Материалы конгрессов и конференций
Гершанович М.Л.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Анатомическая близость и сходство морфологической картины первичных эпителиальных злокачественных опухолей желчных путей и печени не исключает различий в частоте, эпидемиологии, симптоматике, предрасполагающих факторах и подходах к лечению, что оправдывает раздельное рассмотрение возможностей их лекарственной терапии.
Перечисленные опухоли, из которых целесообразно выделить рак желчного пузыря, желчных протоков(в т.ч. внутрипеченочных) и гепатоцеллюлярный рак, отличает весьма высокая, хотя и не одинаковая распространенность и плохой прогноз, диктующие настоятельную необходимость в интенсивной разработке методов эффективного лечебного воздействия. По статистике США в 1999 г. новые случаи рака желчного пузыря были зарегистрированы у 5000 человек, рака желчных путей - у 3000 и гепатоцеллюлярного рака (первичного рака печени), занимающего третье место в структуре летальности от злокачественных опухолей в ряде стран, - у 14000 больных. Если в США показатель заболеваемости гепатоцеллюлярным раком находится в пределах 5:100000 населения, то в Юго-Восточной Азии и Китае он гораздо выше - от 20 до 150 на 100000 населения, причем соотношение заболевших мужчин и женщин повсеместно составляет 3-5:1.
Разработка методов лечения первичного рака желчного пузыря, желчных путей и печени относится к числу первостепенных проблем клинической онкологии не только из-за их достаточно широкого распространения, но и вследствие устойчивости к консервативным методам специфической лекарственной терапии при ограниченной резектабельности. В частности, для рака желчного пузыря различных стадий в совокупности при использовании всех современных возможностей хирургического, лучевого лечения и химиотерапии 1-летняя и 5-летняя выживаемость составляют соответственно 20% и 14%. Для гепатоцеллюлярного рака с учетом ранних стадий 5-летняя выживаемость не превышает 30%, при большом распространении составляет не более 10% со средней продолжительностью жизни в IV стадии 8-9 мес.
Контингент больных раком желчного пузыря, подлежащих лекарственной терапии - сугубо паллиативной (симптоматической) или попыткам специального лечения с помощью отдельных цитостатиков, их комбинаций между собой или с цитокинами (интерфероном альфа-2а и b), не включает тех, кому в стадии T1NoMo и T2NoMo может быть выполнена адекватная по отдаленным результатам (83% 5-летней выживаемости) операция. У больных в стадиях T2N0M0 и T3N0M0 (инвазии опухоли через серозную оболочку в мышечные слои и соседние органы) резекция желчного пузыря, его ложа и лимфаденэктомия в области ворот печени дает значительно худшие результаты с медианой выживаемости 17 мес. и 5-летней выживаемостью примерно 33%. В случае паллиативных хирургических вмешательств медиана выживаемости составляет всего 6 мес. и при стадиях T4N0-1M0 (IVA), любом Т, N2M0 или любом Т, любом N, M1 - лишь 3 мес., что делает эти категории больных объектом для попыток химиотерапии и симптоматического лечения.
Весьма близкими являются результаты хирургического лечения рака желчных путей, которое рационально всего лишь у 20% с проксимальным расположением опухоли и примерно у 2/3 - при дистальном. Лобэктомия при внутрипеченочном расположении опухолевого очага дает все же от 35% до 45% 5-летней выживаемости. Другие варианты хирургического вмешательства в случае более распространенного процесса (в частности перихиларных поражениях) сопровождаются снижением 5-летней выживаемости до 10-20%. Так или иначе, критериями исключения каких-либо попыток "радикального" хирургического лечения (помимо паллиативных мер - холецистэктомии, холедохоеюностомии, обходных анастомозов желчных путей или перкутанного дренажа) и, соответственно, привлечения возможностей консервативной (в т.ч. лекарственной) терапии должны быть, как минимум, случаи распространения опухоли на область основной печеночной артерии и воротной вены, поражение лимфатических узлов за пределами печеночной ножки, наличие отдаленных метастазов, билатеральное врастание опухоли в паренхиму печени.
