Материалы конгрессов и конференций

VI РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ВОЗМОЖНОСТИ СОВРЕМЕННОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПИЩЕВОДА

Моисеенко В.М.


ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург


Рак пищевода является относительно частой опухолью в большинстве регионов России. Динамика заболеваемости за последние годы по данным Популяционного ракового регистра на примере Санкт-Петербурга представлена в табл. 1 (Мерабишвили В.М., 2002). Прослеживается отчетливая тенденция к снижению заболеваемости в течение последних 10 лет, причем наиболее существенно среди женского населения.

Таблица 1.
Динамика показателей заболеваемости раком пищевода населения Санкт-Петербурга (на 100000 населения).

  1990 г. 1995 г. 2000 г. 2001 г. % прироста
Оба пола 9,1 8,1 6,6 6,5 -28,6
Мужской 12,3 12,4 10,8 10,5 -14,6
Женский 6,5 4,5 3,3 3,3 -49,2

В США заболеваемость существенно не меняется, но за последние 25 лет изменилось соотношение гистологических форм рака. Если в 1975 г. 75% больных имели плоскоклеточный рак и 20-25% - аденокарциному, то в последнее время наблюдается рост частоты аденокарциномы у представителей белой расы на 450% и афро-американцев - на 50%. Таким образом, плоскоклеточный рак составляет 56% и аденокарцинома - 43%. Эти изменения, как считает большинство исследователей, объясняются увеличением частоты пищевода Barrett'a из-за высокой заболеваемости ожирением и рефлюкс-эзофагита. В результате в верхней и средней частях пищевода наблюдаются преимущественно плоскоклеточные опухоли, а в нижней трети - аденокарцинома.

Больные с IV стадией в Санкт-Петербурге в 2001 г. составили 32,7%, при этом, однако, одногодичная летальность достигла 71,5%, что с высокой достоверностью свидетельствует о неправильном стадировании процесса при первичной регистрации опухоли (очевидно, одной из причин этого является недостаточное использование компьютерной томографии).

Хирургическое лечение при раке пищевода является основным. Его совершенствование в последние годы позволило увеличить резектабельность до 50%, а послеоперационную летальность уменьшить до 10-15%. Однако результаты хирургического лечения не могут удовлетворять, так как даже в специализированных клиниках показатели 5-летней выживаемости не превышают 20%.

Лекарственное лечение рака пищевода до последнего времени занимает скромное место. Как аденокарцинома, так и плоскоклеточный рак имеют относительно высокую чувствительность к цитостатикам. В монорежиме частота лечебных эффектов (ПР+ЧР) для цисплатина, 5-фторурацила и паклитаксела составляет 20-30%. При комбинированном использовании этих препаратов (цисплатин + 5-фторурацил, цисплатин + паклитаксел, цисплатин + иринотекан) удается регистрировать лечебные эффекты у 44-55% больных.

Лекарственное лечение при раке пищевода может использоваться:

  • с целью повышения эффективности лучевой терапии (радиосенсибилизация);
  • с неоадъювантной целью (при операбельном раке перед хирургическим лечением);
  • с адъювантной целью (после радикального хирургического вмешательства);
  • с паллиативной целью при местно-распространенных и метастатических формах.

Использование цитостатиков с целью радиосенсибилизации. В 80-ые гг. появились сообщения о нескольких исследованиях, в которых предоперационно использовалась лучевая терапия вместе с цисплатином и 5-фторурацилом. Это лечение хорошо переносилось и не оказывало существенного влияния на последующее оперативное вмешательство. Во время операции у 25-30% больных в операционном препарате не обнаруживали признаков опухоли (полный регресс). В связи с этим появились большие надежды на возможность улучшения показателей выживаемости больных локализованным раком пищевода с помощью химиолучевой терапии, и были проведены 4 рандомизированных исследования, в которых сравнивались результаты оперативного лечения с результатами предоперационной химиолучевой терапии и последующей операции. К сожалению, три из четырех исследований оказались недостаточно статистически значимыми (табл. 2).

