференцировку половых тяжей в яички, а не яичники. К 9 неделе эмбриогенеза клетки Сертоли начинают секретировать фактор регрессии мюллеровых протоков, а клетки Лейдига - тестостерон. Под действием тестостерона из вольфова протока формируется придаток яичка, семявыносящий проток, семенной пузырек и семявыбрасывающий проток. Тестостерон не диффундирует на противоположную сторону зародыша и поэтому действует только на ближний к яичку вольфов проток. Если рядом с вольфовым протоком находится яичник или если яичко не секретирует тестостерон, вольфов проток дегенерирует. Неполноценность эмбрионального яичка (дисгенезия) в этом периоде способствует нарушению половой дифференцировки. Дисгенетичные яички не обеспечивают регрессию мюллеровых протоков, что способствует развитию дериватов мюллеровых протоков (матки, маточных труб и верхней трети влагалища) и бисексуальных гениталий. Яичники не участвуют в дифференцировке мюллеровых протоков, поэтому при дисгенезии яичников не нарушено формирование производных этих протоков. Нарушение этого сложного процесса становления генетического и гонадного пола обуславливает частоту пороков развития (неопущение яичка, неполное или полное удвоение органов - почки, мочеточников, матки и влагалища и т.д.) и опухолей репродуктивных органов (опухоли яичников, яичка, влагалища). Единый эмбриогенез половой гонады через стадию индифферентной гонады объясняет причину развития опухолей, одинаковых по морфологическому строению, как у мальчиков, так и у девочек (рис. 2).

Рис. 2. Схема дифференциации половых органов.

У детей сложно на раннем периоде установить нарушения в процессе полового созревания, но любое указание на интерсексуальное состояние требует тщательного обследования как у эндокринологов, так и детских онкологов. У больных, в гонадах которых есть линия клеток, содержащих Y-хромосому, повышена частота опухолей половых желез. Для больных, у которых наружные половые органы скорее мужские или сомнительные, повышен риск развития опухоли гонады. Опухоли половых желез чаще развиваются у больных с чистой ХY дисгенезией гонад, наследуемой рецессивно, сцепленно с Х-хромосомой. По данным разных авторов, этот риск составляет от 20% до 30%. Наилучшая тактика в отношении интерсексульных состояний состоит в профилактическом удалении расположенных внутриабдоминально половых желез или их остатков у всех больных, у которых обнаруживают Y-хромосому, или если имеются основания полагать, что она есть. Больные с синдромом Тернера, у которых есть хотя бы минимальные признаки вирилизации, и больные с чистой XY дисгенезией гонад относятся к этой группе. При чистой ХY дисгенезии гонад описаны опухоли уже в возрасте 7 лет, поэтому у больных этой группы удаление гонад следует делать, как только поставлен диагноз. К сожалению, не все эндокринологии разделяют данную точку зрения.

Следует обращать внимание на течение беременности у матери, наличие в анамнезе у родственников наследственных синдромов, пороков развития, частоту прерывания беременности, особенно, на ранних сроках или рождение мертворожденных с уродствами, наличие у больного ребенка признаков нарушения половой дифференцировки или пороков развития любой локализации. Консультация врача-генетика обязательна для всех детей с опухолями половых органов.

Злокачественные опухоли половых органов девочек поражают преимущественно яичники (86%), на втором месте по частоте поражения - опухоли влагалища и шейки матки (13%). Очень редко отмечается поражение вульвы и наружного отверстия мочеиспускательного канала. Злокачественные опухоли половых органов у девочек встречаются в любом возрасте от периода новорожденности до 15 лет.

Из всех морфологических типов у детей наиболее часто встречаются герминогенные опухоли яичников (82%) и опухоли стромы полового тяжа (9%).

Герминогенные опухоли - новообразования, типичные для детского возраста, составляют до 3% всех злокачественных опухолей у детей. Эти опухоли чрезвычайно разнообразны по своему морфологическому строению, клиническому течению и прогнозу.