Наличие нерезектабельных опухолей желчных путей не исключает другие попытки лекарственного лечения кроме химиотерапии: контроля над болью с помощью оральных анальгетиков, наркотиков, блокады чревного сплетения по типу "химической" спланхиэктомии или применения локорегиональной лучевой терапии. Последняя осуществляется электронным пучком в СОД 45-60 Гр с фракциями по 1,8-2,0 Гр в день, в т.ч. на фоне постоянной (250 мг/м2 в день) внутривенной инфузии 5-фторурацила (5-ФУ) в течение всего периода облучения. По данным исследований ECOG подобная комбинированная терапия улучшает качество жизни и может увеличить ее среднюю продолжительность до 11,9 мес., а 2-летнюю выживаемость до 19%.
Попытки использования одной химиотерапии у больных с локально-распространенным или метастатическим раком желчного пузыря и желчных путей, не подлежащих другим видам лечения, как правило, ограниченные сравнительно небольшими группами больных, относятся к клиническим испытаниям по II и III фазе. Несмотря на то, что у подавляющего большинства больных рассматриваемые опухоли являются аденокарциномами (85% рака желчного пузыря и 95% рака желчных путей), в отличие от аналогичных по морфологии опухолей других локализаций, эти новообразования значительно более устойчивы к воздействию цитостатиков. Из сравнительно большого числа апробированных по II и III фазам противоопухолевых препаратов к объективному ответу от 10% до 15% и без полных ремиссий при раке желчного пузыря и желчных путей приводит монохимиотерапия 5-ФУ, доксорубицином, митомицином С и гемцитабином (гемзаром). Опубликованные в самое последнее время данные мультицентрового исследования свидетельствуют, что при химиотерапии гемзаром в стандартном режиме (1000 мг/м2 еженедельно в течение 3-х недель четырехнедельного цикла) объективный ответ мог быть увеличен до 36%, причем с 3% полных ремиссий при 28% стабилизации процесса. Одногодичная выживаемость при этом среди больных IV cтадии (почти исключительно - с аденокарциномой желчных путей) составила 20%, медиана продолжительности ответа - 117 нед. Аналогичные результаты по частоте объективного ответа (36% частичных ремиссий) с повышением качества жизни были получены при использовании гемзара в том же режиме в рандомизированном исследовании в сравнении с цисплатином (10% ответа).
Пока не имеется убедительных доказательств на большом материале преимуществ комбинированной химиотерапии рака желчного пузыря и желчных путей. По-видимому, наиболее значимые и отличающиеся от данных об эффективности монохимиотерапии, но всего на 20 больных нерезектабельным раком желчных путей результаты (40% общего ответа) и, поэтому, безусловно, требующие подтверждения, были получены в рамках II фазы при комбинации эпирубицина (50 мг/м2, в/в, в 1-й день), цисплатина (60 мг/м2, в/в, в 1-й день) на фоне длительной внутривенной инфузии 5-ФУ (200 мг/м2, 1-21 день), каждые 3 недели. При попытках биомодификации 5-ФУ лейковорином в обычном режиме при распространенном раке желчного пузыря отмечено почти полное отсутствие объективного ответа. Некоторое увеличение частоты общего ответа по сравнению с монохимиотерапией цисплатином (24% частичных ремиссий при 18% стабилизации процесса) были получены от комбинации последнего (60 мг/м2, в/в, в 1-й день) и капецитабина (кселоды) в дозе 2500 мг/м2 ежедневно, 1-14 день. Попытки использовать терапевтический синергизм гемцитабина (гемзара) и оксалиплатина при комбинированной химиотерапии этими цитостатиками практически не улучшили результатов, достигаемых с помощью монохимиотерапии гемзаром (Andre T. et.al., 2001). Приведенное выше практически исчерпывает клинически значимые сведения об эффективности химиотерапии при раке желчного пузыря и желчных путей. Несомненная их недостаточность позволяет сделать вывод о настоятельной необходимости расширения исследований в этом актуальном направлении и, главным образом, рандомизированных.
