ВОЗМОЖНОСТИ СОВРЕМЕННОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПИЩЕВОДА
Моисеенко В.М.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Рак пищевода является относительно частой опухолью в большинстве регионов России. Динамика заболеваемости за последние годы по данным Популяционного ракового регистра на примере Санкт-Петербурга представлена в табл. 1 (Мерабишвили В.М., 2002). Прослеживается отчетливая тенденция к снижению заболеваемости в течение последних 10 лет, причем наиболее существенно среди женского населения.
Таблица 1.
Динамика показателей заболеваемости раком пищевода населения Санкт-Петербурга (на 100000 населения).
1990 г. | 1995 г. | 2000 г. | 2001 г. | % прироста | |
Оба пола | 9,1 | 8,1 | 6,6 | 6,5 | -28,6 |
Мужской | 12,3 | 12,4 | 10,8 | 10,5 | -14,6 |
Женский | 6,5 | 4,5 | 3,3 | 3,3 | -49,2 |
В США заболеваемость существенно не меняется, но за последние 25 лет изменилось соотношение гистологических форм рака. Если в 1975 г. 75% больных имели плоскоклеточный рак и 20-25% - аденокарциному, то в последнее время наблюдается рост частоты аденокарциномы у представителей белой расы на 450% и афро-американцев - на 50%. Таким образом, плоскоклеточный рак составляет 56% и аденокарцинома - 43%. Эти изменения, как считает большинство исследователей, объясняются увеличением частоты пищевода Barrett'a из-за высокой заболеваемости ожирением и рефлюкс-эзофагита. В результате в верхней и средней частях пищевода наблюдаются преимущественно плоскоклеточные опухоли, а в нижней трети - аденокарцинома.
Больные с IV стадией в Санкт-Петербурге в 2001 г. составили 32,7%, при этом, однако, одногодичная летальность достигла 71,5%, что с высокой достоверностью свидетельствует о неправильном стадировании процесса при первичной регистрации опухоли (очевидно, одной из причин этого является недостаточное использование компьютерной томографии).
Хирургическое лечение при раке пищевода является основным. Его совершенствование в последние годы позволило увеличить резектабельность до 50%, а послеоперационную летальность уменьшить до 10-15%. Однако результаты хирургического лечения не могут удовлетворять, так как даже в специализированных клиниках показатели 5-летней выживаемости не превышают 20%.
Лекарственное лечение рака пищевода до последнего времени занимает скромное место. Как аденокарцинома, так и плоскоклеточный рак имеют относительно высокую чувствительность к цитостатикам. В монорежиме частота лечебных эффектов (ПР+ЧР) для цисплатина, 5-фторурацила и паклитаксела составляет 20-30%. При комбинированном использовании этих препаратов (цисплатин + 5-фторурацил, цисплатин + паклитаксел, цисплатин + иринотекан) удается регистрировать лечебные эффекты у 44-55% больных.
Лекарственное лечение при раке пищевода может использоваться:
Использование цитостатиков с целью радиосенсибилизации. В 80-ые гг. появились сообщения о нескольких исследованиях, в которых предоперационно использовалась лучевая терапия вместе с цисплатином и 5-фторурацилом. Это лечение хорошо переносилось и не оказывало существенного влияния на последующее оперативное вмешательство. Во время операции у 25-30% больных в операционном препарате не обнаруживали признаков опухоли (полный регресс). В связи с этим появились большие надежды на возможность улучшения показателей выживаемости больных локализованным раком пищевода с помощью химиолучевой терапии, и были проведены 4 рандомизированных исследования, в которых сравнивались результаты оперативного лечения с результатами предоперационной химиолучевой терапии и последующей операции. К сожалению, три из четырех исследований оказались недостаточно статистически значимыми (табл. 2).
Таблица 2.
Результаты рандомизированных исследований эффективности предоперационной химиолучевой терапии у больных операбельным раком пищевода.