Таблица 2.
Результаты рандомизированных исследований эффективности предоперационной химиолучевой терапии у больных операбельным раком пищевода.

Авторы Количество больных Группы рандо-
мизации
Медиана наблюде-ния Ожида-
емая
3-летняя
выжива-
емость
% полных патоло-
гических регрес-
сов
LePrise E. et al., 1994 86 (у всех - плоскоклеточный рак) I гр.: операцияII гр.: ХТ (СF)+ ЛТ (20 Гр) + операция 1,3 года I гр. - 14%II гр. - 19%Р=NS Из 41 б-ного II гр. у 4 (10%)
Urba S. et al., 2001 100 (плоскоклеточный - 25%, аденокарцинома - 75%) I гр.: операцияII гр.: ХТ (СFV) + ЛТ (45 Гр) + операция 8,2 года I гр. - 16%II гр. - 30% P=NS Из 50 б-ных II гр. у 14 (28%)
Bosset J. et al., 1997 (EORTC) 280 (у всех - плоскоклеточный рак) I гр.: операцияII гр.: ХТ (С) + ЛТ (37 Гр) + операция 4,6 года I гр. - 33%II гр. - 36%P=NS Из 143 б-ных из II гр. у 29 (20%)
Walsh T. et al., 1996 113 (у всех - аденокарцинома) I гр.: операцияII гр.: ХТ (СF) + ЛТ (40 Гр) + операция 1,5 года I гр. - 6%II гр. - 32% (Р=0,01) -

ХТ - химиотерапия, ЛТ - лучевая терапия, С - цисплатин, F - 5-фторурацил,
V - винбластин

Только в последнем исследовании Walsh T. et al. (1996) выявлены достоверные преимущества с точки зрения выживаемости у больных, получавших предоперационную химиолучевую терапию. Однако, по мнению большинства экспертов, эти результаты следует интерпретировать с осторожностью так как:

  • в исследование включено небольшое число больных;
  • очень низкими оказались показатели выживаемости после только хирургического лечения (6%) по сравнению с другими данными (21-23%);
  • выполнение компьютерной томографии перед операцией было необязательным, что могло привести к нарушению баланса между двумя группами больных.

Таким образом, отношение к предоперационной химиолучевой терапии остается весьма сдержанным. Ситуация усугубляется высокой токсичностью этого метода лечения, который у большинства больных сопровождается рвотой, мукозитами, в т.ч. эзофагитом, что заставляет многих исследователей в качестве обязательного элемента лечения использовать гастростомию для поддержания энтерального питания и гидратации больных. Вместе с тем нельзя считать такой подход абсолютно бесперспективным. Предлагается увеличивать число циклов предоперационной химиотерапии, проводимых до облучения, что позволяет у 80-90% больных уменьшить мучительные проявления дисфагии.

Другим серьезным аргументом в пользу комбинирования лучевой и химиотерапии на предоперационном этапе являются результаты рандомизированного исследования американской радиологической группы (RTOG), в котором больным проводилось лечение только этими двумя методами (Cooper J. et al., 1999). В работу включены результаты лечения 120 больных раком пищевода, которые либо отказались от операции, либо имели противопоказания или высокий риск оперативного лечения. Пациенты были рандомизированы на проведение только лучевой терапии в дозе 64 Гр (59 больной) или на химиолучевое лечение (61 больной) (цисплатин + 5-фторурацил + лучевая терапия в дозе 50 Гр). Ни один больной из группы лучевой терапии не дожил до 3 лет, тогда как в группе химиолучевой терапии показатель 5-летней выживаемости составил 26% (!!!). Предполагается, что "долгожителями" являются больные с полным регрессом опухоли на фоне этого лечения.

Неоадъювантная или предоперационная химиотерапия при операбельном раке пищевода. Современные представления о возможностях предоперационной химиотерапии у больных раком пищевода базируются на результатах двух больших рандомизированных исследований (табл. 3).

Таблица 3.
Эффективность предоперационной химиотерапии при операбельном раке пищевода.