Несколько иными по отношению к злокачественным опухолям желчного пузыря и желчных путей оказываются подходы к лечению, в т.ч. лекарственному, при гепатоцеллюлярном раке, что обусловлено фоном, на котором он чаще всего обнаруживается: нарушение функций печени за счет хронических инфекций (гепатита В и С) и цирроза различного генеза. Наличие такого патологического фона принципиально ограничивает применение химиотерапии с необходимой интенсивностью вследствие риска повышения токсичности и требует учета возможного извращения фармакокинетики цитостатиков и их метаболизма.
На показаниях к специальной лекарственной терапии отражается также то обстоятельство, что гепатоцеллюлярный рак может проявляться в нодулярной (часто в виде множественных образований в обеих долях), диффузной и массивной формах с инвазией вен примерно у 20% больных даже при опухолях диаметром до 2 см. У 70-90% больных обнаруживаются опухоли, диаметр которых превышает 5 см, с тромбозом печеночных, нижней полой и воротной вен, что делает эти контингенты бесперспективными для хирургического вмешательства и объектом той или иной цитостатической или симптоматической лекарственной терапии.
Кандидатами на резекцию опухоли без химиотерапии с длительной выживаемостью в пределах 25-50% (правда, с довольно высокой вероятностью интраоперационной и непосредственной послеоперационной смертности (до 15%) даже в специализированных центрах) являются больные гепатоцеллюлярным раком в стадиях T1, No,Mo или T2, No, Mo. К первым относятся солитарные опухоли <2,0 cм в диаметре при отсутствии инвазии сосудов, ко вторым - солитарные опухоли диаметром <2 см с васкулярной инвазией, множественные опухоли в диаметре не более 2 см, располагающиеся только в одной доле без сосудистой инвазии или солитарные образования >2 см без признаков инвазии сосудов (Hegde U, Grem J.,2000). Вместе с тем, оценка степени распространения процесса лишь на основе системы TNM при отборе больных гепатоцеллюлярным раком для хирургического вмешательства, локорегиональной или системной лекарственной терапии, как демонстрирует практика, оказывается недостаточной. Для более тщательного отбора больных предлагается использовать несколько специально предложенных классификаций: Child-Pughс разделением обнаруживаемой патологии на классы А, В и С, Okuda с соавт., т.н. Cancer of the Liver Italian Program (CLIP)и самую новую (2002 г.) Chinese University Prognostic Index (CUPI). Принципиально все эти классификации, как и многие интернациональные прогностические индексы, построены на оценке суммы признаков (баллов). В качестве же дополнительных к оценке степени распространения опухоли по TNM признаков предлагается учитывать объем поражения печени (>или<50%), наличие или отсутствие асцита, снижение содержания альбумина в сыворотке (>или<3 г%), повышение билирубина (>или<3 г%), уровень альфа-фетопротеина в крови (больше или меньше 400 нг/дл) и щелочной фосфатазы. Ретроспективный анализ показывает, что оперативное лечение нецелесообразно, в основном, при сочетании 2-х или более патологических показателей (Venook A., 2002). Лечение этих больных должно рассматриваться с позиций возможности специальной лекарственной терапии - локорегиональной или системной.
Исключением, вероятно, являются показания к трансплантации печени, которая до сих пор относится по техническим и экономическим причинам к раритетным хирургическим вмешательствам, но дает при отсутствии поражений обеих долей, макроскопически определяемой сосудистой инвазии, опухолей размером >5 см, диффузной опухолевой инфильтрации, манифестирующего гепатита В (отрицательной реакции на антиген вируса гепатита В в плазме или вирусной ДНК в крови), т.е. в стадиях T1-3, No-1 и, Mo (I-IIIAB), соответственно 75%, 60% и 40% 5-летней выживаемости. В IV cтадии по системе TNM, независимо от других факторов прогноза, отдаленные результаты трансплантации печени не превышают 10%. При ориентире на уточненные показания к хирургическому лечению группы больных гепатоцеллюлярным раком для оценки перспективности применения локорегиональной или системной лекарственной терапии, в т.ч. цитостатиками, остаются все равно сравнительно большими (Bruix J., Llovet M., 2002).