Герминогенные опухоли встречаются в 2 раза чаще у девочек. Имеются два пика заболеваемости герминогенными опухолями в детском возрасте: у детей до 2 лет со снижением к 6 годам и в возрасте 13-14 лет. Пик заболеваемости герминогенными опухолями подростков 13-14 лет обусловлен, в основном, поражением яичников.

В клинической картине новообразований яичника ведущими симптомами являются боли в животе, увеличение размеров живота и наличие "уплотнения" в брюшной полости. Наиболее часто среди жалоб отмечается наличие болевого синдрома. Боли имеют разнообразный характер и интенсивность.

Жалобы на увеличение размеров живота или определение пальпируемого образования в брюшной полости очень часто появляются при значительных размерах опухоли. К сожалению, дети попадают к детскому онкологу, когда опухоль яичника выполняет практически всю брюшную полость, и данные пальпации весьма ограничены. Однако умеренная подвижность образования, округлые и четкие контуры, неоднородная плотность при пальпации позволяют предположить наличие опухоли яичника у ребенка. Как правило, у детей увеличение размеров живота определяется размерами опухоли. Асцитическая жидкость в большом количестве определяется редко и в основном при прогрессировании заболевания.

Нередко больные с опухолями яичника госпитализируются в хирургические стационары с картиной "острого живота", которая обусловлена перекрутом ножки опухоли или ее разрывом. Только при диссеминации процесса появляются симптомы интоксикации: вялость, бледность кожных покровов, снижение аппетита, похудание и т.д. Специфических симптомов у герминогенных опухолей нет, однако имеются существенные различия в клинической картине в зависимости от сопутствующих заболеваний, на фоне которых возникла опухоль. Установлено, что "чистая" дисгерминома яичников возникает, в большинстве случаев, в дисгенетичной гонаде. Как правило, если опухоль представлена несколькими опухолями, включая дисгерминому, дисгенезии гонад не бывает. Это очень важно при планировании лечения и формировании прогноза на будущее, так как эти дети после лечения правильно развиваются и полностью восстанавливают не только менструальную, но и детородную функции. При дисгерминоме яичников этого чаще всего не наблюдается. Клинически постановить диагноз дисгенезии гонад у девочек до полового созревания очень сложно и практически невозможно. Необходимо учитывать тот факт, что дисгерминома может быть и не при дисгенезии гонад, так как, в отличие от яичка, яичники могут дедифференцироваться и превращаться в соединительнотканные тяжевидные образования. Процесс этот в каждом яичнике идет автономно. В этих случаях не исключено нормальное развитие другого яичника и нормальное половое развитие ребенка в последующем.

При подозрении на герминогенную опухоль любой локализации необходима постановка реакции на ?-фетопротеин (АФП). Стойкое и интенсивное повышение титра АФП характерно для герминогенных опухолей. Кроме того, для хориокарциномы характерно повышение титра хорионического гормона (ХГ). Проведение указанных реакций позволяет уточнить диагноз и следить за эффективностью проводимого лечения, так как уровни АФП и ХГ в сыворотке коррелируют с объемом опухолевых масс. Отсутствие повышенных титров этих маркеров указывает в большинстве случаев на отсутствие герминогенной опухоли. Однако следует знать, что при "чистой" дисгерминоме и незрелой тератоме опухолевые маркеры тоже не определяются (табл. 1). В этом случае необходимо обращать внимание на развитие половых органов, вторичных половых признаков. Определение кариотипа поможет в тактике оперативного вмешательства, во время которого необходимо тщательно осмотреть строение внутренних половых органов, расположение и размеры непораженной гонады. При кариотипе 46, XY и женском фенотипе ребенка следует убрать и другую гонаду. В случае определения кариотипа 46, XX показано тщательное динамическое наблюдение. Сводные данные по клиническим симптомам у детей с герминогенными опухолями представлены в табл. 1.