Авторы | Количество больных | Группы рандо- мизации |
Медиана наблюде-ния | Ожида- емая 3-летняя выжива- емость |
% полных патоло- гических регрес- сов |
LePrise E. et al., 1994 | 86 (у всех - плоскоклеточный рак) | I гр.: операцияII гр.: ХТ (СF)+ ЛТ (20 Гр) + операция | 1,3 года | I гр. - 14%II гр. - 19%Р=NS | Из 41 б-ного II гр. у 4 (10%) |
Urba S. et al., 2001 | 100 (плоскоклеточный - 25%, аденокарцинома - 75%) | I гр.: операцияII гр.: ХТ (СFV) + ЛТ (45 Гр) + операция | 8,2 года | I гр. - 16%II гр. - 30% P=NS | Из 50 б-ных II гр. у 14 (28%) |
Bosset J. et al., 1997 (EORTC) | 280 (у всех - плоскоклеточный рак) | I гр.: операцияII гр.: ХТ (С) + ЛТ (37 Гр) + операция | 4,6 года | I гр. - 33%II гр. - 36%P=NS | Из 143 б-ных из II гр. у 29 (20%) |
Walsh T. et al., 1996 | 113 (у всех - аденокарцинома) | I гр.: операцияII гр.: ХТ (СF) + ЛТ (40 Гр) + операция | 1,5 года | I гр. - 6%II гр. - 32% (Р=0,01) | - |
ХТ - химиотерапия, ЛТ - лучевая терапия, С - цисплатин, F - 5-фторурацил,
V - винбластин
Только в последнем исследовании Walsh T. et al. (1996) выявлены достоверные преимущества с точки зрения выживаемости у больных, получавших предоперационную химиолучевую терапию. Однако, по мнению большинства экспертов, эти результаты следует интерпретировать с осторожностью так как:
Таким образом, отношение к предоперационной химиолучевой терапии остается весьма сдержанным. Ситуация усугубляется высокой токсичностью этого метода лечения, который у большинства больных сопровождается рвотой, мукозитами, в т.ч. эзофагитом, что заставляет многих исследователей в качестве обязательного элемента лечения использовать гастростомию для поддержания энтерального питания и гидратации больных. Вместе с тем нельзя считать такой подход абсолютно бесперспективным. Предлагается увеличивать число циклов предоперационной химиотерапии, проводимых до облучения, что позволяет у 80-90% больных уменьшить мучительные проявления дисфагии.
Другим серьезным аргументом в пользу комбинирования лучевой и химиотерапии на предоперационном этапе являются результаты рандомизированного исследования американской радиологической группы (RTOG), в котором больным проводилось лечение только этими двумя методами (Cooper J. et al., 1999). В работу включены результаты лечения 120 больных раком пищевода, которые либо отказались от операции, либо имели противопоказания или высокий риск оперативного лечения. Пациенты были рандомизированы на проведение только лучевой терапии в дозе 64 Гр (59 больной) или на химиолучевое лечение (61 больной) (цисплатин + 5-фторурацил + лучевая терапия в дозе 50 Гр). Ни один больной из группы лучевой терапии не дожил до 3 лет, тогда как в группе химиолучевой терапии показатель 5-летней выживаемости составил 26% (!!!). Предполагается, что "долгожителями" являются больные с полным регрессом опухоли на фоне этого лечения.
Неоадъювантная или предоперационная химиотерапия при операбельном раке пищевода. Современные представления о возможностях предоперационной химиотерапии у больных раком пищевода базируются на результатах двух больших рандомизированных исследований (табл. 3).
Таблица 3.
Эффективность предоперационной химиотерапии при операбельном раке пищевода.