К числу локорегиональных методов лекарственного лечения, более эффективных, чем системная химиотерапия в отобранной по размерам и степени распространения опухоли группе больных гепатоцеллюлярным раком, относится, прежде всего, перкутанная абляция этанолом (абсолютным этиловым спиртом), т.н. РЕI или 50% уксусной кислотой, выполняемая под контролем УЗИ или КТ. Наиболее подходящими для РЕI и абляции уксусной кислотой являются больные с 1-3 опухолевыми очагами в печени диаметром не более 3 см. При узлах более 5 см процедура теряет смысл. Под местной анестезией и контролем УЗИ специальной иглой 20-22 G с множественными боковыми отверстиями (Bernardino needle, Wilson. Cook, Inc., Winston.-Salem, NC) абсолютный этиловый алкоголь в дозе 2-5 мл вводится вначале в боковую поверхность опухолевого узла с последующим продвижением иглы к проксимальной части опухоли для равномерного распространения спирта. Для очагов 2-3 см в диаметре достаточно однократной процедуры, позволяющей достигнуть некроза опухоли; при большем размере (4 см) инъекции могут быть повторены с недельными интервалами. Процедура прекращается при попадании иглы в кровеносный сосуд, желчный проток или печеночную паренхиму, окружающую опухоль. Даже вполне удачные РЕI могут вызвать умеренную общую реакцию в виде лихорадки и транзиторного нарушения функции печени (по результатам лабораторных исследований), что, как правило, не требует коррекции.
Сводные данные литературы свидетельствуют о том, что описываемый метод абляции этанолом за последние 6-7 лет был применен более чем 1000 больным гепатоцеллюлярным раком, причем полный некроз опухолевых узлов был достигнут в 67-80% случаев с 15% локальных рецидивов. Хотя частота их довольно велика, и у 64-98% больных в течение 5 лет возникают новые опухоли в печени, 5-летняя выживаемость достигает 30-50%. Подобные результаты значительно превышают достигаемые другими методами лекарственной терапии и объясняются, вероятнее всего, тем, что больные, которым выполнялось РЕI с соблюдением показаний, представляют собой тщательно отобранную группу.
В принципе, далеко не худшие результаты могут быть получены при аналогичной процедуре перкутанной абляции 50% (8 mol/L) уксусной кислотой, приводящей к закономерному некрозу опухолевых узлов за счет лучшего по сравнению с этанолом гомогенного распределения и денатурирующего действия на межклеточные перегородки и капсулу опухоли. В рандомизированных исследованиях (уксусная кислота против этанола) было показано, что перкутанная абляция уксусной кислотой (не более 20 мл на все одновременные инъекции) при нескольких опухолевых узлах <3 cм в диаметре приводит к 1-летней и 2-летней безрецидивной выживаемости, равной в 83% и 63%, соответственно, тогда как в группе с этанолом эти показатели равны соответственно 59% и 33%. Общая 1-летняя и 2-летняя выживаемость в первой группе больных составила 100% (!) и 92% (!) и 83% и 63% - во второй группе без отличий в частоте и характере различных осложнений (от 1% до 14%) (Shah J. et.al., 2002). Результативность описанных выше методов локорегиональной лекарственной терапии в определенной группе больных с опухолями небольшого размера вполне конкурирует с исходами оперативного лечения.