Таблица 1.
Клинические симптомы, наблюдаемые при герминогенных опухолях.

Герминогенные опухоли Дисгерминома ("чистая")
АФП(+) АФП(-)
Менархе(+) Менархе(+/-)
Половые признаки развиты правильно Развитие половых признаков(+/-)
Менструальный цикл(+) Менструальный цикл(+/-)

Опухоли стромы полового тяжа являются преимущественно гормонально-активными, так как клеточные элементы опухоли продуцируют гормоны. Может развиваться картина ложного преждевременного созревания, когда появляются отдельные признаки полового созревания, однако не соблюдается очередность развития этих признаков. Развитие признаков очень разное. Для клинической картины опухолей этой группы характерно развитие одних признаков при почти полном отсутствии других. Никогда не отмечается "скачка" роста, как это наблюдается при нормальном половом развитии. Данные признаки более характерны для андробластом. Гранулезоклеточные опухоли у детей чаще не имеют признаков гормональной активности или она слабо выражена.

При обследовании больных данной группы никогда не определяются повышенные титры АФП или ХГ. Могут быть пороки развития. Клинические симптомы, наблюдаемые при опухолях стромы полового тяжа, представлены в табл. 2.

Таблица 2.
Клинические симптомы, наблюдаемые при опухолях стромы полового тяжа.

Гранулезоклеточные опухоли Андробластомы
АФП(-) АФП(-)
Менархе(+) Менархе(+/-)
Половые признаки развиты правильно Половые признаки могут быть развиты неправильно
Пороки развития(-) Пороки развития(+)

Гонадобластома - опухоль, при обнаружении которой необходимо обязательное определение кариотипа. Клиническая картина заболевания яркая. Дети, страдающие данной опухолью, резко отличаются от своих сверстников. Чаще отмечаются пороки развития и гипоплазия половых органов, вторичные половые признаки не развиты. Опухоль может встречаться как самостоятельно, так и в сочетании с другими опухолями. При "чистой" форме маркеры АФП и ХГ не повышены. Правильная диспансеризация таких больных может своевременно поставить диагноз и возможно предупредить развитие опухоли.

Прогноз у больных с опухолью яичников определяется возможностью радикального удаления опухоли. Как правило, при опухолях яичников на первом этапе лечения выполняется оперативное вмешательство. Оперативное лечение заключается в удалении придатков матки на стороне поражения и резекции большого сальника, так как на большом клиническом материале установлено, что поражение злокачественной опухолью яичника носит односторонний характер. В случае развития опухолевого поражения одного яичника на фоне дисгенезии гонад необходимо удаление другого, так как риск поражения другой гонады резко возрастает.

Все опухоли чувствительны к химиотерапии, поэтому даже при распространенном опухолевом процессе или после нерадикального удаления опухоли можно получить хорошие результаты лечения. При прогрессировании процесса, иногда установленного только по данным повышения титра опухолевых маркеров, необходима своевременная смена схемы лечения.

Химиотерапия является обязательным компонентом комплексного лечения у детей. Большинство новообразований детского возраста высоко чувствительны к химиотерапии, особенно это относится к герминогенным опухолям.

Лучевая терапия при опухолях яичников практически не применяется, за исключением лечения дисгерминомы яичников. В случаях нерадикальной операции или лечении метастазов следует проводить лучевую терапию на очаг поражения в СОД 30-45 Гр. Дисгерминома высоко чувствительна к лучевому лечению, что позволяет получить хорошие результаты даже при распространенном опухолевом процессе.

Результаты лечения полностью определяются своевременностью начала лечения и радикальностью оперативного вмешательства. Использование современных схем и комбинаций химиопрепаратов с соблюдением данных принципов лечения позволило получить 5-летнюю выживаемость у 87,9 % больных. Отдаленные результаты лечения показали, что у девочек сохраняется не только менструальная, но и детородная функция.