Авторы Количество больных Группы рандомизации Медиана наблюдения Выживаемость
Kelsen D. et al., 1998 (RTOG) 440(П - 46%; А - 54%)* I: операцияII: 3 цикла СF 55 мес. 5-летняя:I - 21%II - 21%Р=NS
Clark P., 2001 802(П - 34%, А - 66%) I: операцияII: 2 цикла CF 43,2 мес. 4-летняя:I - 20%II - 28%P=NS
Женский 6,5 4,5 3,3 3,3

* П- плоскоклеточный рак, А - аденокарцинома

Как видно, в первом исследовании какого-либо влияния предоперационной химиотерапии цисплатином и 5-фторурацилом на показатели 5-летней выживаемости не выявлено. Во втором исследовании некоторые различия имеются, однако пока больные прослежены недостаточно, но если и будет какое-либо влияние этого метода, то оно будет весьма ограниченным.

Адъювантная послеоперационная химиотерапия при раке пищевода - не проводится в связи с отсутствием высокоэффективной лечебной химиотерапии.

Химиотерапия местно-распространенного и метастатического рака пищевода. В настоящее время стандартной химиотерапией при распространенном раке пищевода считается комбинация цисплатина и 5-фторурацила, при этом последний вводится в виде постоянной инфузии в течение 4-5 дней или до 6 недель. Эффективность этой комбинации составляет по данным рандомизированных исследований 25-45% (табл. 4).

Таблица 4.
Эффективность различных схем химиотерапии при распространенном раке пищевода, кардио-эзофагеальной области и раке желудка (по данным рандомизированных исследований).

Авторы Схемы Количество больных Лечебные эффекты (ПР+ЧР), % Медиана выживаемости
Webb A. et al., 1997 FAMTX
ECF
108
111
21
45
5.7 мес.
8.9 мес.
Bleiberg H. et al., 1997 C
CF
44
44
19
35
28 нед.
33 нед.
Vanhoefer U. et al., 2000 ELF
FAMTX
CF
79
85
81
9
12
20
7.2 мес.
6.7 мес.
7.2 мес.

FAMTX - 5-ФУ, доксорубицин, метотрексат; ECF - эпирубицин, цисплатин, 5-ФУ; C - цисплатин; CF - цисплатин, 5-ФУ; ELF - этопозид, лейковорин, 5-ФУ

Следует подчеркнуть, что комбинация цисплатин + длительные инфузии 5-фторурацила должна использоваться в специализированных отделениях, имеющих опыт проведения химиотерапии. Связано это с достаточно высокой токсичностью, вплоть до токсической летальности. С особой осторожностью подобная химиотерапия должна использоваться у больных, которые имеют выраженную потерю веса (>20%) в течение короткого периода времени (в течение 3-6 мес.), что значительно увеличивает риск осложнений.

Большие надежды в последнее время возлагаются на применение новых перспективных препаратов с принципиально иным механизмом действия (таксаны, ингибиторы топоизомеразы I). Комбинации паклитаксела или иринотекана с цисплатином и 5-фторурацилом позволяют получить лечебные эффекты у 50-70% отобранных больных местно-распространенным и метастатическим раком пищевода. Эта очень высокая эффективность подобных схем, зарегистрированная в исследованиях II фазы, нуждается в подтверждении при рандомизированном сравнении с комбинацией цисплатин+5-фторурацил.

Другим перспективным направлением лекарственно лечения больных раком пищевода считается применение нового поколения препаратов, которые относятся к группе ингибиторов сигнальной трансдукции. Эти препараты в настоящее время активно изучаются в клинических исследованиях.

Таким образом, до последнего времени доминировала в целом пессимистическая точка зрения на возможности лекарственного лечения больных раком пищевода, основанная на том, что мы достигли потолка возможностей известных противоопухолевых препаратов при этой патологии. Однако в последнее время наблюдаются очевидные оптимистические тенденции, которые позволяют надеяться на изменение ситуации в ближайшие годы. Эти тенденции основаны на идентификации молекулярных маркеров чувствительности и резистентности к химиотерапии, а также на результатах использования препаратов с принципиально иным механизмом действия.