Возможно, что выходом из положения в попытках перкутанной абляции при первичных опухолях печени большого размера является предложение вводить интратуморально цисплатин в сочетании с адреналином для удлинения контакта цитостатика с опухолевой тканью за счет сокращения кровотока. Исследования по II фазе выявили, что неоднократное (от 1 до 8 раз, в среднем 4 раза) перкутанное введение геля, состоящего из цисплатина (4 мг в 1 мл) и адреналина (0,1 мг в 1 мл) в объеме до 10 мл при опухолевых образованиях не более 3-х диаметром до 7 см позволяет получить регресс последних в 53% случаев, причем у 31% больных - полный, с медианой продолжительности жизни 676 дней у ответивших на лечение и 357 дней - у остальных (Leung T.W.T. et.al., 2001).
В качестве метода локорегиональной лекарственной терапии рассматривается и интраартериальная химиоэмболизация, которая применима при опухолях более крупного размера, чем подлежащие перкутанной абляции, но связана с большим риском осложнений, в особенности, при сопутствующем хроническом гепатите В и циррозе печени. Сам по себе факт эмболизации лишает или, по меньшей мере, ограничивает кровоснабжение опухолевых масс. Дополнение эмболизации воздействием цитостатика в виде суспензии в жировом рентгенконтрастном веществе, например, в иодолиполе создает условия для длительного цитостатического действия на опухоль - теоретически без системных токсических эффектов. Для химиоэмболизации при первичном раке печени применяются доксорубицин (40-80 мг на одну процедуру), иногда в комбинации с митомицином С (10-20 мг) или цисплатином (100-150 мг). Известны комбинации метотрексата, 5-ФУ, цисплатина и интерферона альфа-2b, возможно, более эффективные, чем другие (Johnson P., 2002). Создание отечественного жирорастворимого цитостатика с контактным эффектом - диоксадэта - позволяет использовать его в растворе (30-60 мг однократно), обеспечивающем лучший контакт с опухолевыми массами, чем суспензии. Привлекает внимание пилотное исследование эффективности химиоэмболизации с 5-ФУ и лейковорином, проведенное в группе больных гепатоцеллюлярным раком в стадиях А и В по классификации Child-Pugh с фоном в виде цирроза печени, в 75% случаев связанным с вирусным гепатитом. При струйном введении 5-ФУ в дозе 300 мг/м2 с продолжением в виде капельной инфузии в течение 22 ч (500 мг/м2) после 2-х часовой инфузии фолината кальция (100 мг/м2) объективный ответ был получен у 54% больных, причем в 8% случаев это были полные ремиссии при незначительной токсичности. Медиана выживаемости составила 26,5 мес. (8-117 мес.), что в сочетании с частотой объективного лечебного ответа отличает в лучшую сторону результаты, которых удается достигнуть при других вариантах химиоэмболизации у особо тяжелого контингента больных(Giallombardo A. et.al., 2001).
Противопоказанием к химиоэмболизации следует считать поражение печени >50% объема органа, уровень лактатдегидрогеназы >425 МЕ/л, AST>100 МЕ/л, билирубина >2 г%, наличие энцефалопатии и билиарной обструкции. Даже при нормальном уровне билирубина расширение внутрипеченочных желчных протоков служит предупреждением против химиоэмболизации, которая может закончиться некрозом сегмента печени. Во избежание осложнений и, прежде всего, иатрогенного поражения желудка или тонкой кишки, эмболизации предпосылается диагностическая висцеральная артериография для точной установки катетера. В число рекомендаций входят премедикация антибиотиками, введение которых продолжается несколько дней после окончания процедуры, антиэметики, обезболивающие и другие симптоматические средства для купирования постэмболизационного синдрома, обычно длящегося не более 2-х дней. Наиболее серьезные осложнения - печеночная недостаточность, инфаркты, абсцессы печени и билиарный некроз - даже при тщательном соблюдении всех условий у больных гепатоцеллюлярным раком наблюдаются в 3-4% случаев. Сводная статистика, касающаяся 800 больных гепатоцеллюлярным раком, которым в США, Европе и Азии была проведена химиоэмболизация, свидетельствует, что общий ответ в виде сокращения объема опухоли со снижением содержания альфа-фетопротеина в крови наблюдается при этом у 60-83% больных с 1-летней выживаемостью от 54% до 88%, 2-летней - в пределах 33-64% и 3-летней - 18-51% (Shah. et.al., 2002). Отмечается четкая зависимость эффекта химиоэмболизации от массы опухоли, стадии процесса и его класса по классификации Child-Pugh. Довольно редкими многоцентровыми исследованиями, проведенными в Европе, было установлено, что в случае химиоэмболизации цисплатином в липиодоле при небольших объемах опухоли (из 100 больных 90% в I стадии по классификации TNM) 1-летняя выживаемость достигала 62% против 43% в случае симптоматического лечения; двухлетняя - 38% и 26%, соответственно. Во французском, также многоцентровом исследовании, включавшем больных с большим распространением гепатоцеллюлярного рака (из 127 чел. 62% в стадиях II и III), аналогичные показатели составили 62% и 38%, а при отсутствии специального лечения - 18% и 6%. Несмотря на все особенности проведения и возможность возникновения наиболее серьезных осложнений (упомянутых выше), химиоэмболизация может рассматриваться в качестве альтернативы перкутанной абляции и системной химиотерапии.