Авторы | Количество больных | Группы рандомизации | Медиана наблюдения | Выживаемость |
Kelsen D. et al., 1998 (RTOG) | 440(П - 46%; А - 54%)* | I: операцияII: 3 цикла СF | 55 мес. | 5-летняя:I - 21%II - 21%Р=NS |
Clark P., 2001 | 802(П - 34%, А - 66%) | I: операцияII: 2 цикла CF | 43,2 мес. | 4-летняя:I - 20%II - 28%P=NS |
Женский | 6,5 | 4,5 | 3,3 | 3,3 |
* П- плоскоклеточный рак, А - аденокарцинома
Как видно, в первом исследовании какого-либо влияния предоперационной химиотерапии цисплатином и 5-фторурацилом на показатели 5-летней выживаемости не выявлено. Во втором исследовании некоторые различия имеются, однако пока больные прослежены недостаточно, но если и будет какое-либо влияние этого метода, то оно будет весьма ограниченным.
Адъювантная послеоперационная химиотерапия при раке пищевода - не проводится в связи с отсутствием высокоэффективной лечебной химиотерапии.
Химиотерапия местно-распространенного и метастатического рака пищевода. В настоящее время стандартной химиотерапией при распространенном раке пищевода считается комбинация цисплатина и 5-фторурацила, при этом последний вводится в виде постоянной инфузии в течение 4-5 дней или до 6 недель. Эффективность этой комбинации составляет по данным рандомизированных исследований 25-45% (табл. 4).
Таблица 4.
Эффективность различных схем химиотерапии при распространенном раке пищевода, кардио-эзофагеальной области и раке желудка (по данным рандомизированных исследований).
Авторы | Схемы | Количество больных | Лечебные эффекты (ПР+ЧР), % | Медиана выживаемости |
Webb A. et al., 1997 | FAMTX ECF |
108 111 |
21 45 |
5.7 мес. 8.9 мес. |
Bleiberg H. et al., 1997 | C CF |
44 44 |
19 35 |
28 нед. 33 нед. |
Vanhoefer U. et al., 2000 | ELF FAMTX CF |
79 85 81 |
9 12 20 |
7.2 мес. 6.7 мес. 7.2 мес. |
FAMTX - 5-ФУ, доксорубицин, метотрексат; ECF - эпирубицин, цисплатин, 5-ФУ; C - цисплатин; CF - цисплатин, 5-ФУ; ELF - этопозид, лейковорин, 5-ФУ
Следует подчеркнуть, что комбинация цисплатин + длительные инфузии 5-фторурацила должна использоваться в специализированных отделениях, имеющих опыт проведения химиотерапии. Связано это с достаточно высокой токсичностью, вплоть до токсической летальности. С особой осторожностью подобная химиотерапия должна использоваться у больных, которые имеют выраженную потерю веса (>20%) в течение короткого периода времени (в течение 3-6 мес.), что значительно увеличивает риск осложнений.
Большие надежды в последнее время возлагаются на применение новых перспективных препаратов с принципиально иным механизмом действия (таксаны, ингибиторы топоизомеразы I). Комбинации паклитаксела или иринотекана с цисплатином и 5-фторурацилом позволяют получить лечебные эффекты у 50-70% отобранных больных местно-распространенным и метастатическим раком пищевода. Эта очень высокая эффективность подобных схем, зарегистрированная в исследованиях II фазы, нуждается в подтверждении при рандомизированном сравнении с комбинацией цисплатин+5-фторурацил.
Другим перспективным направлением лекарственно лечения больных раком пищевода считается применение нового поколения препаратов, которые относятся к группе ингибиторов сигнальной трансдукции. Эти препараты в настоящее время активно изучаются в клинических исследованиях.
Таким образом, до последнего времени доминировала в целом пессимистическая точка зрения на возможности лекарственного лечения больных раком пищевода, основанная на том, что мы достигли потолка возможностей известных противоопухолевых препаратов при этой патологии. Однако в последнее время наблюдаются очевидные оптимистические тенденции, которые позволяют надеяться на изменение ситуации в ближайшие годы. Эти тенденции основаны на идентификации молекулярных маркеров чувствительности и резистентности к химиотерапии, а также на результатах использования препаратов с принципиально иным механизмом действия.