Очевидно, что при всех возможностях хирургического и локорегионального лекарственного лечения остается большая группа больных гепатоцеллюлярным раком, для которых по степени распространения опухоли и другим показателям "методом выбора" остаются попытки системной химиотерапии. В целом результаты этих попыток недостаточно удовлетворительны, хотя и сопровождаются меньшим риском негематологических осложнений, чем химиоэмболизация. По данным многочисленных исследований в рамках II фазы с включением характерных для них небольших групп больных и отсутствием рандомизации, частота общего объективного ответа на моно- или полихимиотерапию цитостатиками колеблется от 17% до 36%. В качестве монохимиотерапевтических агентов наибольшую противоопухолевую активность проявляют эпирубицин (17% ответа), цисплатин (17%), доксорубицин (11-32%), но не в липосомной форме (доксил), оказавшейся менее эффективной, митоксантрон (27%) и гемцитабин (36%). В небольшом пилотном исследовании последний препарат при использовании в стандартном режиме позволил получить 46% частичных ремиссий и в 27% случаях стабилизировал рост опухоли с медианой выживаемости 20 мес. и длительным (40,5+ мес.) периодом до прогрессирования у отдельных больных при довольно редком варианте первичного рака печени - распространенной холангиокарциноме. Отмечаются значительные колебания в частоте объективного ответа, обусловленные, вероятнее всего, сложностями оценки эффекта и различиями в подборе больных. Так, для доксорубицина эти колебания находятся по данным разных публикаций в пределах 11-38%.
Лишь в отдельных наблюдениях по II фазе без рандомизации комбинированная химиотерапия приводила к большей частоте общего ответа, чем монохимиотерапия: почти исключительно к неполным ремиссиям (в среднем - от 20% до 30%) с сомнительным по достоверности увеличением продолжительности жизни по сравнению с симптоматическим лечением. В качестве наиболее активных режимов полихимиотерапии рассматриваются, тем не менее, комбинации эпирубицина и этопозида (39% ответа), с непостоянством результатов - биомодификации 5-ФУ лейковорином (10-28%) и оксалиплатина с 5-ФУ (34%).
Важными представляются опубликованные в самое последнее время сведения о комбинации цисплатина, доксорубицина, 5-ФУ и рекомбинантного интерферона альфа-2b - т.н., режим PIAF. При 26% частичных ремиссий в неоадъювантной терапии нерезектабельных больных в >69% случаев в последующем могло быть осуществлено оперативное вмешательство, причем почти в половине случаев в операционном препарате не были найдены признаки опухоли, т.е. была достигнута полная патологическая ремиссия. Подобный эффект подтвержден и другими публикациями, посвященными результатам химиотерапии в режиме PIAF больных гепатоцеллюлярным раком IV стадии со средним диаметром опухоли 7,4 см (3,9-22 см). Выводы из этих исследований и, в первую очередь, сама возможность достижения полных морфологических ремиссий и повышения резектабельности опухоли у больных с распространенным гепатоцеллюлярным раком с помощью агрессивного режима химиотерапии являются предметом активного обсуждения в настоящее время. В первую очередь, указывается на неадекватность оценок эффективности системной цитостатической терапии с помощью одних лучевых методов без учета динамики опухолевых маркеров (Johnson P., 2002).
Опыт системной химиотерапии гепатоцеллюлярного рака убеждает в том, что наилучшие ее результаты можно ожидать в группе больных без проявлений цирроза и при нормальном уровне билирубина в крови. Отсутствие существенного прогресса химиотерапии при гепатоцеллюлярном раке за последние декады, очевидно, обусловлено рядом факторов: неадекватным отбором больных, принципиальными трудностями оценки степени распространения процесса, сосуществующими нарушениями функций печени вследствие хронической инфекции (гепатит В и С) и цирроза, сдерживающих как рутинное применение цитостатиков, так и клинические испытания новых лекарственных средств. При всей ограниченности объективного лечебного эффекта и отсутствии достоверного влияния на продолжительность жизни больных системная химиотерапия создает возможности повышения ее качества. Это обуславливает рациональность применения последней в тщательно отобранных группах пациентов, тем более что не оправдались надежды на другой вид системного лекарственного лечения - гормонотерапию.
Обнаружение повышенного уровня эстрогенов при циррозах и возможность индукции некоторых опухолей печени эстрогенами явились теоретической базой для клинического изучения при гепатоцеллюлярном раке антиэстрогена тамоксифена, положительное влияние которого в дозе 40 мг/день на продолжительность жизни больных не было подтверждено в более широких, чем вначале, рандомизированных исследованиях. Медиана выживаемости составила 16 мес. в группе больных, получавших препарат, и 15 мес. - при симптоматической терапии. Результаты начатого не так давно двойного слепого контролируемого плацебо клинического изучения больших доз тамоксифена (80 и 120 мг в сутки) пока не публиковались. Точно также не оправдались теоретические предпосылки применения при гепатоцеллюлярном раке антиандрогенов и агонистов LHRH: резкое преобладание среди больных мужчин возможности индукции первичного рака печени андрогенами, повышенное содержание рецепторов андрогенов в ткани опухоли и рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона в некоторых клеточных линиях гепатоцеллюлярного рака. Антиандроген налутамид (анандрон) и агонисты LHRH в сравнительно больших группах больных при рандомизации с плацебо не выявили объективного эффекта и не привели к увеличению продолжительности жизни (Hegde U., Grem J., 2001). Лишь в одном небольшом по количеству больных двойном слепом рандомизированном исследовании депо-форма препарата соматотропного гормона октреотида ацетата LAR) в дозе 0,5 мг подкожно 3 раза в течение 6 недель с введением 20 мг внутримышечно на 4 и 8 неделе привела к удлинению продолжительности жизни (до 92 нед.) и повышению ее качества при сравнении с тамоксифеном (40 мг/день).
Характерная для эпителиальных опухолей печени повышенная васкуляризация послужила основанием для исследования в качестве лечебных средств ингибиторов ангиогенеза, из которых в указанном направлении был изучен по II фазе только талидомид в дозах от 200 мг до 800 мг в день у больных с нерезектабельным гепатоцеллюлярным раком, в 85% случаев страдавших гепатитом В или С. Практически отсутствующие объективный эффект и влияние на продолжительность жизни при стабилизации процесса (с медианой длительности всего в 51 день) сопровождались, однако, у отдельных больных существенным падением уровня альфа-фетопротеина в крови при выраженной нейротоксичности. В других аналогичных исследованиях частота объективного эффекта от применения талидомида в дозах от 200 мг/день до 500 мг/день не превышал 10%, медиана времени до прогрессирования составила всего 9,5 недель, а выживаемость - всего 17 недель.(Somatostatin
По-видимому, в силу приведенных выше причин, ограничивающих клинические испытания, исследования новых средств системной лекарственной терапии гепатоцеллюлярного рака крайне немногочисленны. Пока же опубликованы результаты международного мультицентрового исследования по III фазе нового ингибитора тимидилат синтазы - тимитака (thymitaq) и по II фазе - T-67.
Как выяснено, иммунотерапия интерферонами альфа-2а или b не имеет в лечении первичного рака печени самостоятельного значения, не дает объективного эффекта и не предотвращает рецидивы опухоли после хирургического вмешательства, будучи использованной в лечении сопутствующих гепатитов В и С. Однако она, вероятно, играет определенную роль в качестве компонента при сочетании с цитостатиками (режим PIAF) за счет синергизма с цисплатином или в качестве средства, влияющего на течение сопутствующих гепатоцеллюлярному раку вирусных гепатитов.
Анализ состояния лекарственной терапии первичного рака печени и желчного пузыря указывает на существование в определенной степени эффективных способов системного, но, в основном, локорегионального воздействия; в последнем случае - с повышением выживаемости больных и, в целом качества жизни при условии тщательного обследования и отбора групп больных. Следует иметь в виду, что гепатоцеллюлярный рак, помимо общих клинических проявлений (абдоминальные боли, спленомегалия, желтуха, асцит, потеря веса, анорексия, тошнота и др.), может сопровождаться различными паранеопластическими симптомами: гипогликемией, эритроцитозом, гиперкальциемией, гиперхолестеринемией, дисфибриногенемией карциноидным синдромом, снижением тироксин-связанного глобулина и так называемой поздней порфирией кожи. Улучшение качества жизни больных, в т.ч. за счет регрессии паранеопластического синдрома, как правило, является ожидаемым следствием локорегиональной или системной химиотерапии. В случае отказа от специального лекарственного лечения коррекция клинических проявлений первичного рака печени и желчных путей по известным принципам является особой задачей.
Список литературы:
Andre T., Louvet C., Artru P. et.al. A phase II study of gemcitabine and oxaliplatin (gemax) in advance biliary adenocarcinoma (ABA) Preliminary results. Europ. J Cancer, V.37, Suppl. 6:2001, Abstr.60.-P.S 18.
Bruix J., Llovet M. Is There an Optimal Locoregional Therapy for Hepatocellular Carcinoma. ASCO, Thirty-Eighth Annual Meeting, May 18-21, 2002. Educational Вook, P.316-320.
Giallombardo A., Bandettini L., Arena U. et.al. Treatment of locally advanced hepatocellular carcinoma (HCC) by hepatic intra-artery-chemotherapy (IACT): a pilot study. Europ.J. Cancer, V.37, Suppl.:2001, Abstr. 1161, P.S. 314
Hegde U., Grem J. Bilary Tract Cancer. In.: Bethesda Handbook of Clinical Oncology. Ed. by Abraham J. a. Allegra C. Lippincott Williams a. Wilkins, Philad.-Baltimore.-N.Y. etc., 2001, P.81-86.
Hegde U., Erem J. Primary Cancer of the Liver. Iobid., P.87-94.
Jonson P. Is There a Role for Systemic Therapy in Hepatocellular Carcinoma, and if so, Can We Assess Response? ASCO, Thirty-Eighth Annual Meeting. May 18-21, 2002. Educational Book, P.310-136.
Leung T.W.T., Johnson P., Vogl T. et.al. Percutaneous loco-regional therapy of unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) with cisplatin/epinephrine (CDDP/EPI) injectable gel. Europ J. Cancer, V.37, Suppl.6:2001, Abstr.87, P.S. 27.
Shah J, Soulen M., Kochman M. Palliative endoscopic and interventional Radiologic procedures. In: Principles a. Practice of palliative care and supportive oncology. Second ed.; Ed. Berger A. a. al. Lippincott Williams a. Wilkins. Philad.-Baltimore-N.Y.etc., 2002, P.731-748.
Venook A. Key Research Issues in the Management of hepatocellular Carcinoma. ASCO, Thirty-Eighth. Annual Meeting, May 18-21, 2002, Educational book, P.321-326.
